妊娠相關性暴發(fā)性1型糖尿病臨床特點分析

姚儀倩，吳孝仙，汪云

暴發(fā)性1型糖尿?。╢ulminant type 1 diabetes mellitus，FT1DM）是2000年日本學者Imagawa等發(fā)現的一組以淋巴細胞浸潤胰腺外分泌組織、血漿胰酶升高、胰島細胞自身抗體陰性或低度陽性及病情發(fā)展迅速為特征的非自身免疫性糖尿病，是糖尿病的一種新亞型。妊娠相關性FT1DM（pregnancyassociated FT1DM，PF）是指妊娠期間或者產后2周內發(fā)生的FT1DM，往往合并嚴重的酮癥酸中毒，甚至危及母嬰生命安全。本研究結合南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院（我院）收治的1例PF和35例國內PF個案報道，就其臨床特點和母兒預后進行分析。

1 資料與方法

1.1 病例報告 患者 女，35歲，因停經29周，口干2 d，惡心嘔吐1 d，于2019年3月17日就診。孕1產0，末次月經：2018年8月25日。2018年9月11日于上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院進行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）并成功妊娠，孕16+3周于我院建卡產檢正常，孕24+3周75 g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）正常，2019年3月13日孕28+3周產檢正常。2019年3月17日上午胸悶氣急，不能平臥，胎動明顯減少，遂于我院急診就醫(yī)。進一步詢問病史，近2 d自覺口干，尿頻，尿多。急診超聲提示：胎死宮內。入院體檢結果如下。體溫 35.6 ℃，血壓 148/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率 85次/min，呼吸 26次/min，血氧飽和度（SpO2）98%，神志清，呼氣有酮味，鞏膜無黃染，心肺聽診無異常，妊娠腹，軟，無壓痛，四肢末梢紫紺，無水腫，宮高28 cm，腹圍98 cm，未聞及胎心。末梢血糖過高無法顯示數值；尿常規(guī)：酮體（3+），蛋白（+），尿比重＞1.030；血常規(guī)：白細胞計數（WBC）33.64×109/L，血紅蛋白（Hb）137 g/L，紅細胞壓積（HCT）0.417 L/L，血小板計數（PLT）458×109/L，超敏 C 反應蛋白（hCRP）46 mg/L；血生化：膽紅素（－），谷丙轉氨酶（ALT）37 U/L，谷草轉氨酶（AST）29U/L，乳酸脫氫酶（LDH）1 143 U/L，尿素氮（BUN）8.46 mmol/L，肌酐 （Cr）116 μmol/L，K+6.78 mmol/L，Na+126.2 mmol/L，Cl－91.4 mmol/L，二氧化碳結合力（CO2CP）＜5.0 mmol/L，心肌型CK同工酶32 U/L，即刻血糖＞34.69 mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1c）6.0%；凝血功能：血漿凝血酶原時間（PT）13.8 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）24.6 s，凝血酶時間（TT）15.7 s，纖維蛋白原（FIB）4.92 g/L，纖維蛋白原降解產物（FDP）16.5 mg/L，D-二聚體（D-D）5.21 mg/L；心肌酶譜：肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）＜0.012 ng/L，N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）651 pg/L；空腹C肽＜0.010 ng/L，糖尿病自身抗體陰性；血氣分析：pH 6.923，動脈血氧分壓[Pa（O2）]58 mmHg，動脈血二氧化碳分壓[Pa（CO2）13.4 mmHg，堿剩余（BE）－30 mmol/L，乳酸（Lac）2.91 mmol/L，二氧化碳總量（TCO2）＜5 mmol/L；床旁心臟超聲（－），肝膽胰脾超聲（－）；全胸片：肺紋理增粗。診斷：PF，低氧血癥，糖尿病酮癥酸中毒，代謝性酸中毒，電解質紊亂（高鉀、低鈉、低氯），IVF-ET術后，孕29周，死胎。經過吸氧、小劑量胰島素降糖、碳酸氫鈉糾酸、生理鹽水快速補液擴容，每小時監(jiān)測血糖，監(jiān)測血氣分析和電解質，病情逐漸穩(wěn)定，次日給予利凡諾爾羊膜腔內注射引產，入院第3天娩出一死嬰，產后轉入內分泌科繼續(xù)治療，空腹C肽＜0.01 ng/mL，餐后2 h C肽0.120 ng/mL，給予胰島素諾和銳6 U-5 U-5 U三餐前泵入治療。產科重癥監(jiān)護病房（ICU）住院7 d，產后轉入內分泌科住院18 d，病情穩(wěn)定后于2019年4月9日出院。

1.2 資料收集 計算機檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、萬方（Wangfang）和維普（VIP）等數據庫，檢索時間為1989年1月—2019年3月。中文檢索詞包括：妊娠、糖尿病、1型、病例報告。初檢共獲得相關文獻26篇。經逐層篩選，最終納入25項研究[1-25]，共計患者35例。再結合我院1例PF共計36例，針對PF的發(fā)病特點、實驗室檢查和母嬰結局進行回顧性分析。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布的數據采用中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示；定性資料用率表示。

2 結果

2.1 一般情況 患者起病年齡為19～37歲，平均（27.62±4.70）歲，其中7項研究共14例患者提到體質量指數（BMI），BMI平均（25.78±4.10）kg/m2。孕期發(fā)病33例，最小為孕6周，最大為孕42周，平均孕周為（28.27±8.06）周；孕早期 2例，孕中期 10例，孕晚期21例。產后發(fā)病3例，分別為產后1 d、產后4 d、人工流產術后10 d發(fā)病。所有患者中有2例行IVF-ET。

2.2 臨床癥狀 36例患者中有前驅上呼吸道感染癥狀者6例（16.7%），有上消化道癥狀者25例（69.4%），表現為惡心、嘔吐、上腹部不適等，在入院前有糖尿病典型癥狀的口干、多飲、多尿癥狀者13例（36.1%），出現胸悶氣急癥狀者4例（11.1%），胎動減少或消失者4例（11.1%）。出現癥狀到就診最短時間為1 d，最長時間為10 d，中位就診時間1 d。12例患者孕中期75 g OGTT正常，其余未做或未予說明。

2.3 實驗室檢查 患者入院時即刻血糖均＞16 mmol/L，其中4例因太高而無法測出，其余32例平均血糖水平為（33.19±9.11）mmol/L。尿酮體 1+～4+，血肌酐平均水平為（141.43±98.54）μmol/L。HbA1c最低為 5.2%，最高為 8.3%，平均（6.39±0.74）%。血 K+平均水平為（5.76±1.37）mmol/L，血Na+平均水平為（128.83±4.64）mmol/L。血氣分析中pH平均水平為7.06±0.14，Pa（O2）平均水平為（114.93±33.64）mmHg，Pa（CO2）平均水平為（11.89±4.97）mmHg，BE 平均水平為－（23.86±7.71）mmol/L。C 肽除 1 例為 0.65 mmol/L外，其余均＜0.1mmol/L，中位C肽水平為0.033mmol/L；餐后2hC肽均＜0.17mmol/L，中位水平為0.034mmol/L。22例患者檢測谷氨酸脫羧酶自身抗體（GAD-AB）僅1例陽性，其余均為陰性；19例檢測胰島細胞抗體（ICA）僅1例陽性，其余均為陰性；16例檢測胰島素自身抗體（IAA）僅2例為弱陽性，其余均為陰性。血清淀粉酶最高為1622U/L，最低為57U/L，中位水平為154 U/L；三酰甘油（TG）中位水平為 7.45 mmol/L，總膽固醇（TC）中位水平為8.34 mmol/L。

2.4 母嬰結局及隨訪 36例患者中，產后發(fā)病的3例中有2例胎兒存活，孕期發(fā)病的33例中僅3例胎兒存活，其中在孕早期發(fā)病的2例均流產；孕中期10例中，有1例行IVF-ET雙胎妊娠，孕15周發(fā)病，經過積極治療出院，直至33周剖宮產分娩，2個胎兒均存活，其余均流產，死胎發(fā)生率為90%；孕晚期21例中，僅2例胎兒存活，圍生兒病死率為90.48%。均未發(fā)生孕產婦死亡。有26例隨訪至產后仍需使用胰島素治療，最高劑量共56 U，最低劑量23 U，其中6例產后隨訪C肽低于正常水平范圍。

3 討論

3.1 發(fā)病原因及流行病學 FT1DM是屬于特發(fā)性1型糖尿?。?B型）的一種特殊類型，其病因和發(fā)病機制尚不明確，目前認為患者存在FT1DM的遺傳易感性相關基因，由病毒感染誘發(fā)抗病毒免疫過程，導致胰腺幾乎所有β細胞破壞[26-28]。研究發(fā)現人類白細胞抗原（HLA）-Ⅱ相關基因與FT1DM發(fā)病相關[29-30]。

妊娠婦女是FT1DM的高危人群，常于妊娠中晚期及分娩后2周內發(fā)病。日本一項研究報道幾乎所有在妊娠期間發(fā)生的1型糖尿病均為FT1DM，PF占13～49歲女性FT1DM患者的21%[31]。相較于日本報道的PF患者，目前我國報道的PF患者平均年齡、空腹和餐后血清C肽水平更低，平均HbA1c水平略高于日本PF患者，而β細胞破壞程度及胎兒預后更差[32]。

3.2 診斷標準 FT1DM診斷標準[33]：①高血糖癥狀（如多飲、多食、多尿等）發(fā)生后很快（一般7 d內）出現糖尿病酮癥或酮癥酸中毒；②初診時血糖≥16.0 mmol/L，HbA1c＜8.5%；③尿 C肽＜10 μg/d或空腹血漿C肽＜0.3 ng/mL（0.10 mmol/L），且發(fā)病時靜脈胰高血糖素負荷后（或餐后2 h）C肽水平＜0.5 ng/mL（0.17 mmol/L）；④胰島相關自身抗體陰性；⑤血清淀粉酶、胰脂肪酶及彈性蛋白酶1不同程度增高，而胰腺超聲無異常。滿足上述5項中前3項即可診斷。

3.3 臨床特點 PF與非妊娠FT1DM的臨床特點相似，但臨床表現為更嚴重的酸中毒和更高水平的血清淀粉酶。PF發(fā)病急驟，起病時常已合并嚴重的酮癥酸中毒，婦產科醫(yī)生缺乏對PF的認識，極易造成漏診、誤診，甚至危及妊娠期婦女及胎兒安全。通過我院病例，結合國內個案報道，總結PF的臨床特點包括：①發(fā)病前可表現為發(fā)熱、咳嗽等上呼吸道感染癥狀，惡心嘔吐、上腹痛等消化道癥狀；部分患者以胸悶氣急或者胎動減少為首發(fā)癥狀。②異常增高的血糖與較低的HbA1c不一致；③迅速出現的酮癥酸中毒，且酸中毒程度更為嚴重，可伴有高鉀、低鈉電解質紊亂和嚴重脫水；④常常伴有圍生兒不良結局；⑤C肽分泌極度降低提示胰島功能已明顯受損，血清淀粉酶、TG、TC多輕度升高，證明PF患者同時存在不同程度的胰腺外分泌功能受損；有研究表明在FT1DM中胰島α和β細胞數量均大幅減少[34]；⑥由于血液濃縮和腎前性的腎臟缺血，血肌酐水平輕度升高；⑦胰島素相關自身抗體大多為陰性，提示可能與自身免疫相關性較低。但在特殊情況下，FT1DM患者也可檢測到對胰島β細胞的各種抗體，如GAD-AB、ICA和IAA，但通常是低滴度和短暫的[34]。

3.4 鑒別診斷 與其他疾病的鑒別診斷：①FT1DM患者病理特征之一是淋巴細胞浸潤胰腺外分泌組織，導致胰腺外分泌功能水平升高，是該類患者血清淀粉酶、脂肪酶升高的原因，但未觀察到患者胰腺外分泌組織有大規(guī)模多形核細胞浸潤及水腫或出血，故不能診斷為急性胰腺炎[34]。目前尚未發(fā)現FT1DM胰酶升高與合并急性胰腺炎有關，急性胰腺炎尤其重癥胰腺炎往往在超聲或計算機斷層掃描（CT）影像學中出現胰腺局部病灶如胰腺周圍滲出或胰腺邊界不清等征象，而FT1DM患者的胰腺超聲缺乏類似表現。因此，在鑒別診斷中需進行腹部CT和超聲檢查來排除急性胰腺炎。②本研究有4例患者在入院時出現胸悶氣急癥狀，另一項研究32例患者中有11例出現胸部不適和呼吸急促[35]。我院病例患者的SpO2為98%～100%，但患者四肢末梢紫紺，Pa（O2）58mmHg，血Lac濃度增高，提示有明顯的組織缺氧。所以這一部分患者出現胸悶氣急的原因可能是嚴重的酸中毒、脫水導致有效循環(huán)血量不足，從而導致組織缺氧。此種胸悶氣急癥狀需與妊娠期急性心衰鑒別診斷，急性心衰患者常伴隨大汗淋漓，體格檢查可以發(fā)現兩肺底濕啰音和心前區(qū)奔馬律，患者大多有高血壓和心臟病等病史；而FT1DM患者由于嚴重的脫水狀態(tài)，皮膚常呈干燥甚至缺水狀態(tài)。另外，作為產科醫(yī)生，應當重視血氣分析在產科領域的臨床應用，及時了解機體酸堿平衡狀況，提高疾病救治成功率。

3.5 治療 婦產科醫(yī)生應當提高對PF的認識，對于就診婦產科的患者，常規(guī)進行末梢血糖的監(jiān)測。如果妊娠患者突然出現口干、多飲多尿等癥狀，應提高警惕，尤其是消瘦及體質量較低的患者。一旦懷疑PF，及時進行靜脈血糖、酮體、HbA1c、C肽以及血氣分析等檢查，同時以小劑量胰島素降糖治療，快速大量補液，積極糾正酸中毒，改善微循環(huán)，及時請內分泌科醫(yī)生和ICU醫(yī)生會診。在有新生兒救治能力的醫(yī)院，對于孕28周以上的患者，應在積極治療糖尿病酮癥酸中毒的同時進行剖宮產終止妊娠，胎兒生命或許可以得到挽救[34]。對于已發(fā)生死胎的孕婦，應積極引產。

3.6 發(fā)病預測 Liu等[36]研究發(fā)現，血糖（PG）/HbA1c比值有可能作為識別高風險糖尿病酮癥酸中毒患者的簡單工具，并且PG/HbA1c比值為3.3作為識別PF與糖尿病酮癥酸中毒鑒別的臨界點。在診斷時，PG/HbA1c比值≥3.3的PF患者需要更加強化的糖尿病管理。此研究為FT1DM的診斷標準提供了新的依據，但仍需更多的研究和大規(guī)模臨床數據驗證。

綜上所述，PF起病急驟，發(fā)病時癥狀多樣，且并不一定有典型的高血糖癥狀，易被誤診；其病情進展極快，多在數天內發(fā)生嚴重的糖尿病酮癥酸中毒，并引起流產或胎兒死亡。本研究通過回顧近十年關于PF的病例報道，結合我院1例病例，對PF的臨床特點進行總結，以期望幫助婦產科醫(yī)生提高對PF的認識，有利于早期診斷和早期干預，避免發(fā)生嚴重的糖尿病痛癥酸中毒及胎兒死亡，改善母嬰結局。