中老年人群中肌少癥與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

薛孟娟，張艷，保志軍

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年科，上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200040

由于人口老齡化的加速，近些年來(lái)多種與年齡相關(guān)的疾病已引起人們的廣泛關(guān)注。老齡化會(huì)造成一系列體成分的改變，骨骼肌減少就是其中重要一項(xiàng)，肌少癥是一種與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量、力量及肌肉功能下降的老年綜合征，它可導(dǎo)致活動(dòng)能力下降、易跌倒以及骨質(zhì)疏松性骨折。目前關(guān)于肌少癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與年齡、久坐、營(yíng)養(yǎng)不良等因素相關(guān)，細(xì)胞分子機(jī)制方面則可能與炎癥、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等相關(guān)，而這些危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制與另一種年齡相關(guān)的疾病即動(dòng)脈粥樣硬化類(lèi)似。動(dòng)脈粥樣硬化也是一種與年齡相關(guān)的疾病，可導(dǎo)致血管壁增厚僵硬、失去彈性及管腔狹窄[1]，從而影響心臟、大腦以及其他內(nèi)臟器官，同時(shí)也影響骨骼肌。已有報(bào)道稱肌少癥與動(dòng)脈粥樣硬化疾病存在相關(guān)性，兩者的治療和預(yù)防相互影響[2]。然而，國(guó)內(nèi)外關(guān)于肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化的聯(lián)系沒(méi)有足夠的證據(jù)，本文旨在對(duì)肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化在中老年人群中的關(guān)系進(jìn)行闡述。

1 肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制和診斷

1.1 肌少癥 目前肌少癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，根據(jù)既往報(bào)道，可能與以下因素有關(guān)：（1）運(yùn)動(dòng)減少；（2）神經(jīng)肌肉功能減弱；（3）增齡相關(guān)激素改變：包括胰島素、雄激素、雌激素、生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素等；（4）促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子；（5）肌細(xì)胞凋亡；（6）遺傳因素；（7）營(yíng)養(yǎng)因素[3-4]。肌少癥判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)肌肉質(zhì)量、肌肉力量及肌肉功能進(jìn)行綜合評(píng)估。肌肉質(zhì)量的測(cè)量可采用雙能X 線掃描法（dualenergy X-ray absorption，DXA）、生物電阻抗分析 （bioelectrical impedance analysis,BIA）、CT 或MRI 等，目前臨床上最常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)是DXA 或BIA 測(cè)量的四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（skeletal muscle mass index，SMI）,即校正身高后的四肢骨骼肌量[四肢骨骼肌量（kg） /身高2（m2）],并將低于20 至40 歲健康人峰值2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上診斷為肌肉量減少。肌肉力量的測(cè)定可采用握力、膝屈伸功能等，其中握力因簡(jiǎn)單易行而被廣泛應(yīng)用。肌肉功能則可采用日常步速、爬樓實(shí)驗(yàn)、定時(shí)起立行走試驗(yàn)及簡(jiǎn)易機(jī)體功能評(píng)估 （short physical performance battery,SPPB） 評(píng)估，其中步速為最常用的評(píng)估手段[5]。目前不同肌少癥組織對(duì)肌少癥的診斷尚不完全一致。由于肌少癥的研究處于起步階段，國(guó)內(nèi)相關(guān)的研究較少，因此結(jié)合我國(guó)現(xiàn)有的研究及參考國(guó)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5,6]，國(guó)內(nèi)肌少癥共識(shí)中初步制定了適合我國(guó)人群肌少癥篩查與評(píng)估的步驟（圖1）[7]。

1.2 動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一種侵及動(dòng)脈血管內(nèi)膜的動(dòng)脈硬化病變，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與血流動(dòng)力學(xué)變化、內(nèi)皮的損傷、脂質(zhì)代謝異常、物理化學(xué)損傷引起的血管壁慢性炎癥相關(guān),最終導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、血管僵硬及管腔狹窄，心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。目前尚缺乏敏感特異的早期檢查方法，評(píng)價(jià)血管情況主要從結(jié)構(gòu)和功能兩部分進(jìn)行，檢查血管功能的方法主要包括：（1）心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（electrocardiogram exercise test，EET）；（2）血管內(nèi)皮舒張功能（flowmediated dilation，F(xiàn)MD）：利用血流量的增加刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮舒張因子從而測(cè)定血管舒張功能；（3）動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）：即脈搏波在兩處動(dòng)脈點(diǎn)之間的傳播速度；（4）其他：通過(guò)分析脈搏波波形，計(jì)算反射波增強(qiáng)指數(shù)及使用超聲直接檢測(cè)某個(gè)動(dòng)脈血管壁的可擴(kuò)張性和順應(yīng)性，如心踝血管指數(shù)（cardio-ankle vascular index，CAVI）、橈動(dòng)脈增強(qiáng)指數(shù)（radial augmentation index，RAI）等。檢查血管結(jié)構(gòu)的方法主要包括：（1）使用CT、MRI、超聲等影像學(xué)方法檢測(cè)動(dòng)脈管壁的內(nèi)中膜厚度、鈣化和斑塊情況；（2）測(cè)量上臂與踝部血壓，計(jì)算踝臂血壓指數(shù)（ankle-brachial index，ABI），評(píng)估下肢動(dòng)脈的開(kāi)放情況[8]。

2 肌少癥與動(dòng)脈粥樣硬化的可能聯(lián)系

目前關(guān)于中老年人肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的機(jī)制研究不多，主要是臨床觀察性研究，但不同研究中肌少癥及動(dòng)脈粥樣硬化評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。在一項(xiàng)涉及208 例年齡≥80 歲老年人的研究中，用DXA 測(cè)肌肉量，步速評(píng)估肌肉功能，冠脈鈣化積分（coronary calcification score，CCS）及內(nèi)皮細(xì)胞功能（FDM）評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果顯示肌肉量與CCS 呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)CCS＞100 時(shí)，步速與CCS 成負(fù)相關(guān)，SMI 與FMD 也直接相關(guān)，提示肌少癥與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[9]；而在另一項(xiàng)年齡＞55 歲日本人群的研究中，用大腿肌肉橫截面積（cross-sectional area，CSA）及骨骼肌質(zhì)量評(píng)估肌少癥， 肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果顯示baPWV 與CSA 和骨骼肌質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，即動(dòng)脈粥樣硬化與肌肉量之間呈負(fù)相關(guān)[10]；Ko 等[11]的一項(xiàng)研究健康成年人的多中心研究中，以SMI 評(píng)估肌少癥，CCS 評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SMI 與CCS 呈負(fù)相關(guān)，并且在矯正年齡、性別、吸煙、飲酒等一系列混雜因素后這種關(guān)系仍然存在；Ohara 等[12]對(duì)1 593 例中老年人進(jìn)行橫斷面研究，以肌肉量和握力綜合評(píng)估肌少癥，PWV 和RAI 評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化，分析顯示肌少癥與baPWV 和RAI 獨(dú)立相關(guān)，升高的PWV 和RAI 和肌少癥的發(fā)病有關(guān)。這種關(guān)系在另一項(xiàng)年齡＞40 歲的人群中也得到了證實(shí)[13]。

還有多項(xiàng)研究表明，這種聯(lián)系還存在性別差異，在一項(xiàng)496 例的中老年患者研究中，用大腿中部肌肉橫截面積/體重（CSA/BW）評(píng)估肌少癥，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（intimamedia thickness，IMT）、baPWV 評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果顯示在男性中CSA/BW 與IMT 和baPWV 呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，而在女性中則無(wú)明顯相關(guān)性[14]。另一項(xiàng)老年人的研究中，用四肢肌量評(píng)估肌肉量，RAI 評(píng)估動(dòng)脈硬化，結(jié)果顯示在矯正了年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓、血脂、高密度脂蛋白、空腹血糖、胰島素、吸煙及飲酒史等因素后，在男性患者中肌肉量與RAI 呈負(fù)相關(guān)，而在女性中未見(jiàn)這種相關(guān)性[15]。Im 等[16]研究了3 356 例40～64 歲男性患者，用BIA 的方法測(cè)量肌肉量，CAVI 評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果表明在這些中老年男性中肌肉量的缺乏與動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)。而Sanada 等[17]對(duì)533 例30～84 歲健康日本女性進(jìn)行研究，用SMI 和握力評(píng)估肌少癥，baPWV 評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性人群中正常組和肌少癥組baPWV 則無(wú)明顯差別。

3 肌少癥與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的機(jī)制

目前兩者關(guān)系的機(jī)制尚不清楚，但兩者都隨年齡的增加而加重，除了年齡之外許多肌少癥可能的危險(xiǎn)因素包括胰島素抵抗、慢性炎癥、久坐、活動(dòng)少、雄激素水平等與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。

3.1 年齡 肌少癥的表現(xiàn)是隨著年齡的增加逐漸出現(xiàn)的，由肌肉和神經(jīng)組成的運(yùn)動(dòng)單元的重塑和丟失被認(rèn)為是與年齡相關(guān)的肌肉力量和強(qiáng)度丟失的主要原因，此外還與體內(nèi)很多和年齡相關(guān)的激素如胰島素、雌雄激素、生長(zhǎng)激素、維生素D 等水平的下降、肌源性干細(xì)胞數(shù)量的減少、氧化應(yīng)激、慢性炎癥、細(xì)胞凋亡、營(yíng)養(yǎng)不良、運(yùn)動(dòng)減少有關(guān)[18]，這些變化會(huì)引起肌纖維出現(xiàn)氧化受損加劇、還原能力削弱、神經(jīng)肌肉接頭功能阻止、肌肉類(lèi)型發(fā)生轉(zhuǎn)變。從50 歲開(kāi)始每年肌肉量下降2%，至80 歲，骨骼肌量只有青壯年巔峰時(shí)期的30%[19]。與此同時(shí)，這些增齡性的變化如胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、慢性炎癥及運(yùn)動(dòng)減少等也是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，這也許是二者都隨著年齡增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增加的原因。

3.2 胰島素抵抗 肌肉量的減少與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，也可能因?yàn)樗鼈冎g存在共同的通路，有研究表明胰島素抵抗也許是它們之間的媒介或者共同的發(fā)病機(jī)制[20]。胰島素抵抗可通過(guò)一系列反應(yīng)升高血壓血脂水平，增加動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，除此之外胰島素抵抗時(shí)的高血糖和高胰島素血癥都可以增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素敏感性下降可通過(guò)抑制mTOR 通路誘導(dǎo)自噬而加重肌肉量的丟失。IGF-1刺激蛋白合成的功能也可因?yàn)橐葝u素抵抗而被抑制，通過(guò)泛素蛋白酶體系誘導(dǎo)肌肉蛋白的降解。肥胖和糖尿病條件下的胰島素抵抗與線粒體功能異常有關(guān)，長(zhǎng)期的胰島素抵抗與肌肉量和強(qiáng)度的丟失有關(guān)[21]。相反的，由于肌肉是全身胰島素介導(dǎo)的糖代謝的主要場(chǎng)所，肌肉量的丟失可增加胰島素抵抗[20]。

3.3 慢性炎癥 慢性炎癥可能是肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化之間另外一種共同的發(fā)病機(jī)制，慢性炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，患有動(dòng)脈粥樣硬化疾病的患者血中炎癥因子較高，這些炎癥因子可引起血細(xì)胞如單核細(xì)胞吸附到內(nèi)皮，浸潤(rùn)至內(nèi)皮下膜，把巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。慢性炎癥和肌少癥之間也存在著聯(lián)系，細(xì)胞死亡或凋亡、肌肉蛋白合成受阻、修復(fù)和再生受損是慢性炎癥導(dǎo)致肌肉降解的可能機(jī)制[22]，在所有的信號(hào)通路中，NF- B 是慢性炎癥誘導(dǎo)骨骼肌降解的主要通路，炎性細(xì)胞和脂肪組織分泌的炎癥因子包括腫瘤壞死因子、白介素6可以激活骨骼肌中的NF- B，進(jìn)而增加泛素蛋白酶體系中的泛素激酶水平（MURF 1 蛋白和F-box 32 蛋白）,這兩種蛋白是骨骼肌中主要的蛋白降解系統(tǒng)[23]。

3.4 久坐、活動(dòng)少 久坐及活動(dòng)少也許是肌少癥與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的另一個(gè)因素，活動(dòng)少可導(dǎo)致肌肉萎縮已經(jīng)被許多研究證明[24]，其中II 型快收縮肌纖維比I 型更易萎縮，而肌肉萎縮則可進(jìn)一步引起身體活動(dòng)障礙，反過(guò)來(lái)又影響患者活動(dòng)量[18]。此外，也有研究表明鍛煉對(duì)冠心病會(huì)產(chǎn)生益處[25]，活動(dòng)少則降低了這種益處，增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，反之，動(dòng)脈粥樣硬化所造成的血管病變又可減少活動(dòng)的能力。

3.5 雄激素水平下降 雄激素如睪酮可調(diào)節(jié)人體的肌肉量，在老年男性中血清睪酮水平與肌肉強(qiáng)度有關(guān)[26]，此外有研究表明男性中睪酮水平與肌肉量成正相關(guān)而與baPWV成負(fù)相關(guān)，表明睪酮水平是聯(lián)系兩者的因素，而在女性中睪酮水平則不與肌肉量相關(guān)，年齡相關(guān)的肌量減少在女性中更弱，但年齡相關(guān)的動(dòng)脈硬化在男性和女性中無(wú)明顯差別，這種在男性和女性中與年齡相關(guān)的肌肉量和動(dòng)脈粥樣硬化的不同改變，說(shuō)明在男性中與年齡相關(guān)的肌少癥和動(dòng)脈硬化關(guān)系更密切[14]。已有研究顯示睪酮可增加肌衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量、調(diào)節(jié)肌肉的體積和功能，但目前機(jī)制尚不完全清楚[27]?？赡芘c睪酮可調(diào)節(jié)myostatin 的表達(dá)有關(guān)[28]，也有研究證明在肌衛(wèi)星細(xì)胞中存在睪酮受體，睪酮和睪酮受體結(jié)合后可調(diào)節(jié)骨骼肌中肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化[29]。此外有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明睪酮可通過(guò)抑制MURF1 和F-box32 的表達(dá)而維持肌肉量[30]。睪酮還可下調(diào)IL-6 和C 反應(yīng)蛋白（CRP）的水平，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，抑制平滑肌細(xì)胞增殖、新生內(nèi)膜形成及脂質(zhì)沉積，最終對(duì)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展起到預(yù)防作用[31]，因此睪酮水平的下降也許是影響肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化的另一種因素。但這種男女之間的差異也不僅僅是睪酮的作用，男性有更多的骨骼肌量及更寬的正常值變化范圍，而女性相對(duì)低的骨骼肌量和窄的變化范圍則也可能是導(dǎo)致這種關(guān)系在女性中無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因之一[15]。

3.6 其他 血管緊張素II 可導(dǎo)致血壓升高，而血壓升高又是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，有研究報(bào)道血管緊張素II 還可誘導(dǎo)肌肉蛋白的降解，導(dǎo)致肌少癥[32]，因此血管緊張素II也可能在兩者之間發(fā)揮著重要作用。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21 是胰島素刺激下誘導(dǎo)的骨骼肌產(chǎn)生的另一種細(xì)胞因子，在小鼠模型中，它可以改善心肌埂塞后的左心室功能，可能在肌量和冠心病中扮演著重要的角色[33]。此外，有研究表明蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良也是聯(lián)系肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制[34]。

以上可能的機(jī)制表明肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病不僅存在共同的高危因素，而且兩者與一些高危因素之間又相互作用，形成惡性循環(huán)，切斷這種循環(huán)是未來(lái)肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化治療的關(guān)鍵。

4 結(jié)論

目前關(guān)于肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的機(jī)制尚不清楚，基礎(chǔ)研究尚有待進(jìn)一步完善，臨床上肌少癥和動(dòng)脈粥樣硬化的診斷指標(biāo)尚不統(tǒng)一，通常以SMI 評(píng)估肌少癥，也有以握力及步速評(píng)估，動(dòng)脈粥樣硬化的評(píng)估指標(biāo)也不盡相同，臨床上可選用超聲、數(shù)字血管造影、CT、MRI 等相關(guān)檢查評(píng)估,常用的評(píng)估指標(biāo)包括PWV、FMD、IMT、CAVI、RAI、CCS 等。大量臨床試驗(yàn)表明，肌少癥與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病呈正相關(guān)，這種聯(lián)系可能與年齡、胰島素抵抗、慢性炎癥、久坐、活動(dòng)減少及雄激素水平等有關(guān)，并且這種關(guān)系在男性中較確定，而在女性中尚無(wú)得到充分證實(shí)。因此對(duì)中老年肌少癥患者應(yīng)加強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，同樣地，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化患者也應(yīng)加強(qiáng)肌少癥指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，這樣才可以在發(fā)現(xiàn)一種疾病后及早對(duì)另一種疾病進(jìn)行干預(yù)和治療，降低患者疾病的發(fā)生率及死亡率。