二甲雙胍聯(lián)合替吉奧治療老年中晚期胃癌的臨床觀察

魏尉，龔航，王蘭，王霆宇

四川省自貢市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川自貢643000

胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，早期臨床癥狀不明顯，診斷難度大，絕大多數(shù)患者確診時(shí)疾病已發(fā)展至中晚期，嚴(yán)重威脅患者的生命[1]。紫杉醇＋順鉑＋5-氟尿嘧啶是中晚期胃癌患者的常見(jiàn)化療方案，多數(shù)中晚期胃癌患者能從該化療方案治療中獲益[2]，但中晚期胃癌患者病情復(fù)雜，對(duì)中晚期胃癌的療效有待進(jìn)一步提高。替吉奧屬于氟尿嘧啶類藥物，其作用主要特點(diǎn)為療效好和不良反應(yīng)較小等[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者存在腸道菌群紊亂，并認(rèn)為腸道菌群紊亂在胃癌的發(fā)生過(guò)程中可能起一定作用。而化療藥物會(huì)進(jìn)一步加重胃癌患者的腸道菌群紊亂。因此，在藥物治療胃癌的同時(shí)，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂具有積極的臨床意義。二甲雙胍是一種小分子藥物[5]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍具有抗腫瘤作用，且能調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂。但目前在化療藥物治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合替吉奧治療中晚期胃癌的研究報(bào)道較少。因此，本研究旨在探討二甲雙胍聯(lián)合替吉奧治療老年中晚期胃癌的臨床效果，為治療老年中晚期胃癌的臨床選藥提供方法和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年9月于四川省自貢市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科治療的122 例中晚期胃癌患者作為觀察對(duì)象，回顧性分析其臨床資料，按照不同治療方案分為對(duì)照組（n=58）和觀察組（n=64）。所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診為胃癌，TNM 分期為Ⅲ期或者Ⅳ期，具有可測(cè)量的腫瘤病灶，均無(wú)手術(shù)適應(yīng)征，并排除合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、急慢性感染性疾病、嚴(yán)重心肺、肝腎功能不全、存在相關(guān)藥物禁忌癥和臨床資料不全等病例。對(duì)照組男性34例,女性24 例,年齡為63～86 歲,平均年齡為（75.4±9.2） 歲；病理類型：低分化腺癌30 例,高分化腺癌15 例,印戎細(xì)胞癌9 例,黏液腺癌4 例。觀察組男性40 例，女性24 例,年齡62～89 歲,平均年齡為（76.3±9.7） 歲；病理類型：低分化腺癌32 例,高分化腺癌15 例,印戎細(xì)胞癌11 例,黏液腺癌6 例。2組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究征得患者知情同意，并進(jìn)行醫(yī)院倫理學(xué)備案。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組采用替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100135）進(jìn)行治療。依據(jù)患者的體表面積來(lái)具體決定替吉奧膠囊用量，假如患者的體表面積＜1.3 m2，則給予患者40 mg/次；假如體表面積范圍為1.3 m2～1.5m2，給予患者50 mg/次；假如體表面積＞1.5 m2，給予患者60 mg/次。2 次/d，連續(xù)用藥2 周之后停藥1 周，21 d 為1 療程。觀察組在與上述對(duì)照組完全相同治療的基礎(chǔ)上再給予二甲雙胍治療，給藥方案：鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20023371）0.25g，口服，3 次/d，1 次/天，連續(xù)口服4 周。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 分別于治療前、藥物治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后4 周進(jìn)行CT 檢查，測(cè)量腫瘤病灶大小，根據(jù)治療前后腫瘤病灶改變情況進(jìn)行中晚期胃癌近期療效評(píng)價(jià)：分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和惡化（progressive disease，PD）4 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[6]，當(dāng)患者評(píng)價(jià)為CR 和PR 時(shí)為近期治療有效，總有效率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2.3 觀察指標(biāo)與方法（1）血清腫瘤標(biāo)志物水平：于治療前及藥物治療結(jié)束時(shí)，抽取每例患者外周靜脈血3 mL，分離血清，檢測(cè)比較糖鏈抗原199（CA199）、糖鏈抗原242（CA242）和癌胚抗原（CEA）等腫瘤標(biāo)志物水平，均采用化學(xué)發(fā)光免疫法[7] 進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自上海透景生命科技股份有限公司，并嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行操作。（2）不良反應(yīng)：治療過(guò)程中，觀察2組患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況。（3）腸道菌群含量[8]：于治療前后，收集糞便標(biāo)本3～5 g，置于無(wú)菌瓶中，根據(jù)不同細(xì)菌的適宜生長(zhǎng)環(huán)境選擇適宜的培養(yǎng)基平板，進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，然后計(jì)算培養(yǎng)后的糞便稀釋液中的細(xì)菌含量，采用log10n 表示每克糞便中的細(xì)菌含量，包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌和大腸桿菌等腸道菌群含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用2 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較2組近期總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（63.8%vs 75.0%，P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前2組血清CA199、CA242 和CEA 水平差異均無(wú)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組上述指標(biāo)均明顯降低（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)比對(duì)照組明顯下降（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組治療不良反應(yīng)比較 藥物治療過(guò)程中，與對(duì)照組相比，觀察組Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率升高（P＜0.05），而2組蛋白尿、高血壓、白細(xì)胞減少、出血、手足皮膚反應(yīng)、Ⅲ-Ⅳ度胃腸道反應(yīng)以及總不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組腸道菌群含量比較 治療前2組雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌及大腸桿菌等含量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，對(duì)照組雙歧桿菌、乳酸桿菌含量減少，腸球菌和大腸桿菌含量明顯增加（＜0.05），而觀察組雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，腸球菌和大腸桿菌含量明顯減少（＜0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，腸球菌和大腸桿菌含量均明顯減少（＜0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

胃癌是我國(guó)高發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，且表現(xiàn)出上升和年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者健康及生命[9]。遺憾的是，多數(shù)患者確診時(shí)腫瘤已進(jìn)展至中晚期，無(wú)法采取手術(shù)治療，而化療是中晚期胃癌患者不可或缺的治療手段。替吉奧是目前臨床中對(duì)中晚期老年胃癌患者進(jìn)行治療時(shí)的主要藥物，能夠有效改善患者臨床癥狀，并延長(zhǎng)生存期[10]。但是，如何進(jìn)一步提高中晚期胃癌的療效仍然是臨床上值得探討的課題。

目前，隨著對(duì)抗腫瘤藥物的深入研究，發(fā)現(xiàn)部分老藥新用的小分子藥物[11]。二甲雙胍是抗腫瘤治療中老藥新用的一個(gè)典范，目前該藥物在體外及體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤的作用已經(jīng)得到相關(guān)研究的證實(shí)[12-13]，且該藥物常見(jiàn)的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。本研究中，我們回顧性分析了122 例中晚期胃癌患者臨床資料，分為2組，分別給予替吉奧和二甲雙胍聯(lián)合替吉奧治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)化療藥物治療基礎(chǔ)上，2組患者均取得了較高的近期治療有效率，治療后CA199、CA242、CEA 等腫瘤標(biāo)志物水平均有所降低，而與單用替吉奧組相比，聯(lián)合二甲雙胍組中晚期胃癌患者治療后血清CA199、CA242、CEA 等腫瘤標(biāo)志物水平降低更明顯。治療過(guò)程中，與單用替吉奧組相比，聯(lián)合二甲雙胍組中晚期胃癌患者Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率升高，而蛋白尿、高血壓、白細(xì)胞減少、出血、手足皮膚反應(yīng)、Ⅲ-Ⅳ度胃腸道反應(yīng)以及總不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從結(jié)果中可以看出，二甲雙胍聯(lián)合替吉奧治療可以更有效降低中晚期胃癌患者相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平，也從側(cè)面反映該聯(lián)合藥物治療方案能夠更有效地治療中晚期胃癌，這主要與該聯(lián)合方案能夠通過(guò)不同作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)調(diào)作用，提高胃癌治療效果有關(guān)。毒副反應(yīng)方面，聯(lián)合二甲雙胍組僅輕度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率增加，究其原因，二甲雙胍本身存在導(dǎo)致患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)的獨(dú)立因素，不過(guò)由于癥狀比較輕，并且進(jìn)行對(duì)癥處理之后得到改善，藥物安全性較高。

表1 2組近期療效比較[例（%）]

表2 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，mg/L）

表2 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，mg/L）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時(shí)間 CA199 CA242 CEA對(duì)照組（ =58）觀察組（ =64）治療前治療后治療前治療后415.74±46.28 285.19±37.06△417.23±48.51 182.45±20.22△▲83.29±9.03 56.35±8.24△85.67±10.34 41.20±7.13△▲75.52±8.96 37.48±7.25△77.41±9.08 20.88±6.12△▲

表3 2組不良反應(yīng)比較

表4 2組患者治療前后腸道菌群含量比較（（±s，cfu/mL）

表4 2組患者治療前后腸道菌群含量比較（（±s，cfu/mL）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時(shí)間 雙歧桿菌 乳酸桿菌 腸球菌 大腸桿菌對(duì)照組（ =58）觀察組（ =64）治療前治療后治療前治療后7.95±0.81 6.13±0.64△8.07±0.75 9.45±0.79△▲7.61±0.64 6.08±0.45△7.83±0.72 8.74±0.83△▲9.36±0.83 9.91±0.68△9.21±0.79 8.42±0.50△▲8.19±0.62 8.97±0.51△8.25±0.67 7.53±0.46△▲

目前，胃癌的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，與遺傳因素、環(huán)境因素、幽門螺桿菌感染、飲食結(jié)構(gòu)、飲酒等多種因素相關(guān)。隨著對(duì)腸道菌群與相關(guān)疾病相關(guān)性研究的不斷深入，研究認(rèn)為腸道菌群紊亂可能在胃癌的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮一定作用[14]。雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌是人類腸道中最重要的生理細(xì)菌，在拮抗多種腫瘤生長(zhǎng)及預(yù)防腫瘤發(fā)生中均具有一定作用[15]。與健康人群相比，胃癌患者雙歧桿菌、乳酸桿菌等含量明顯減少，腸球菌、大腸桿菌等含量明顯增加，存在腸道菌群紊亂[16]。而經(jīng)過(guò)化療藥物治療后，患者腸道菌群紊亂狀態(tài)將進(jìn)一步加重。因此，在中晚期胃癌治療的同時(shí)，有效調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂具有重要的臨床意義。研究已經(jīng)表明[17]，二甲雙胍能夠改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)及腸道菌群的代謝功能，增加雙歧桿菌等益生菌的豐富度，降低致病菌豐富度，并且能夠增加腸道黏膜屏障厚度，有效改善腸道黏膜屏障功能。本研究中，經(jīng)過(guò)治療，單用替吉奧組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌含量減少，腸球菌、大腸桿菌含量增加，二甲雙胍聯(lián)合替吉奧組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，腸球菌、大腸桿菌含量減少。與單用替吉奧組相比，聯(lián)合二甲雙胍組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，腸球菌、大腸桿菌含量減少，結(jié)果表明聯(lián)合二甲雙胍能夠有效調(diào)節(jié)中晚期胃癌患者的腸道菌群，從而減輕腸道菌群帶來(lái)的不利影響[18-19]。也就說(shuō)明了，研究組采用二甲雙胍聯(lián)合替吉奧治療老年中晚期胃癌，較以往單一采用替吉奧治療來(lái)說(shuō)，安全性有了提高。但本次研究也有一定的不足之處，因本研究樣本量較小，應(yīng)在以后的研究中加大樣本量，以驗(yàn)證本研究結(jié)果。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合替吉奧治療中晚期胃癌療效良好，具有較高的近期治療有效率，能夠有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平和調(diào)節(jié)腸道菌群，且僅增加輕度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，臨床上值得應(yīng)用。