乳酸桿菌在宮頸癌發(fā)病中的作用研究進(jìn)展＊

何俊霞，拜思瓊，肖文媛，王晨曦，袁 媛，李佳琪，郭 淼，趙 晉

（西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

乳酸桿菌是一種對(duì)人體微生態(tài)平衡有重要作用的益生菌[1]，健康人的宮頸和陰道生態(tài)系統(tǒng)以乳酸桿菌為主，乳酸桿菌一直被公認(rèn)為陰道正常菌群中最重要的成員,在預(yù)防女性生殖道感染中起著不可或缺的作用，其改變與宮頸病變的發(fā)展有著密切聯(lián)系[2]。正常陰道內(nèi)缺乏乳酸桿菌會(huì)增加致病菌和病原體的侵襲，更容易發(fā)生病毒性性傳播疾病的感染。相比于健康人，陰道菌群失調(diào)患者更易發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤變[3]。陰道內(nèi)乳酸桿菌減少，厭氧菌大量增殖引起的細(xì)菌性陰道病已經(jīng)被證明是宮頸癌的潛在高危因素[4-5]。目前甲硝唑常用于細(xì)菌性陰道病的治療，但是容易引發(fā)二重感染。有研究表明[6-7]，陰道或口服乳酸桿菌可以幫助細(xì)菌性陰道病的治療，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)和發(fā)病的時(shí)間。此外，有研究者提出[8-9]，將乳酸桿菌作為人體疫苗接種于子宮頸局部粘膜，可以有效降低宮頸癌的發(fā)生。但是乳酸桿菌抑制宮頸癌的作用機(jī)制尚不明確，因此本文就對(duì)現(xiàn)有的乳酸桿菌在抑制宮頸癌發(fā)病中的作用機(jī)制作一綜述。

1 乳酸桿菌抑制宮頸癌的作用機(jī)制

1.1 抑制病原菌定植

張晗等人提到，乳酸桿菌可以結(jié)合陰道黏膜上皮細(xì)胞，形成占位保護(hù)作用，同時(shí)分泌大量的多聚糖，形成生物被膜，阻止病原體粘附和侵襲，且陰道酸性環(huán)境有利于維持細(xì)菌素和過(guò)氧化氫的活性[10-11]。陰道乳酸桿菌有不同的種屬，每一種屬其抑制陰道病原菌定值的機(jī)制并不相同。現(xiàn)研究表明大多數(shù)乳酸桿菌通過(guò)分泌乳酸、過(guò)氧化氫和細(xì)菌素等直接殺滅病原體[12]。

首先，乳酸是乳酸桿菌產(chǎn)生的維持陰道酸性環(huán)境的抗菌化合物[13]。乳酸形成的陰道低pH 環(huán)境可以直接抑制與細(xì)菌性陰道病有關(guān)的細(xì)菌并且可以直接滅活多種生殖道病原體，包括泌尿衣原體和沙眼衣原體等[14-15]。已有研究表明由于乳酸桿菌缺乏導(dǎo)致pH 升高引起的細(xì)菌性陰道病是宮頸癌的潛在高危因素[6]。缺乏乳酸桿菌會(huì)使陰道無(wú)法形成酸性環(huán)境，同時(shí)陰道內(nèi)其他益生菌的數(shù)量和種類急劇減少，致病菌會(huì)急劇生長(zhǎng)繁殖，機(jī)體HPV 感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。研究表明，陰道pH 高于5 會(huì)使HPV 感染的風(fēng)險(xiǎn)增加10%～20%[18]。

其次，乳酸桿菌產(chǎn)生的過(guò)氧化氫通過(guò)刺激蛋白抑制劑與高危人乳頭瘤病毒結(jié)合來(lái)抑制其生長(zhǎng)[19]。但是學(xué)者們認(rèn)為過(guò)氧化氫對(duì)陰道的保護(hù)作用不是最主要的，Tachedjian[20]等人表示由于陰道內(nèi)是缺氧的，在缺氧的條件下陰道只產(chǎn)生少量甚至不產(chǎn)生過(guò)氧化氫，而乳酸形成的酸性環(huán)境會(huì)使得致病菌的活力下降數(shù)百倍，所以他們認(rèn)為乳酸才是乳酸桿菌產(chǎn)生的主要抗菌素。此外，細(xì)菌素是乳酸桿菌產(chǎn)生的對(duì)泌尿生殖道相關(guān)病原體有抗菌活性的蛋白質(zhì)。很多研究已經(jīng)報(bào)道幾種細(xì)菌素對(duì)無(wú)關(guān)的微生物和病原菌有廣泛的抑制作用[17]。

總之，陰道乳酸桿菌依靠自身的占位保護(hù)作用阻止病原體的侵襲，同時(shí)其代謝產(chǎn)物也在維持陰道健康方面發(fā)揮著重要的作用。

1.2 抗增殖與誘導(dǎo)凋亡

永生性是腫瘤細(xì)胞的一大生物特性，也是腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖的根本原因[21]。已有很多研究表明乳酸桿菌可以通過(guò)多種途徑抗宮頸癌胞增殖和誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞凋亡。首先乳酸桿菌可以調(diào)節(jié)多種與宮頸癌細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)的信號(hào)通路。Cyclin 是人體的一種正常調(diào)節(jié)基因，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡方面發(fā)揮著重要作用。研究者表示乳酸桿菌抗宮頸癌細(xì)胞增殖是通過(guò)促進(jìn)BMP 通路中癌基因NLK 的表達(dá)，降低Cyclin D1 的表達(dá)，從而使宮頸癌細(xì)胞的增殖明顯降低[22-23]。研究者表示乳酸桿菌通過(guò)增加Notch 通路中的CSL 的表達(dá)，從而抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖[22]。其次，乳酸桿菌可以調(diào)節(jié)與宮頸癌相關(guān)的基因的表達(dá)。研究表明乳酸桿菌可以下調(diào)HPV 18E6 基因的表達(dá)[24]。王品等人將乳酸桿菌的上清液作用于宮頸癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌能下調(diào)抑制宮頸癌細(xì)胞凋亡的自噬基因ATG14 和BECN1 的表達(dá)[25]。此外，wang 等人表明乳酸桿菌通過(guò)下調(diào)周期蛋白依賴性激酶的表達(dá)阻滯細(xì)胞周期，同時(shí)上調(diào)具有抑癌作用的p21 基因的表達(dá)，從而抑制宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[26]。除此之外,乳酸桿菌能上調(diào)宮頸癌細(xì)胞中鈣粘蛋白的表達(dá)，從而抑制宮頸癌細(xì)胞的遷移，對(duì)宮頸癌的預(yù)后起著關(guān)鍵作用[27]。

1.3 免疫調(diào)節(jié)

乳酸桿菌作為臨床新型生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑,可刺激機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子并且與免疫細(xì)胞上表達(dá)的模式識(shí)別受體結(jié)合而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[9，28]。一方面炎癥已經(jīng)被證明是癌癥的先兆,體外研究表明[20]，某些乳酸桿菌能抑制Toll 樣受體激動(dòng)劑對(duì)宮頸上皮細(xì)胞的促炎作用，但乳酸桿菌的這種抗炎作用是在陰道低pH 的情況下發(fā)揮的。另外，產(chǎn)過(guò)氧化氫的乳酸桿菌通過(guò)降低白細(xì)胞介素-β（經(jīng)典的促炎作用）的表達(dá)對(duì)陰道進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)[14]。此外，乳酸桿菌還可以通過(guò)降低腫瘤壞死因子-α 的產(chǎn)生，增加白細(xì)胞介素-10 的產(chǎn)生，對(duì)HeLa 細(xì)胞具有抗炎作用[29]。另一方面，自我吞噬在癌癥中具有抑制腫瘤和促進(jìn)生存的雙重作用。研究表明，乳酸桿菌導(dǎo)致HeLa 細(xì)胞死亡的主要原因不是乳酸菌對(duì)陰道的酸化，而是通過(guò)下調(diào)自我吞噬基因的表達(dá)發(fā)揮作用[24]。乳酸桿菌的細(xì)胞壁可以刺激巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，而一氧化氮能使核酸亞硝基化,引起DNA 斷裂,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究表明，Th1 細(xì)胞通過(guò)分泌腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ 以及介導(dǎo)細(xì)胞毒性的T 淋巴細(xì)胞的活化進(jìn)行腫瘤免疫應(yīng)答[9]，而乳酸桿菌能調(diào)節(jié)Th1/Th2 的平衡。

2 小結(jié)及展望

乳酸桿菌作為維持陰道微生態(tài)環(huán)境平衡的優(yōu)勢(shì)桿菌,不僅對(duì)宮頸癌的發(fā)生有抑制作用，現(xiàn)有很多研究報(bào)道對(duì)其他腫瘤如乳腺癌，結(jié)腸癌等都有抑制作用。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)的報(bào)道，乳酸桿菌主要通過(guò)抑制病原菌的定植、抗增殖和誘導(dǎo)凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等方式達(dá)到對(duì)宮頸癌的抑制作用。陰道乳酸桿菌的減少會(huì)增加宮頸癌的發(fā)生。手術(shù)、放療和化療是宮頸癌的傳統(tǒng)治療方法，但是這些方法有一定的危險(xiǎn)性[30]。目前很多研究者表示毒性小、副作用少的益生菌乳酸桿菌可以用于預(yù)防和治療宮頸癌，但是臨床又很少成功的案例報(bào)道。不同乳酸桿菌對(duì)宮頸癌細(xì)胞的作用是不同的，有些具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有些具有很強(qiáng)的免疫刺激作用，因此如果根據(jù)乳酸桿菌的不同特性結(jié)合其他臨床治療藥物，對(duì)于宮頸癌的預(yù)防和治療有望發(fā)揮更好的作用。