心原性惡病質(zhì)的藥物治療進展

惡病質(zhì)是一種以體質(zhì)量減輕為特征的、與多種疾病相關(guān)的復(fù)雜的消耗性代謝綜合征，多伴有厭食、虛弱、組織消耗及器官功能障礙，可見于惡性腫瘤晚期、肝臟疾病終末期、慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重感染等[1]。心原性惡病質(zhì)是在慢性心力衰竭基礎(chǔ)上出現(xiàn)的嚴(yán)重代謝紊亂，表現(xiàn)為進行性的體質(zhì)量下降，肌肉、骨骼及脂肪組織減少，人體組分改變和全身多個器官的功能紊亂。2016年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)心力衰竭指南指出：在既往6～12個月內(nèi)，慢性心力衰竭患者非意愿、非水腫性體質(zhì)量減輕≥6%總體質(zhì)量即可診斷為心原性惡病質(zhì)[2]。

心原性惡病質(zhì)的發(fā)病機制復(fù)雜，尚未完全明確，主要機制有神經(jīng)-體液的調(diào)節(jié)紊亂、免疫和炎性反應(yīng)激活、機體能量及腸道代謝失衡、胃腸功能改變等。目前對心原性惡病質(zhì)的藥物治療主要是針對其病理生理機制進行臨床干預(yù)，如神經(jīng)激素激活阻斷劑、免疫-炎性因子抑制劑、調(diào)節(jié)代謝失衡的藥物、改善腸道功能的藥物及調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物等。

1 神經(jīng)激素激活阻斷劑

慢性心力衰竭時，心臟輸出量減少、血壓下降和組織低灌注可導(dǎo)致神經(jīng)激素包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等的激活。短期神經(jīng)激素的激活可使心輸出量增加，但持續(xù)的激活會使心臟長時間負荷過重，從而導(dǎo)致心臟重構(gòu)[3]。心力衰竭時神經(jīng)激素的激活可導(dǎo)致食欲改變、基礎(chǔ)代謝率升高，還可誘發(fā)體內(nèi)炎性介質(zhì)的活化，參與心原性惡病質(zhì)的發(fā)生與發(fā)展。有研究報道，與無惡病質(zhì)的心力衰竭患者相比，心原性惡病質(zhì)患者體內(nèi)血漿去甲腎上腺素、腎上腺素水平顯著升高，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可能參與惡病質(zhì)的發(fā)生[4]。RAAS激活還可引起血管收縮，導(dǎo)致組織灌注減少和細胞缺氧，加速機體分解代謝，抑制肌肉組織合成代謝。同時，RAAS激活可引起胃腸道血管收縮，使胃腸道器官灌注減少、腸道水腫和吸收不良，促進惡病質(zhì)的發(fā)生與發(fā)展[5,6]。

1.1 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑通過與心臟的β1腎上腺素能受體結(jié)合，阻斷兒茶酚胺(腎上腺素和去甲腎上腺素)激活受體，從而降低心肌收縮力，減慢心率，降低心機耗氧量；β受體阻滯劑通過與β3腎上腺素能受體結(jié)合，還可抑制脂肪分解，增加體質(zhì)量[7]。Hryniewicz等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在惡病質(zhì)合并心力衰竭患者中，長期使用β受體阻滯劑(卡維地洛和長效美托洛爾)能夠增加患者體質(zhì)量，減少血漿中去甲腎上腺素濃度，在一定程度上逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)的發(fā)生與發(fā)展，這可能與心力衰竭患者的血流動力學(xué)及心功能改善有關(guān)。

1.2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)

大量研究表明，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可導(dǎo)致骨骼肌萎縮，體質(zhì)量減輕，參與心原性惡病質(zhì)的形成[7]。AngⅡ通過抑制胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、增加骨骼肌中活性氧含量、降低食欲、促進細胞因子及激素釋放等機制降低蛋白質(zhì)合成代謝，促進肌肉降解，引起肌肉萎縮[9]。ACEI可阻止血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，減輕心原性惡病質(zhì)患者肌肉消耗及體質(zhì)量下降[9]。臨床研究結(jié)果表明，心力衰竭患者使用依那普利治療后，體質(zhì)量下降的風(fēng)險降低了19%，惡病質(zhì)的發(fā)生推遲了大約8個月[10]。動物實驗表明，依那普利能夠減輕老年大鼠模型肌力下降，降低肌肉細胞凋亡的發(fā)生，對與年齡相關(guān)的肌肉退化有保護作用[11]。ARB通過阻止AngⅡ1型受體及其遞質(zhì)釋放來減少AngⅡ誘導(dǎo)的肌肉消耗。在惡病質(zhì)動物模型中，氯沙坦能夠抑制左室壁變薄，降低體內(nèi)炎性因子水平[12]。目前，ARB用于臨床治療惡病質(zhì)患者的有效性和安全性還有待進一步研究。

2 免疫-炎性因子抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子白細胞介素(IL)-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)參與了蛋白質(zhì)分解代謝，是肌肉及脂肪代謝消耗的預(yù)測因子[13]。慢性心力衰竭患者血液循環(huán)中炎性因子水平升高，而惡病質(zhì)患者體內(nèi)其表達水平更高[7]。慢性心力衰竭患者免疫激活、細胞因子增多可能與以下機制相關(guān)：(1)損傷心肌細胞本身可以表達并產(chǎn)生炎性介質(zhì)；(2)心力衰竭時血流動力學(xué)改變，神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)激活、缺血缺氧和組織低灌注促進機體炎性介質(zhì)產(chǎn)生和釋放；(3)腸壁水腫，腸道細菌內(nèi)毒素的吸收增加[14]。其中，TNF-α 是心力衰竭不良預(yù)后的標(biāo)志物之一，也是心原性惡病質(zhì)患者體質(zhì)量減輕的強預(yù)測因子。TNF-α與其受體結(jié)合，刺激活性氧的生成增加，激活核因子κB(NF-κB)及泛素-蛋白酶體通路，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解增加[15]。TNF-α在蛋白質(zhì)和肌肉分解代謝中的作用及其水平升高與肌肉消耗和心力衰竭惡化相關(guān)，使其成為治療心原性惡病質(zhì)的潛在靶點。然而，心力衰竭患者采用抗TNF-α治療的臨床試驗結(jié)果并不令人滿意[16-17]。

2.1 依那西普(etanercept)和英夫利西單抗(infliximab)

大規(guī)模臨床試驗RENEWAL和ATTACH研究表明，直接抑制心力衰竭患者的TNF-α并不能減少死亡率或住院率。依那西普是一種可溶性TNF-α受體融合蛋白，能夠阻斷TNF-α與細胞表面受體的結(jié)合，抑制異常免疫反應(yīng)及炎性反應(yīng)[14]。RENEWAL試驗[16]研究了紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的心力衰竭患者采用依那西普治療的效果，患者分別服用依那西普25 mg每周1次、每周2次或每周3次，結(jié)果顯示依那西普組與安慰劑組相比無明顯臨床獲益，試驗提前終止。英夫利西單抗是一種嵌合型單克隆抗體，能與TNF-α結(jié)合構(gòu)成穩(wěn)定復(fù)合物，阻止TNF-α與細胞表面的TNF-α受體結(jié)合，使TNF-α喪失生物活性，阻止其與細胞受體的結(jié)合及下游的免疫效應(yīng)。ATTACH評估了英夫利西單抗對中度至重度心力衰竭患者的療效和安全性，該研究納入150例心功能Ⅲ～Ⅳ級(NYHA)心力衰竭患者，分別給予英夫利西單抗5 mg/kg、10 mg/kg及安慰劑治療，結(jié)果顯示英夫利西單抗未取得明顯療效，大劑量英夫利西單抗甚至?xí)黾有牧λソ呋颊叩乃劳雎屎妥≡郝蔥17]。

2.2 己酮可可堿(pentoxifylline)

己酮可可堿是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，通過減少環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的降解，增加細胞內(nèi)cAMP 濃度；同時己酮可可堿直接抑制TNF-α的合成。己酮可可堿主要用于治療外周血管疾病，發(fā)揮擴張微血管、改善血液循環(huán)、抑制免疫及炎性反應(yīng)等作用[18]。己酮可可堿在改善心力衰竭患者心功能方面表現(xiàn)出不同的結(jié)果[19-21]。早期研究表明，己酮可可堿可降低TNF-α水平，增加左室射血分?jǐn)?shù)，改善心功能[19,21]。后期研究未能重復(fù)這些結(jié)果，提示己酮可可堿不能改善左室射血分?jǐn)?shù)或降低TNF-α的水平，這可能與后期研究中規(guī)范使用β受體阻滯劑治療心力衰竭有關(guān)[18]。盡管有關(guān)己酮可可堿治療心原性惡病質(zhì)的臨床試驗尚未開展，但Steffen等[20]發(fā)現(xiàn)，在心原性惡病質(zhì)動物模型中，己酮可可堿能夠抑制泛素-蛋白酶體通路的激活，減少骨骼肌質(zhì)量的丟失。此外，己酮可可堿能減少癌癥及艾滋病相關(guān)惡病質(zhì)患者的肌肉消耗[22]，但其在心原性惡病質(zhì)中的療效仍有待進一步研究。

3 調(diào)節(jié)代謝失衡的藥物

心力衰竭患者的神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)紊亂可引起代謝狀態(tài)改變，主要表現(xiàn)為機體分解代謝增加，合成代謝降低。研究發(fā)現(xiàn)，心原性惡病質(zhì)患者的胃饑餓素、生長激素(GH)、IGF-1、瘦素、脂聯(lián)素和睪酮的水平發(fā)生改變[22]，導(dǎo)致食物攝入減少，蛋白質(zhì)合成受損[18]。

3.1 GH和胃饑餓素

GH是一種參與蛋白質(zhì)合成的代謝激素，能夠增加肌肉質(zhì)量。GH的合成代謝作用主要是通過激活I(lǐng)GF-1發(fā)揮效應(yīng)，后者在骨骼肌生長方面起關(guān)鍵作用[18]。胃饑餓素是促生長激素釋放因子的內(nèi)源性配體，可刺激垂體前葉釋放GH，調(diào)節(jié)能量代謝平衡，從而增加患者的食欲和體質(zhì)量，調(diào)節(jié)代謝紊亂[23]。研究發(fā)現(xiàn)，與無惡病質(zhì)的心力衰竭患者及正常對照組相比，心原性惡病質(zhì)患者體內(nèi)GH水平升高，但IGF-1 水平降低[24]。GH與IGF-1水平不一致可能與心原性惡病質(zhì)患者存在獲得性GH抵抗有關(guān)。胃饑餓素可改善心臟功能，抑制心室重構(gòu)和心臟交感神經(jīng)活動，并刺激心臟副交感神經(jīng)興奮，對心力衰竭患者有益。對無惡病質(zhì)心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，胃饑餓素能夠增加患者的食物攝入量，提高GH水平，增加左室質(zhì)量，改善LVEF，增強肌力及肌肉質(zhì)量[25]。動物實驗研究表明，長期給予胃饑餓素可以改善左室功能，延緩心臟惡病質(zhì)的進一步惡化[26]。盡管在心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn)GH抵抗，但根據(jù)Nagaya等[27]的研究，心原性惡病質(zhì)患者使用胃饑餓素后有明顯的心血管臨床凈獲益，包括GH水平增加、LVEF升高及體質(zhì)量增加等。此外，胃饑餓素已被證明具有抗炎及增加食欲的作用，這也可能是心原性惡病質(zhì)患者體質(zhì)量增加的另一機制[28]。

3.2 睪丸素

Goodale等[29]的研究提示，心力衰竭患者的骨骼肌和左室質(zhì)量的降低、運動耐量的下降與血液循環(huán)中睪丸素水平的下降有關(guān)。心力衰竭患者長期服用睪丸素能夠引起IGF-1的釋放增加和外周血管阻力及炎性因子水平的下降，促進肌肉質(zhì)量增加[30]。Malkin等[30]研究了穩(wěn)定性心力衰竭合并運動耐量下降男性患者服用睪丸素的療效。該研究共納入76例患者，隨機分為睪丸素治療組(5 mg/d)和安慰劑對照組，隨訪12個月。研究結(jié)果表明，接受睪丸素治療的患者運動耐量及心功能得到明顯改善，且未見到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。另外，一項薈萃分析顯示，男性或女性心力衰竭患者的睪丸素替代治療均會明顯提高運動耐量，并顯著改善胰島素抵抗[31]。目前在針對心原性惡病質(zhì)的治療中，睪丸素已顯示強有力的有益證據(jù)[25]，該治療方案在歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭治療指南中被提及，是該類患者的一種潛在治療方案[2]。值得注意的是，長期接受睪丸素治療能夠引起水鈉潴留[31]，降低健康人體的左室功能[25]。在接受睪丸素治療的心力衰竭患者中還沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，可能與睪丸素的使用劑量較小和隨訪時間相對較短有關(guān)[31]。此外，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑Enobosarm能夠增加癌癥惡病質(zhì)患者的體質(zhì)量，且不會產(chǎn)生與睪酮相關(guān)的不良反應(yīng)[32]，但其對心原性惡病質(zhì)的療效尚不明確。

4 改善腸道功能的藥物

心力衰竭時體循環(huán)淤血導(dǎo)致胃腸道結(jié)構(gòu)改變，如腸壁水腫、腸壁增厚及腸壁內(nèi)膠原含量增加，進而引起腸上皮細胞營養(yǎng)不良、腸道吸收障礙及菌群失衡，促進心原性惡病質(zhì)的進展[33-36]。

4.1 食欲刺激藥物甲地孕酮(megestrol)

甲地孕酮是一種17α-羥孕酮類衍生物，能夠增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)肽Y的含量，進而刺激食欲。甲地孕酮能夠增加癌癥惡病質(zhì)患者的體質(zhì)量及骨骼肌質(zhì)量，是臨床上治療癌癥惡病質(zhì)患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥。單獨使用甲地孕酮或聯(lián)合沙利度胺、福莫特羅、L-肉堿均能夠增加癌癥惡病質(zhì)患者的體質(zhì)量[22]。對于非癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)(如艾滋病毒感染、慢性阻塞性肺疾病、腎功能衰竭、老年惡病質(zhì))患者，孕酮療法(甲地孕酮或甲羥孕酮)效果欠佳，對體質(zhì)量增加的影響很小[32]。目前，有關(guān)心原性惡病質(zhì)患者使用甲地孕酮的大型臨床研究還未見報道。盡管各類惡病質(zhì)的病因及發(fā)病機制不同，但是增加機體營養(yǎng)攝入是治療各類惡病質(zhì)的有效手段之一。甲地孕酮也可能是心原性惡病質(zhì)患者藥物治療的未來發(fā)展方向。

4.2 利尿劑

心力衰竭患者腸壁水腫及腸道通透性增加可引起細菌移位及毒血癥的發(fā)生，導(dǎo)致炎性因子的激活、釋放，促進心原性惡病質(zhì)的發(fā)生。使用利尿劑如速尿和布美他尼可減少腸道充血，降低水腫患者血液循環(huán)中內(nèi)毒素的水平[3]。對于心力衰竭患者，尤其是心原性惡病質(zhì)患者，應(yīng)給予足量的利尿劑以盡可能減少外周及腸道水腫，但應(yīng)避免發(fā)生電解質(zhì)紊亂及脫水[37]。

4.3 調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物

長期慢性心力衰竭使心排血量降低，導(dǎo)致腸道充血和外周血管收縮，引起腸道微循環(huán)障礙和上皮功能損傷，進而導(dǎo)致細菌移位和內(nèi)毒素吸收增加，加重系統(tǒng)性炎性反應(yīng)；此外，腸道上皮功能障礙使腸道對糖、蛋白質(zhì)的吸收能力下降，導(dǎo)致營養(yǎng)狀態(tài)下降，心力衰竭加重，繼而形成惡性循環(huán)，使慢性心力衰竭患者出現(xiàn)惡病質(zhì)[35,38]。糞菌移植、口服益生元、改善飲食結(jié)構(gòu)等方法能夠在一定程度上改善菌群結(jié)構(gòu)，可能對惡病質(zhì)患者有一定作用。腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(TMAO)的水平在心力衰竭患者中有重要意義。心力衰竭患者的血漿TMAO 水平升高，而較高的TMAO 水平預(yù)示著長期死亡風(fēng)險增加，與傳統(tǒng)心血管危險因素及心腎功能指標(biāo)相同，是全因死亡的獨立危險因素[39]。米屈肼是一種小分子TMAO抑制劑，臨床研究和動物實驗發(fā)現(xiàn)米屈肼可以降低TMAO 水平而起到抗動脈粥樣硬化的作用[40-41]。Nedoshivin等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，米屈肼能夠提高慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量，但對心原性惡病質(zhì)的療效有待進一步研究。3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)是一種膽堿類似物，能夠抑制TMAO前體細菌源性三甲胺(TMA)的生成，降低血漿 TMAO 水平[43]。減少TMAO及其前體TMA生成的干預(yù)策略對心原性惡病質(zhì)患者的確切療效有待進一步研究明確。

5 其他藥物

有關(guān)惡病質(zhì)新藥及治療新靶點的研究正在進行中。在內(nèi)毒素誘導(dǎo)肌肉萎縮大鼠模型中，鎮(zhèn)靜藥物右旋美托咪定能夠減輕肌肉萎縮的程度，這可能與右旋美托咪定能夠減少全身和下丘腦的炎性反應(yīng)有關(guān)[44]。肌生成抑制蛋白(myostatin)作為轉(zhuǎn)化生成因子-β(TGF-β)家族成員，是肌肉質(zhì)量的負性調(diào)節(jié)因子，具有誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的作用。REGN1033和BYM338是2種可結(jié)合肌生成抑制蛋白的單克隆抗體，可起到促肌生成的作用。REGN1033可以增加老年小鼠的肌肉質(zhì)量，增強肌力，提高運動耐量，起到防止肌肉質(zhì)量損失的作用[22]。BYM338通過阻斷激活素ⅡB (ActRⅡB)受體，增強骨骼肌成肌細胞的分化，并增加骨骼肌的質(zhì)量[45]。卵泡抑素是一種有效的肌生成抑制蛋白抑制劑，能夠阻斷肌生成抑制蛋白對骨骼肌的負性調(diào)控作用。動物實驗表明，與對照組相比，慢性心力衰竭動物模型卵泡抑素的表達降低[46]。

心原性惡病質(zhì)的發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚不完全清楚，神經(jīng)激素激活、免疫和炎性反應(yīng)激活、代謝失衡、胃腸道功能改變等多種因素共同參與心原性惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。針對心原性惡病質(zhì)病理生理機制進行藥物治療，可改善心原性惡病質(zhì)的預(yù)后，但目前尚無公認(rèn)的特異性治療方法，需進一步探索更多可實施、有效的治療方法。