定量血流分?jǐn)?shù)的臨床研究及應(yīng)用進(jìn)展

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈(冠脈)介入術(shù)(PCI)的普及顯著改善了急性冠脈綜合征(ACS)患者的臨床預(yù)后[1]，但對(duì)于穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者，PCI的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議[2]。國(guó)內(nèi)外指南推薦對(duì)于穩(wěn)定型冠心病患者冠脈狹窄(<90%)病變，在進(jìn)行PCI前應(yīng)當(dāng)評(píng)估狹窄的生理學(xué)意義[3-4]。冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)是目前公認(rèn)評(píng)價(jià)冠脈狹窄生理學(xué)意義的金標(biāo)準(zhǔn)，已被寫入各項(xiàng)PCI指南，用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。數(shù)項(xiàng)臨床隨機(jī)研究結(jié)果表明，對(duì)FFR<0.80的病變，PCI治療是合理的；而對(duì)FFR>0.80的病變，藥物治療是安全的[5-7]。鑒于FFR的測(cè)定需要應(yīng)用特定的壓力導(dǎo)絲，置入冠脈狹窄病變遠(yuǎn)端，同時(shí)需要藥物激發(fā)冠脈最大血流，費(fèi)用高、操作復(fù)雜性等因素顯著限制了FFR的臨床應(yīng)用。隨著技術(shù)的發(fā)展，定量血流分?jǐn)?shù)(QFR)進(jìn)入了臨床應(yīng)用階段，已有數(shù)項(xiàng)研究證明QFR與FFR的一致性，QFR有望成為FFR的一種替代指標(biāo)。

1 FFR的評(píng)估意義

冠脈血流與阻力呈負(fù)相關(guān)，冠脈阻力來(lái)自3種冠脈血管：(1)心外膜冠脈，直徑500 μm～5 mm，屬于血流容量和傳導(dǎo)血管，這類血管的血流阻力通常很??；(2)前小動(dòng)脈，直徑100～500 μm，隨著這部分血管的行程，冠脈內(nèi)壓力有一定程度下降；(3)小動(dòng)脈直徑<100 μm，為進(jìn)入毛細(xì)血管前的血管,行走在心肌內(nèi)，是冠脈內(nèi)壓力下降的主要部位，也被稱為阻力血管。在應(yīng)用血管擴(kuò)張藥物使冠脈擴(kuò)張，最大化消除阻力血管影響的前提下，管腔狹窄導(dǎo)致的壓力下降與血流下降可呈線性正比關(guān)系[8]。

FFR是指在冠脈最大激發(fā)狀態(tài)下，通過(guò)壓力導(dǎo)絲測(cè)定狹窄遠(yuǎn)端壓力與升主動(dòng)脈壓力的比值。在沒(méi)有狹窄的情況下，F(xiàn)FR值為1.0。既往來(lái)自于穩(wěn)定型冠心病患者的研究表明，F(xiàn)FR<0.75對(duì)診斷心肌缺血的特異性達(dá)到100%，而FFR>0.80表明無(wú)心肌缺血(敏感性90%)[9]。盡管這些FFR界值應(yīng)用于存在微血管病變、心肌梗死后、不穩(wěn)定心絞痛患者群體時(shí)仍需慎重，但目前的總體觀點(diǎn)認(rèn)為FFR≤0.80提示病變會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙，具有生理學(xué)意義，應(yīng)行PCI治療[10-11]。

眾多臨床隨機(jī)研究結(jié)果均已證實(shí)，F(xiàn)FR指導(dǎo)下的PCI有助于減少患者不良事件的發(fā)生，減少醫(yī)療費(fèi)用的支出[5-7,12-13]。因此，國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)治療指南也著重突出了FFR在PCI中的地位。2018年歐洲心肌血運(yùn)重建指南指出，當(dāng)患者無(wú)其他缺血證據(jù)時(shí)，應(yīng)用FFR評(píng)估臨界病變的血流動(dòng)力學(xué)是Ⅰ類推薦(證據(jù)等級(jí)A)；多支血管病變患者進(jìn)行PCI治療時(shí)應(yīng)當(dāng)使用FFR指導(dǎo)(Ⅱa類推薦，證據(jù)等級(jí)B)[4]。2016年的中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南中提到了FFR能特異地反映冠脈狹窄的功能學(xué)嚴(yán)重程度，對(duì)開(kāi)口、分支、多支和彌漫性病變均有一定的指導(dǎo)意義。對(duì)沒(méi)有缺血證據(jù)的穩(wěn)定型冠心病患者，推薦對(duì)冠狀動(dòng)脈造影目測(cè)直徑狹窄50%～90%的病變行FFR評(píng)估 (Ⅰ類推薦，證據(jù)等級(jí)A)[3]。

FFR是目前公認(rèn)的冠脈生理學(xué)評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，但其臨床應(yīng)用有一定的局限性。壓力導(dǎo)絲操作的并發(fā)癥(如血管痙攣、夾層)，高昂費(fèi)用，藥物激發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)等，限制了其在臨床實(shí)踐中的常規(guī)使用及反復(fù)使用[14]。

2 QFR的測(cè)定

QFR基于造影圖像計(jì)算機(jī)三維定量分析(3D-QCA)，不需要壓力導(dǎo)絲檢測(cè)。計(jì)算的原理包括：(1)無(wú)狹窄的情況下冠脈內(nèi)壓力不變；(2)通過(guò)流體力學(xué)方程來(lái)確定冠脈血流通過(guò)狹窄病變時(shí)的壓力下降；(3)與參考血管比較，通過(guò)3D-QCA分析確定狹窄病變部位的幾何特征；(4)冠脈流速遠(yuǎn)端與近端相比保持不變，但質(zhì)量流率(單位時(shí)間內(nèi)通過(guò)管腔的血流量)隨著血管變細(xì)和分支發(fā)出逐漸降低。因此，血管節(jié)段的質(zhì)量流率可根據(jù)平均血流速率和3D-QCA計(jì)算出的參考血管直徑得出。具體測(cè)定方法包括離線和實(shí)時(shí)在線兩種，在冠脈造影影像中選取2幅投射角度≥25°的圖像，對(duì)病變節(jié)段進(jìn)行3D-QCA分析，計(jì)算管腔的狹窄百分比(DS%)、病變長(zhǎng)度(LL)、最小管腔直徑(MLD)、參考近端和遠(yuǎn)端血管直徑以及面積狹窄百分比(AS%)。再用相應(yīng)的計(jì)算機(jī)軟件模擬測(cè)定壓力曲線，根據(jù)選取的管腔兩端的壓力差計(jì)算QFR的數(shù)值[15]。

3 QFR與FFR相關(guān)性驗(yàn)證臨床研究

FAVOR Study研究[15]是一項(xiàng)雙盲、前瞻性、觀察性試驗(yàn)。在73例受試者的84支血管中，采用3種QFR計(jì)算模型，即固定激發(fā)血流(fQFR)，造影劑激發(fā)血流(cQFR)和腺苷激發(fā)血流(aQFR)，比較其與傳統(tǒng)壓力導(dǎo)絲測(cè)量的FFR之間的差異。結(jié)果提示3種模型的QFR與FFR均有良好的相關(guān)性，fQFR、cQFR、aQFR與FFR的平均差異分別為0.003±0.069 (P=0.66)，0.001±0.059(P=0.90)和-0.001±0.065(P=0.90)。以FFR≤0.80為閾值的診斷準(zhǔn)確率分別為80%、86%和87%。計(jì)算QFR提高了三維定量冠狀動(dòng)脈造影診斷狹窄意義的準(zhǔn)確性，并且不需要藥物充血誘導(dǎo)，同時(shí)具有診斷準(zhǔn)確性及臨床便利性，在臨床應(yīng)用中指導(dǎo)PCI治療的可行性更高。

The FAVOR Ⅱ CHINA研究[16]是在中國(guó)進(jìn)行的前瞻性、多中心、對(duì)照研究，入選目測(cè)狹窄30%～90%、參考血管≥2 mm的病變，比較QFR與傳統(tǒng)導(dǎo)絲測(cè)定的FFR。308例患者的328支血管病變接受了實(shí)時(shí)的QFR和FFR分析。結(jié)果表明，QFR診斷準(zhǔn)確率在患者水平和血管水平分別為92.4%和92.7%，均顯著高于預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)值(75%)。在鑒別有血流動(dòng)力學(xué)意義的狹窄病變時(shí)，QFR的敏感性(94.6%對(duì)62.5%，P<0.001)和特異性(91.7%對(duì)58.1%，P< 0.001)均顯著高于QCA。QFR陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別達(dá)到了85.5%和97.1%。研究結(jié)果證明了QFR診斷病變的血流動(dòng)力學(xué)意義的準(zhǔn)確性。

The FAVOR Ⅱ E/J研究[17]是在歐洲和日本開(kāi)展的前瞻性、觀察性、研究者發(fā)起的多中心研究，選取了11個(gè)中心的329例受試者，對(duì)317個(gè)病變進(jìn)行FFR、QFR和二維定量分析(2D-QCA)對(duì)照評(píng)估，主要終點(diǎn)為以FFR為參考標(biāo)準(zhǔn)的QFR與2D-QCA的敏感性和特異性。結(jié)果顯示，病變血管平均FFR、QFR以及直徑狹窄分別為0.83±0.09,0.82±0.1, (45±10)%。QFR的敏感性(86.5%對(duì)44.2%，P<0.001)和特異性(86.9%對(duì)76.5%，P=0.002)均顯著高于2D-QCA。導(dǎo)管室內(nèi)實(shí)時(shí)計(jì)算QFR所用的時(shí)間也明顯少于FFR。該研究結(jié)果表明，在導(dǎo)管室內(nèi)應(yīng)用QFR測(cè)定中度狹窄病變的血流動(dòng)力學(xué)意義是可行的，且優(yōu)于2D-QCA。

WIFI Ⅱ研究[18]對(duì)191例受試者的292個(gè)病變進(jìn)行FFR測(cè)量，QFR測(cè)定成功率94%。以導(dǎo)絲測(cè)量的FFR為參考標(biāo)準(zhǔn)，兩種方法的平均差異為0.01±0.08。QFR的敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為77%、86%、75%和87%。研究結(jié)果提示，QFR與FFR保持了很好的一致性。

新發(fā)表的基于上述4項(xiàng)隨機(jī)研究的薈萃分析結(jié)果表明，QFR與FFR的總體吻合率良好(平均差異0.009±0.068),QFR的診斷敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為84%、88%、80%和95%[19]。

此外，多項(xiàng)單中心研究也提示了QFR在評(píng)估病變功能學(xué)意義上的作用和準(zhǔn)確性。Smit等[20]的研究表明，cQFR與負(fù)荷核素心肌灌注顯像(SPECT-MPI)具有良好的一致性。Emori等[21]的研究表明，QFR和瞬時(shí)無(wú)波型比率(iFR)相關(guān)性良好；與iFR相比，QFR與FFR的匹配度更高；對(duì)于造影中度狹窄病變，QFR可作為評(píng)估其生理學(xué)意義的有效手段。Spitaleri等[22]探討了QFR在急性ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病變患者非罪犯血管病變?cè)u(píng)估中的作用，結(jié)果提示QFR測(cè)定值穩(wěn)定性良好(間隔3～4 d)，且與FFR高度匹配，其敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為88%、97%、94%和94%。

目前尚沒(méi)有QFR與臨床預(yù)后相關(guān)的研究，正在進(jìn)行的FAVOR Ⅲ China(NCT03656848)和FAVOR Ⅲ Europe Japan(NCT03729739)研究有望給出這方面的數(shù)據(jù)。

4 QFR的應(yīng)用前景及局限性

QFR作為一項(xiàng)新型的冠脈病變生理學(xué)功能評(píng)估技術(shù)，在評(píng)估中度狹窄病變的血流動(dòng)力學(xué)意義中與傳統(tǒng)FFR具有良好的一致性，但臨床可操作性更強(qiáng)、費(fèi)用低，適合推廣使用。隨著更多與臨床預(yù)后相關(guān)的臨床研究的進(jìn)行，其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值將得到進(jìn)一步驗(yàn)證。

既往應(yīng)用FFR的領(lǐng)域均可考慮以QFR替代，包括對(duì)多支血管病變患者進(jìn)行功能性完全血運(yùn)重建、結(jié)合SYNTAX積分判斷患者預(yù)后、PCI術(shù)后殘留病變QFR對(duì)預(yù)后的影響等[22- 23]?；诠鈱W(xué)干涉斷層成像(OCT)的QFR技術(shù)(OFR)，可同時(shí)獲得病變斑塊的影像學(xué)及功能學(xué)信息，有望給臨床治療及預(yù)后判斷提供依據(jù)。另外，對(duì)一些特殊病變類型，如分叉病變、彌漫性病變，QFR的應(yīng)用可能會(huì)對(duì)PCI的治療策略產(chǎn)生重要影響。

QFR臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng)及限制：(1)QFR是基于造影結(jié)果對(duì)病變生理學(xué)功能的評(píng)估手段，任何影響造影質(zhì)量或不符合要求的造影結(jié)果均會(huì)導(dǎo)致QFR測(cè)量失敗，但此類造影操作上的限制只要培訓(xùn)醫(yī)生按照QFR圖像采集要求操作即可消除。(2)對(duì)于某些特殊類型的病變，如左主干或右冠脈開(kāi)口病變、病變段血管扭曲、過(guò)度重疊等，QFR不能準(zhǔn)確測(cè)量。傳統(tǒng)導(dǎo)絲測(cè)定FFR并結(jié)合其他血管腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)可幫助判斷此類病變性質(zhì)。(3)QFR的測(cè)定基于TIMI計(jì)幀法來(lái)評(píng)估血流速度，目前還沒(méi)有研究評(píng)估術(shù)者注射造影劑的力量與QFR測(cè)值之間的關(guān)系。(4)既往心肌梗死罪犯血管、小血管病變、微循環(huán)功能障礙患者，測(cè)定FFR的意義目前仍有爭(zhēng)議，QFR可能不適合用于此類患者。

5 小結(jié)

冠脈狹窄病變的功能學(xué)評(píng)估對(duì)是否進(jìn)行PCI具有重要的指導(dǎo)意義。QFR與傳統(tǒng)FFR具有良好的相關(guān)性，具有安全、快速、低成本、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。