糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的應(yīng)用進(jìn)展

孟貝貝 劉學(xué)花

天津市南開大學(xué)人民醫(yī)院普通內(nèi)科300121

肺炎作為呼吸系統(tǒng)最常見的一種感染性疾病,未經(jīng)合理治療的肺炎依照其感染的嚴(yán)重程度,可從自限性疾病發(fā)展至重癥肺炎,甚至演變成全身性感染、感染性休克、多器官功能衰竭,嚴(yán)重者死亡率可高達(dá)50%[1]。盡管相繼有各種高效廣譜抗菌素和機(jī)械通氣等生命支持技術(shù)的出現(xiàn),但重癥肺炎的病死率并未明顯下降。因此,重癥肺炎的治療仍是目前全球面臨的重點問題之一。各種炎癥介質(zhì)之間的平衡是肺部感染預(yù)后的關(guān)鍵,糖皮質(zhì)激素通過抑制炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子釋放及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等來發(fā)揮其抗炎作用[2]。糖皮質(zhì)激素用于重癥肺炎的輔助治療已發(fā)展多年,多數(shù)情況下,都是經(jīng)驗性給藥。目前國內(nèi)外有關(guān)糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的應(yīng)用尚有爭議。因此,本文就糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的應(yīng)用價值、對患者預(yù)后的影響以及糖皮質(zhì)激素的相關(guān)抗炎機(jī)制作一綜述。

1 糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制

糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫抑制作用主要有以下2種機(jī)制:基因組學(xué)機(jī)制和非基因組學(xué)機(jī)制。前者是指糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與其受體相結(jié)合后,直接與DNA 結(jié)合 (反式激活),從而使轉(zhuǎn)錄因子失活 (反式抑制)[3]。首先,配體激活的糖皮質(zhì)激素受體a作為同二聚體與靶基因中的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原件結(jié)合并誘導(dǎo)DNA 編碼的轉(zhuǎn)錄,即為反式激活。其次,串?dāng)_機(jī)制是一種基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制,其中連接的糖皮質(zhì)激素受體s上調(diào)或下調(diào)炎癥轉(zhuǎn)錄因子蛋白,被稱為反式抑制,從而影響相關(guān)炎癥轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)[4]。而非基因組學(xué)機(jī)制涉及到膜相關(guān)的糖皮質(zhì)激素信號傳導(dǎo)受體和第二信使,這種作用機(jī)制不會直接影響基因的表達(dá),也不會被基因轉(zhuǎn)錄抑制劑減弱。糖皮質(zhì)激素與膜相關(guān)受體結(jié)合刺激磷脂酰肌醇-3'激酶和Akt激酶,導(dǎo)致內(nèi)皮一氧化氮合酶活化,產(chǎn)生的一氧化氮具有舒張血管和炎癥細(xì)胞聚集的作用。促炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子κB的過度產(chǎn)生和抗炎轉(zhuǎn)錄因子糖皮質(zhì)激素受體抑制作用減弱,是肺和肺外器官功能障礙的主要機(jī)制[5]。

2 糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的作用

2.1 細(xì)胞因子在重癥肺炎中的表達(dá) 當(dāng)病原體突破機(jī)體防御屏障侵入肺部發(fā)生感染時,中性粒細(xì)胞自血管溢出、隔離病原體,此反應(yīng)受細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的嚴(yán)密調(diào)控[6]。免疫應(yīng)答過程中,細(xì)胞因子在細(xì)胞間信號傳遞中起著重要作用。肺部的炎癥反應(yīng)主要取決于促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子反應(yīng)復(fù)合物的表達(dá)。肺炎的嚴(yán)重程度與細(xì)胞因子的過度表達(dá)密切相關(guān)。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)有82%的社區(qū)獲得性肺炎患者細(xì)胞因子水平升高,而細(xì)胞因子濃度在剛發(fā)病時最高,最初幾天迅速衰減,但在整個第1周仍在升高。促炎因子IL-6和抗炎因子IL-10水平在死亡前顯著升高[7]。促炎因子與抗炎因子之間的平衡是肺部感染預(yù)后的關(guān)鍵,一旦失衡有可能會增加膿毒癥、ARDS甚至多器官功能障礙的發(fā)生率和死亡率[8]。

Montón等[9]的研究表明,接受糖皮質(zhì)激素治療的患者血清和支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1β、IL-6 和C 反 應(yīng) 蛋 白(C-reactive protein,CRP)的濃度顯著降低。最近有些研究顯示克拉霉素和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用可顯著抑制IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1a、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、角質(zhì)形成細(xì)胞源性趨化因子和干擾素-γ 的產(chǎn)生[10]。

2.2 重癥肺炎與危重病相關(guān)皮質(zhì)類固醇功能不全 (critical illness related corticosteroid insufficiency,CIRCI) 盡管糖皮質(zhì)激素有很好的的抗炎作用,由于其有以下2個缺點而在治療時常受到限制。首先,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素通常伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng),如糖尿病、感染、骨質(zhì)疏松、高血壓等[11]。糖皮質(zhì)激素抵抗的發(fā)生也限制了許多基于糖皮質(zhì)激素的治療。其次,在正常情況下機(jī)體通過下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPA 軸)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的分泌,HPA 軸的抑制和腎上腺功能衰竭可能會導(dǎo)致重癥患者糖皮質(zhì)激素活性不足,從而下調(diào)炎癥反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞因子等炎性介質(zhì)作用于HPA 軸時,引起HPA 軸功能紊亂,血清皮質(zhì)醇水平升高,降低組織對皮質(zhì)醇的敏感性,從而引發(fā)CIRCI。很少有研究探討腎上腺功能和肺炎嚴(yán)重程度間的關(guān)系。據(jù)報道,血清皮質(zhì)醇濃度升高與社區(qū)獲得性肺炎的嚴(yán)重程度和死亡率有關(guān)[12]。正如Annane等[13]所述,若患者血清皮質(zhì)醇基線水平≤100μg/L或促腎上腺皮質(zhì)激素刺激后血清皮質(zhì)醇水平升高≤90μg/L,則患者被歸類為CIRCI。Salluh等[14]的meta分析結(jié)果顯示48%的患者存在CIRCI,在重癥肺炎急性期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可控制炎癥的進(jìn)展,降低治療的失敗率,改善患者預(yù)后。

ARDS患者預(yù)后不良常與激活的糖皮質(zhì)激素受體單體不能抑制炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄有關(guān),同時,外周血產(chǎn)生的TNF-α、IL-1β及IL-6 可以單獨(dú)或協(xié)同地刺激HPA 軸水平,從而間接抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)[15]。糖皮質(zhì)激素相關(guān)受體親和力的改變在重度膿毒癥和休克中也得到了證實[16]。

2.3 糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的應(yīng)用進(jìn)展 在過去的50年里,有關(guān)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用一直是爭論的焦點。自1956年Wagner等[17]首次報道糖皮質(zhì)激素用于肺炎鏈球菌肺炎的輔助治療,獲得一定效果后,許多學(xué)者相繼探討了糖皮質(zhì)激素在肺炎中的應(yīng)用價值。在20年前,高劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素被普遍接受。1995年,一項薈萃分析[18]發(fā)現(xiàn)高劑量糖皮質(zhì)激素對膿毒癥和膿毒癥休克并沒有益處。如前所述,20世紀(jì)90年代初期發(fā)表的研究對于使用大劑量的糖皮質(zhì)激素印象深刻,甲強(qiáng)龍 (30 mg/kg)或地塞米松 (3～6 mg/kg)分為2 d或單次給藥。此后,現(xiàn)有的研究表明長期大量應(yīng)用不僅增加了消化道出血、血糖升高、二重感染、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)的發(fā)生率,還顯著增加了膿毒癥患者的死亡率[1]。隨后幾年,另一項薈萃分析[19]發(fā)現(xiàn)小劑量長療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是有益的。如今,推薦糖皮質(zhì)激素在感染性休克中的應(yīng)用劑量為氫化可的松200 ～300 mg/d[20]。隨著低劑量的糖皮質(zhì)激素在膿毒癥和膿毒癥休克患者中的應(yīng)用得到肯定,隨后一批學(xué)者也展開了關(guān)于低劑量的糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的相關(guān)研究和探索,其中被證實[1]的潛在益處包括改善生存率,減少器官衰竭數(shù)量、ICU 的停留時間以及機(jī)械通氣的使用。然而,有關(guān)糖皮質(zhì)激素在重癥社區(qū)獲得性肺炎中的最佳治療劑量和維持時間尚不明確,這也正是一些學(xué)者對于治療劑量和持續(xù)時間進(jìn)行亞組分析的原因。在Jiang等[21]的薈萃分析中,他們將0～5 d、6～9 d、≤86 mg/d的強(qiáng)的松和＞86 mg/d的強(qiáng)的松分別定義為短時間、長時間、小劑量和大劑量;根據(jù)固定-效應(yīng)模型計算顯示,小劑量給藥比大劑量給藥更能有效地降低重癥社區(qū)獲得性肺炎患者的死亡率。

Confalonieri等[22]的一項隨機(jī)、雙盲、對照試驗結(jié)果顯示,糖皮質(zhì)激素組以200 mg的氫化可的松為首次劑量,再以10 mg/h持續(xù)輸注7 d,與對照組相比,糖皮質(zhì)激素組的住院時間、機(jī)械通氣時間以及病死率明顯降低。Mikami等[23]的研究發(fā)現(xiàn)低劑量的氫化潑尼松 (40 mg/d,3 d)在治療中重度社區(qū)獲得性肺炎中可以有效地緩解臨床癥狀,提早使患者生命體征趨于平穩(wěn),縮短抗生素的治療時間。Torres等[24]的研究結(jié)果顯示,在患有重癥社區(qū)獲得性肺炎且初始炎癥反應(yīng)較高的患者中,與對照組相比,試驗組以1.5 mg/kg每12小時靜脈注射甲強(qiáng)龍可以降低治療的失敗率。而Snijders等[11]的研究顯示,在聯(lián)合應(yīng)用抗生素的前提下,40 mg潑尼松龍持續(xù)應(yīng)用7 d與對照組相比,臨床結(jié)果并沒有明顯差異,CRP水平?jīng)]有下降,或者發(fā)熱快速減弱,甚至導(dǎo)致晚期衰竭。同時患者反復(fù)出現(xiàn)高血糖 (2.3%比0.9%),及反復(fù)感染 (2.1%比1.9%)。與其他研究相比,這些不良反應(yīng)的發(fā)生率升高的原因可能與抗生素和糖皮質(zhì)激素的耐藥性有關(guān)。最近,Jiang等[21]對2018年1月之前的10項隨機(jī)對照試驗進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素輔助治療重癥社區(qū)獲得性肺炎效果良好,與對照組相比,降低了全因死亡率、給藥后第8天CRP水平、感染性休克的發(fā)生率以及機(jī)械通氣的概率,且并沒有增加相關(guān)不良事件的風(fēng)險;同時建議將低劑量 (85 mg/d)、長療程 (＞5 d)糖皮質(zhì)激素治療作為預(yù)防重癥社區(qū)獲得性肺炎的首選方案;至于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用療程,Horita等[25]的研究結(jié)果顯示,長療程與短療程之間沒有明顯差異;而這篇薈萃分析結(jié)果顯示接受激素長療程 (＞5 d)治療的患者在死亡率方面明顯低于短療程 (＜5 d)治療的患者,但與此同時也要關(guān)注激素帶來的相關(guān)并發(fā)癥。

有關(guān)糖皮質(zhì)激素在細(xì)菌性肺炎中應(yīng)用的研究表明,糖皮質(zhì)激素可以迅速改善患者的臨床癥狀;但在死亡率方面并沒有顯著影響[2]。一項薈萃分析結(jié)果表明,與對照組相比,糖皮質(zhì)激素在感染肺孢子菌肺炎的艾滋病患者中的應(yīng)用可以顯著降低患者的病死率[26]。與其他幾項研究結(jié)論不同,最近,Sun 等[27]對中國13 項隨機(jī)對照試驗,包括1 049例重癥支原體肺炎的患兒進(jìn)行了薈萃分析,發(fā)現(xiàn)與小劑量甲強(qiáng)龍組相比,大劑量甲強(qiáng)龍組在治療重癥支原體肺炎中是有效的,且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。一項回顧性研究[28]結(jié)果顯示,低劑量的糖皮質(zhì)激素可以降低重癥肺炎合并休克患者的病死率,對于重癥肺炎無休克患者的病死率并無明顯影響。然而,在王芳和高占成[29]的綜述中提到,激素在H1N1、SARS、H5N1等感染的病毒性肺炎輔助治療中,效果并不確定,不僅沒能使得患者受益,反而增加了患者交叉感染和真菌感染的風(fēng)險,并不能改善患者的病死率。一項對嚴(yán)重急性呼吸綜合征 (severe acute respiratory syndrome,SARS)患者進(jìn)行的隊列研究顯示,使用大劑量的甲強(qiáng)龍沖擊治療可以改善SARS患者的臨床癥狀;在另外一項研究中發(fā)現(xiàn),20例SARS患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療5～8 d后,某些細(xì)胞因子水平開始逐漸減少。然而,一項回顧性研究表明,甲強(qiáng)龍的沖擊劑量療法是30 d死亡率增加的相關(guān)危險因素。目前,有關(guān)糖皮質(zhì)激素在新型冠狀病毒肺炎治療中的效果尚不明確,仍有待于后續(xù)進(jìn)一步研究證實[30]。受不同種群、肺炎的類型以及嚴(yán)重程度、年齡、研究的樣本量等多因素的影響,糖皮質(zhì)激素對重癥肺炎的治療效果也不盡相同。目前,臨床上尚無糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療方面的相關(guān)指南。

長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可下調(diào)機(jī)體的糖皮質(zhì)激素受體水平,其應(yīng)用療程及減停方案也一直備受關(guān)注。糖皮質(zhì)激素治療的持續(xù)時間可在3～14 d,然后逐漸減量。Meijvis等[31]的研究中,糖皮質(zhì)激素持續(xù)輸注3 d,每天1 次;Yildiz 等[32]的研究糖皮質(zhì)激素的療程為7 d;在Confalonieri等[22]的研究中,糖皮質(zhì)激素的治療時間近11.4 d。然而,Salluh等[33]的研究結(jié)果表明,連續(xù)7 d應(yīng)用激素并未見明顯臨床效果,且有炎癥反彈跡象。Fernández-Serrano等[34]的研究中應(yīng)用低中劑量的糖皮質(zhì)激素,持續(xù)治療9 d并逐漸減停方案獲得良好的臨床效果。也有一些研究[35]中突然停用短效的糖皮質(zhì)激素,并未采取逐漸減停的方案,患者期間也并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。徐永紅等[36]在研究糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的炎癥調(diào)節(jié)作用中發(fā)現(xiàn),對比糖皮質(zhì)激素組與對照組在治療后第8天與第6天機(jī)體的CRP、補(bǔ)體C3及內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平并無明顯差異,說明糖皮質(zhì)激素連用5 d可能比連用7 d更合理,而且,短療程應(yīng)用可以減少相關(guān)不良反應(yīng)。但由于該研究樣本量小,激素的最佳使用療程尚有待進(jìn)一步研究。

有關(guān)糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的最佳應(yīng)用時機(jī),國內(nèi)外相關(guān)指南均無明確報道。在肺炎早期感染尚未得到有效控制時,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有可能對機(jī)體造成免疫抑制,阻礙病原體的清除,加重機(jī)體感染,增加病死率。Han等[37]的研究發(fā)現(xiàn),在p H1N1感染早期使用糖皮質(zhì)激素增加了患危重病和死亡的風(fēng)險。國內(nèi)有學(xué)者對浙江省內(nèi)45 家醫(yī)院ICU 醫(yī)師關(guān)于糖皮質(zhì)激素在重癥社區(qū)獲得性肺炎中的使用情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn),多數(shù)醫(yī)師選擇在疾病開始24 h內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[38]。

3 糖皮質(zhì)激素對重癥肺炎患者預(yù)后的影響

重癥肺炎的病死率極高,糖皮質(zhì)激素作為重癥肺炎的輔助治療用藥一直備受關(guān)注,有關(guān)其對患者預(yù)后的影響也一直存在爭議。在療效方面,膿毒癥性休克風(fēng)險的降低,伴隨著第8天CRP水平的急劇下降以及機(jī)械通氣的需求,這似乎可以為降低死亡風(fēng)險提供一定的解釋;重癥社區(qū)獲得性肺炎患者的炎性反應(yīng)是一種平衡炎性介質(zhì)的過程,一旦這種平衡被破壞,各種炎癥細(xì)胞過度釋放炎性介質(zhì)刺激單核細(xì)胞釋放和炎性遞質(zhì)形成炎性瀑布,進(jìn)而產(chǎn)生局部和全身性的炎癥反應(yīng);因此,像CRP、降鈣素原、IL-6/8/10、各種細(xì)胞因子、TNF等這些炎性標(biāo)志物的測量可以用于預(yù)測疾病的炎癥程度及預(yù)后[21]。2015 年發(fā)表在JAMA上的一篇隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,甲強(qiáng)龍組治療重癥社區(qū)獲得性肺炎的失敗率更低,但2組住院期間的死亡率并無明顯差異[24]。而Meijvis等[31]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,地塞米松可以減少社區(qū)獲得性肺炎患者的住院時間。Jiang等[21]的薈萃分析顯示,糖皮質(zhì)激素在輔助治療重癥肺炎中可以降低全因死亡率、感染性休克的發(fā)生率以及CRP水平,通過減少肺損傷以及改善氧合降低機(jī)械通氣的發(fā)生率。Huang 等[39]以及Bi等[40]2項薈萃分析結(jié)果也顯示糖皮質(zhì)激素可以降低重癥肺炎患者死亡率,縮短ICU 的住院時間,減少了患者機(jī)械通氣的需求量;其中,Huang等[39]還發(fā)現(xiàn),在亞組分析中,藥物類型改變了類固醇激素對死亡率的影響,氫化潑尼松和甲強(qiáng)龍可降低總死亡率,而氫化可的松卻不能降低總死亡率。也有研究表明[38],同其他類型的糖皮質(zhì)激素相比,甲潑尼龍在肺泡上皮有較高的濃度,其在體內(nèi)的分布容積更廣,停留時間更長;除此之外,甲潑尼龍停用后反跳現(xiàn)象少于氫化可的松,在降低IL-6 及CRP 水平方面也更有優(yōu)勢。對于選擇哪一種糖皮質(zhì)激素更具有優(yōu)勢尚有待于進(jìn)一步研究。Wu等[41]的薈萃分析結(jié)果也證實了在重癥社區(qū)獲得性肺炎治療中,糖皮質(zhì)激素在降低死亡率、縮短住院時間、降低CRP水平方面也有一定的益處。有一些學(xué)者[1]證實了糖皮質(zhì)激素在SARS中可以緩解患者的癥狀,縮短ICU 的停留時間,改善機(jī)械通氣和死亡率;也有一些學(xué)者研究結(jié)果表明,糖皮質(zhì)激素在一些流感病毒的輔助治療中,如H1N1和H5N1等,并沒有明顯改善患者癥狀及病死率等,甚至增加了病死率。

與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良事件主要包括血糖升高、消化道出血、感染、心血管不良事件、骨質(zhì)疏松等多種不良反應(yīng)[42]。Huang 等[39]的薈萃分析顯示,與對照組相比,糖皮質(zhì)激素治療組并沒有明顯增加高血糖、消化道出血以及心血管不良事件的發(fā)生率。同期,Jiang等[21]的薈萃分析結(jié)果也顯示,在上消化道出血、感染以及高血糖的發(fā)生率方面,2組并未見明顯差異。

4 總結(jié)

綜上,重癥肺炎的病死率高,預(yù)后差,仍是目前臨床面臨的難點問題。糖皮質(zhì)激素是重要的炎癥生理抑制劑,在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。糖皮質(zhì)激素在一定程度上可以改善重癥肺炎患者的臨床癥狀,改善氧合,降低機(jī)械通氣需求比例,縮短住院時間,改善患者預(yù)后,從而降低病死率,但這一結(jié)論尚有爭議,仍有待于后續(xù)進(jìn)一步證實。有關(guān)糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的應(yīng)用時機(jī)、最佳劑量、藥物類型、最佳療程以及是否需要減停等尚無明確定論,仍需后續(xù)進(jìn)行大樣本的臨床研究觀察證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突