雌激素及炎癥因子與絕經后骨質疏松癥相關研究進展

陳怡潔，金雪靜，王雪，杜旖旎，盛祝梅，張治芬

骨質疏松癥是一種以骨量低、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病，多見于絕經后婦女。許多慢性炎癥性疾病，如骨關節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、牙周炎等都伴隨著明顯的骨丟失，提示炎癥可能與骨質疏松癥有密切聯系。絕經后女性由于體內雌激素水平驟然下降，導致骨重建失衡，同時由于年齡的增長，絕經后女性的生理機能和免疫功能下降，長期處于慢性炎癥狀態(tài)，因此絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMO）同樣被認為是一種慢性炎癥性疾病。雌激素及雌激素受體（estrogen receptor，ER）信號通路參與許多生物學過程，通過多種方式調控骨重建的進程和炎癥的發(fā)生發(fā)展[1]。過去的研究忽略了更廣泛的生物學復雜性，通常單獨研究雌激素或炎癥與骨質疏松癥的關系，目前已有證據表明這兩種機制是相互關聯的，雌激素缺乏可能通過影響炎癥水平而導致骨質疏松[2]。本文將從絕經后骨質疏松和雌激素的變化，雌激素與炎癥因子的關系，及雌激素下降如何影響炎癥因子從而進一步導致PMO這3個方面進行綜述。

1 PMO的發(fā)生和絕經后雌激素的變化

骨質疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，其中原發(fā)性骨質疏松癥包括Ⅰ型PMO、Ⅱ型老年骨質疏松癥和特發(fā)性骨質疏松癥，與年齡、性別、種族等因素密切相關[3]。值得注意的是，骨質疏松癥最常見的危險因素，如肥胖、糖尿病、吸煙等，與絕經期危險因素相似[4]。據估計，美國50歲以上的人口中約54%患有骨質疏松癥或骨量減少，約40%的女性可能會發(fā)生髖關節(jié)、脊柱或前臂骨折[5]。長期分泌炎癥因子會誘發(fā)慢性炎癥性疾病，在諸如類風濕性關節(jié)炎、脊椎關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病和慢性阻塞性肺病等慢性炎性疾病中，已經有大量研究表明其與骨質疏松相關。這些患者接受長期糖皮質激素治療，首先糖皮質激素治療可通過抑制成骨細胞的增殖和分化，增加成骨細胞的凋亡等多種機制引起骨丟失[6]。其次，炎癥因子與免疫系統(tǒng)、骨骼重塑之間的相互作用，慢性炎癥本身導致骨質下降[7]。已有研究證明持續(xù)的慢性炎癥為進行性骨丟失的誘因，慢性炎癥因子在抑制骨形成的同時促進了骨吸收，這種不平衡導致骨密度（bone mineral density，BMD）下降，骨質流失以及骨折風險的增加[8]。女性隨著年齡增長，卵巢功能逐漸減退，絕經后卵巢極少分泌雌激素，少量循環(huán)雌激素主要來自腎上腺皮質。絕經后雌激素水平下降，破骨細胞的骨吸收大于成骨細胞的骨形成。雌激素與破骨細胞、成骨細胞、軟骨細胞和部分炎癥因子關系密切，可通過作用于骨組織細胞ER進而調控靶基因的轉錄翻譯。ER主要包括ERα、ERβ和ERγ等，成骨細胞和破骨細胞譜系中存在ER的差異性表達，ERα在骨皮質中高度表達，而ERβ則在骨小梁有較高表達，這表明其在骨組織中可能有不同的功能[9]。激素替代療法是防治PMO的有效措施，可通過抑制破骨細胞活動和降低骨轉化以減緩絕經后女性骨量丟失，絕經前后啟動激素替代療法的婦女可獲得骨質疏松性骨折一級預防的好處[10]。

2 雌激素水平與炎性因子的關系

炎癥是許多疾病的發(fā)生、發(fā)展中重要的生物學過程，但這些疾病在不同性別中的發(fā)生情況卻不同。自身免疫性疾?。ɡ缬财げ　⒍喟l(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎）和某些炎癥性疾?。ɡ缦┑仍谂灾卸喟l(fā)。但是，部分炎癥疾?。ㄈ鐢⊙Y、手術后感染和痛風等）卻在男性群體中的發(fā)病率和嚴重程度較高[11]。女性雌激素在慢性炎性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其中月經周期、妊娠和絕經狀態(tài)是其重要影響因素，闡明雌激素對炎癥反應的作用機制有助于了解絕經后婦女的病理狀態(tài)，并且可以進一步探索絕經后婦女易患骨質疏松癥、類風濕關節(jié)炎、阿爾茨海默病等慢性炎癥疾病的病因[12-13]。一方面，在幾種慢性炎癥動物模型中，雌激素具有抑制骨吸收和抑制炎癥的作用，可降低炎癥介導的疼痛反應并減少神經炎性疾病發(fā)生，但其作用機制尚不明確[14]。另一方面，雌激素在創(chuàng)傷、膿毒血癥中具有免疫支持作用，在人類某些慢性自身免疫性疾病中具有促進炎癥作用[15]，本文要強調雌激素既有抑制又有促進炎癥的雙重作用，在炎癥性疾病中不能僅闡述其單一作用。如在福爾馬林炎癥疼痛試驗中，補充雌激素可顯著減少去卵巢（ovariectomy，OVX）大鼠傷害感受行為和c-Fos表達[16]。在紫杉醇誘發(fā)神經性炎癥疼痛大鼠模型中，OVX大鼠雌激素及ER表達減少，炎癥因子如白細胞介素 1β（Interleukin-1，IL-1β）、IL-6 和腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的表達增加[17]。在進行輔助生殖助孕、處于卵巢控制刺激過程的女性中，通過流式細胞儀分析其血清雌二醇（E2）濃度對女性血循環(huán)白細胞組成及其體外極化/激活狀態(tài)的影響，發(fā)現血清E2水平升高，并且其血循環(huán)中嗜中性粒細胞、單核細胞、輔助性T細胞數量增加，而細胞毒性T細胞減少，這些實驗數據支持證明雌激素可能調節(jié)免疫系統(tǒng)并具有抗炎作用[18]。一項納入155例健康絕經后婦女的橫斷面研究發(fā)現，內源性E2水平與C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、纖溶酶原激活蛋白-1（plasminogen activator protein-1，PAI-1）、IL-6呈正相關，與血清淀粉樣蛋白 A（serum amyloid A，SAA）、脂聯素呈負相關[19]。另一項研究發(fā)現，在絕經后健康女性中，血清CRP水平與雌酮、總E2和游離E2與CRP呈正相關，與性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）呈負相關[20]。有研究表明，人CRP與骨髓瘤細胞上的CD32/FcγRⅡ結合，通過由有絲分裂激活的p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和轉錄因子Twist激活下游信號傳導，并促進骨髓瘤細胞產生細胞因子，從而增強骨髓瘤細胞介導的破骨細胞分化和骨吸收[21]。

3 雌激素缺乏導致的炎性因子改變在PMO中的作用

PMO與雌激素缺乏引起的細胞衰老和炎癥密切相關，以破骨細胞分化和骨吸收為主要特征。細胞因子通過免疫系統(tǒng)影響破骨細胞的形成，失調可導致病理性骨病。細胞因子是低分子質量可溶性蛋白質，具有調節(jié)固有免疫和適應性免疫，細胞生長以及損傷組織修復等多種功能。細胞因子可被分為IL、干擾素、TNF超家族、集落刺激因子等。炎性細胞因子的釋放會引起免疫細胞的活化以及產生其他炎性細胞因子的釋放，在維持骨穩(wěn)態(tài)中起關鍵作用，其中核因 子 κB （the nuclear factor-κB，NF-κB） 配體（RANKL）和巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）在破骨細胞分化中發(fā)揮核心作用[22]。炎癥細胞因子損害DNA修復并導致細胞衰老以及生物衰老[2]。有研究指出，慢性炎癥影響B(tài)MD的機制可能是炎性細胞因子作用于間充質干細胞和破骨細胞前體，增加破骨細胞介導的骨吸收，使RANKL和M-CSF受體激活劑的產生增加，骨保護素（osteoprotegerin，OPG）的激活減少。OPG是一種TNF受體超家族成員，主要通過與RANKL結合并阻礙RANKL-RANK的相互作用從而負調節(jié)破骨細胞生成。炎癥細胞因子可通過這些作用提高破骨細胞的活性。在絕經后婦女中，慢性炎癥與雌激素水平的下降相結合，導致骨吸收增加[23]。Cline-Smith等[24]發(fā)現E2通過誘導Fas配體（FasL）和樹突細胞的凋亡來調節(jié)IL-7和IL-15的表達。E2水平下降，樹突細胞壽命增長，導致IL-7和IL-15水平升高，激活慢性炎癥狀態(tài)，促進了OVX小鼠骨質流失。另一項研究發(fā)現，在1型糖尿病OVX小鼠模型中，低雌激素水平和高血糖會促進炎癥而增強TNF-α的表達，小鼠成骨細胞數量和活性及骨小梁體積分數明顯降低[25]。有證據表明在絕經后女性及OVX大鼠模型中，雌激素可能通過NLRP3/caspase-1/IL-1β通路加重根尖性牙周炎，進而導致骨質流失[26]。PMO相關的動物研究顯示，在骨折愈合前期，雌激素下降，受損骨組織間充質干細胞水平降低，血管生成減少，骨質愈合時間延長；在骨折愈合后期，雌激素缺乏會使成骨細胞和破骨細胞數量減少，生物力學性能降低[27]。此外，最近有研究發(fā)現雌激素水平下降不僅會影響骨折中晚期的愈合，還會影響損傷后的炎癥階段，在骨折第3天，OVX小鼠與假手術組小鼠相比，受損骨組織發(fā)育愈合和皮質橋接較差，促炎性細胞因子中期因子和IL-6表達增加[28]。在因骨關節(jié)炎行全髖或全膝關節(jié)置換術的189例老年人（平均年齡65～66歲）中發(fā)現，骨關節(jié)炎的疼痛反應與全身性炎癥相關，其中在老年女性中高水平CRP與關節(jié)疼痛評分相關[29]。另外，有研究提出骨質的丟失可能是對于急性短期炎癥的適應性機制，由免疫系統(tǒng)介導機體為其他組織提供鈣離子，而持續(xù)性的炎癥刺激可能造成骨量持續(xù)下降，加快骨質疏松的進程[30]。

4 結語和展望

老年女性常處于無癥狀持續(xù)性慢性輕微炎癥狀態(tài)，與骨質疏松發(fā)生發(fā)展關系密切。PMO是老年女性常見的疾病，更需要普及健康教育，做到早期篩查與識別。絕經后女性接受恰當的健康指導和藥物干預，可極大程度上減少骨質疏松和骨折的發(fā)生。雌激素可以影響免疫系統(tǒng)和炎癥狀態(tài)。與男性相比，女性免疫性疾病發(fā)病率上升且部分慢性炎癥疾病隨月經周期、妊娠和絕經期狀態(tài)變化而變化。目前已經有越來越多的研究表明雌激素可通過炎性因子直接或間接地影響骨代謝，了解雌激素調節(jié)炎性因子的途徑可能對治療骨質疏松癥提供新的理論依據，以便早期預防骨質疏松癥的發(fā)生，延緩其相關疾病的進展。