慢性子宮內(nèi)膜炎與生殖預(yù)后的關(guān)系及其研究進(jìn)展

葉?；?，陸麗美，王興，梁炎春

慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometritis，CE）是指子宮內(nèi)膜的慢性炎癥，其以子宮內(nèi)膜間質(zhì)的漿細(xì)胞浸潤為特征。CE的發(fā)病率在3%～60%之間，其臨床表現(xiàn)不明顯，且常無特異性，因此臨床上往往被忽視。CE的診斷主要依賴組織病理學(xué)，其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞浸潤。目前認(rèn)為CE最主要致病因素為宮腔微生物的感染，因此治療上也是基于其病因而使用抗生素治療。近年研究發(fā)現(xiàn)CE與不孕癥（infertility）、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent pregnancy loss，RPL） 和反復(fù)種植失敗（recurrent implantation failure，RIF）密切相關(guān)，因此在婦科生殖臨床醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域備受重視。本文對CE與生殖預(yù)后之間的關(guān)系作一綜述，重點(diǎn)闡述其與RPL、RIF之間關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 CE的概況

1.1 定義和發(fā)生率 CE是指局限于子宮內(nèi)膜的持續(xù)性慢性炎性病理情況，其病理學(xué)特點(diǎn)是漿細(xì)胞的子宮內(nèi)膜間質(zhì)浸潤[1]。不同研究對不同人群中CE發(fā)生率的報(bào)道有所不同。CE在普通人群中的發(fā)生率不明確，但有報(bào)道發(fā)現(xiàn)因婦科良性疾病而切除子宮的患者中CE的發(fā)生率為10%～11%[2-3]。CE在異常子宮出血患者中的發(fā)生率為40.7%～52.0%，在宮腔粘連患者中的發(fā)生率為17.6%～35.4%，在不孕癥者中的發(fā)生率為2.8%～44.0%，在RPL患者中的發(fā)生率為8.9%～56.0%，在RIF患者中的發(fā)生率為14%～57%[4]。

1.2 病因 CE最主要的病因是微生物病原體的感染。將活檢的子宮內(nèi)膜進(jìn)行病原體培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)引起CE常見的病原體包括鏈球菌、大腸埃希菌、糞腸球菌、葡萄球菌、變形桿菌、生殖道支原體和衣原體等[1]?？股刂委熆梢杂行宄櫾陂g質(zhì)中的漿細(xì)胞，也從反面證實(shí)了病原體感染是引起CE的重要原因。此外，同時(shí)合并不同婦科疾病如異常子宮出血、子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和復(fù)發(fā)性宮腔粘連等的患者，也易同時(shí)合并CE。這可能與生殖系統(tǒng)的非細(xì)菌性炎癥反應(yīng)以及免疫環(huán)境失調(diào)導(dǎo)致的異常漿細(xì)胞浸潤有關(guān)。目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 診斷 CE可表現(xiàn)為異常子宮出血、盆腔疼痛以及白帶增多。但其臨床表現(xiàn)輕微，易在臨床上忽視，因此對于輔助診斷的價(jià)值不大。炎癥反應(yīng)的指標(biāo)[血白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等]、免疫學(xué)指標(biāo)（抗核抗體ANA、甲狀腺抗體、抗磷脂抗體等）等血液檢驗(yàn)結(jié)果異?？赡芴崾綜E，但是不能用來作為診斷CE的標(biāo)準(zhǔn)[5]。實(shí)際上，CE診斷主要基于活檢的內(nèi)膜組織病理切片中發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞的子宮內(nèi)膜間質(zhì)浸潤[6]。傳統(tǒng)蘇木精伊紅染色（hematoxylin-eosin staining，HE染色）的方法存在諸多問題，如漿細(xì)胞難以辨認(rèn)、易與內(nèi)膜間質(zhì)中的纖維母細(xì)胞和單核細(xì)胞相混淆、診斷耗費(fèi)時(shí)間長等，導(dǎo)致假陰性率較高[1]。因此，近年有很多學(xué)者采用漿細(xì)胞的特異性標(biāo)記物CD138（Syndecan-1）輔助診斷CE。CD138是一種細(xì)胞黏附分子，是跨膜硫酸乙酸肝素蛋白聚糖家族的成員，其通過硫酸乙酸肝素鏈共價(jià)結(jié)合多種胞外配體。通過免疫組織化學(xué)染色的方法，可以特異性標(biāo)記內(nèi)膜間質(zhì)中的漿細(xì)胞，因此可以提高診斷的效率[7-8]。但是即使有新的輔助診斷手段，目前診斷CE的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。有學(xué)者采用每高倍鏡視野（high power field，HPF）下漿細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)行判斷（標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一，界定標(biāo)準(zhǔn)：有學(xué)者選擇1個(gè)/10 HPF[4]，也有學(xué)者選擇5個(gè)/10 HPF[9]，也有學(xué)者選擇5個(gè)/20 HPF[8]）；有學(xué)者采用每張切片中漿細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)行判斷，標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一，界定標(biāo)準(zhǔn)：有學(xué)者選擇 1 個(gè)/切片（section）[10]，也有學(xué)者選擇5個(gè)/切片[11]；另外，有學(xué)者提出使用及內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞密度指數(shù)（endometrial stromal plasmacyte density index，ESPDI，定義為每高倍鏡視野下內(nèi)膜間質(zhì)中CD138染色陽性漿細(xì)胞的數(shù)量，觀察至少20個(gè)HPF）作為診斷CE的標(biāo)準(zhǔn)（ESPDI≥0.25）[12]。臨床上不同學(xué)者使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，研究的結(jié)果也有相應(yīng)的差異。因此，在以后的臨床研究中尚需逐步統(tǒng)一診斷CE的標(biāo)準(zhǔn)。

此外，宮腔鏡檢查、子宮內(nèi)膜組織活檢培養(yǎng)等方法，也可以輔助診斷CE。CE的宮腔鏡下特點(diǎn)為：微小息肉樣改變（直徑小于1 mm）、間質(zhì)水腫、局灶或彌漫性內(nèi)膜充血[13]。子宮內(nèi)膜組織培養(yǎng)則以常見細(xì)菌（鏈球菌、大腸埃希菌、糞腸球菌、葡萄球菌等）、支原體、脲原體等培養(yǎng)結(jié)果陽性為輔助診斷的標(biāo)準(zhǔn)[14]。還有學(xué)者提出利用血液和子宮內(nèi)膜中微小RNA（microRNAs）用于診斷CE，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-27a-3p和miR-124-3p在子宮內(nèi)膜中表達(dá)升高，并且可以作為CE的無創(chuàng)診斷標(biāo)記物之一[15]。

1.4 治療 CE的治療主要以抗生素治療為主[16]。抗生素治療基于CE的主要病因是微生物感染。最常用的方案是廣譜抗生素多西環(huán)素[100mg，2次/d×14 d]，其治療后復(fù)查宮腔鏡內(nèi)膜活檢的漿細(xì)胞清除率為70%～96%[10,17]。對于多西環(huán)素不敏感的患者，可選擇二線治療方案：環(huán)丙沙星（400 mg，2次/d，共 14 d）聯(lián)合甲硝唑（500 mg，2 次/d，共 14 d）[17]。CE 的治療也可以根據(jù)子宮內(nèi)膜活檢培養(yǎng)的結(jié)果指導(dǎo)抗生素的使用。Cicinelli等[18]的研究提出，對革蘭陰性細(xì)菌采用環(huán)丙沙星（500 mg，2 次/d，共 10 d）治療，對革蘭陽性細(xì)菌采用阿莫西林聯(lián)合克拉維酸治療，對支原體采用交沙霉素（1.0 g，2次/d，共 12 d）治療，而培養(yǎng)結(jié)果陰性的患者則采用頭孢曲松（250 mg肌內(nèi)注射）、多西環(huán)素（100 mg 2次/d×14 d）和甲硝唑（500 mg，2次/d，共14 d）治療。該研究發(fā)現(xiàn)28%的患者通過單次療程后復(fù)查內(nèi)膜未見漿細(xì)胞間質(zhì)浸潤，23%的患者通過2個(gè)療程顯效，25%患者通過3個(gè)療程顯效，其余患者對3個(gè)療程均不敏感。目前比較公認(rèn)的觀點(diǎn)為，抗生素治療大多數(shù)通過1個(gè)療程或者2個(gè)療程后有效，但是需要患者治療后復(fù)查宮腔鏡及進(jìn)行內(nèi)膜再次活檢，了解是否還存在漿細(xì)胞間質(zhì)浸潤，以明確療效。此外，抗生素治療有效的患者其生殖預(yù)后可有不同程度的改善。

2 CE與復(fù)發(fā)性妊娠丟失的關(guān)系

2.1 RPL的概述 流產(chǎn)（miscarriage）是指胚胎或胎兒在未具有生存能力而妊娠終止者。不同國家和地區(qū)對于流產(chǎn)妊娠的周數(shù)有不同的定義，因此，RPL也有不同的定義。一般來說，RPL是指≥2次或3次的連續(xù)性流產(chǎn)，但是不同的研究所提及的孕周限制有所區(qū)別[9-10,13,19-21]。英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院對于RPL的定義為≥3次的連續(xù)性流產(chǎn)（包括生化妊娠）[22]。德國、奧地利和瑞士婦產(chǎn)科學(xué)會也定義RPL為≥3次的連續(xù)性流產(chǎn)[23]。美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會則定義RPL為2次或以上的臨床妊娠丟失（臨床妊娠需要有彩超或者病理學(xué)支持診斷，因此排除生化妊娠）[24]。

RPL在美國普通人群中的發(fā)生率為2%～5%[25]。RPL患者中，有50%可查出相關(guān)原因，如基因異常（夫妻雙方）、抗磷脂綜合征、內(nèi)分泌和代謝水平異常（甲狀腺功能異常、糖尿病等）和子宮解剖學(xué)或病理學(xué)異常等。但是仍有50%患者原因不明。近年有學(xué)者報(bào)道CE、遺傳性易栓癥、黃體功能不全、精子DNA片段化高水平等也可能是RPL的原因，但尚存在爭議。對于將近一半的不明原因的RPL，臨床醫(yī)生僅能使用黃體酮支持治療、抗凝治療和（或）免疫調(diào)節(jié)治療等經(jīng)驗(yàn)性治療方法，因此效果往往并不確切[25]。

2.2 CE在RPL患者中的流行病學(xué) 近年有不同的臨床研究均發(fā)現(xiàn)CE在RPL中普遍存在。較早的報(bào)道是2011年Kitaya等[19]的研究，發(fā)現(xiàn)CE在RPL患者中的發(fā)生率為9.3%（5/54），而在不明原因的RPL患者中的發(fā)生率則為 12.9%（4/31）。同年Zolghadri等[13]通過宮腔鏡檢查的方法診斷CE，發(fā)現(xiàn)CE在RPL患者中的發(fā)生率為67.6%，而通過組織學(xué)檢查診斷的發(fā)生率為42.9%（61/142）。但上述研究的樣本量相對較小。2014年Cicinelli等[20]和McQueen等[10]分別通過大樣本研究探討CE在RPL中的發(fā)生率，但是二者報(bào)道的發(fā)生率差異較大：前者報(bào)道的發(fā)生率為 53%（190/360），后者僅為 9%（35/395）。此后，國內(nèi)外的學(xué)者對于CE在RPL中的發(fā)生率波動于21%～56%[4,9,21]。以上報(bào)道的差異較大，可能與研究采用的RPL標(biāo)準(zhǔn)不同、研究的人群種族不同有關(guān)。

2.3 CE與RPL的關(guān)系 子宮內(nèi)膜是母體和胚胎之間相互作用的重要媒介。胚胎成功植入后，妊娠的繼續(xù)維持仍需要依賴子宮內(nèi)膜良好的功能支持。子宮內(nèi)膜的病理生理學(xué)異常，在一定程度上會導(dǎo)致內(nèi)膜蛻膜化的過程以及胚胎的黏附、穿透以及滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲過程，最終導(dǎo)致胚胎植入過程發(fā)生異常。因此，CE作為一種子宮內(nèi)膜的慢性炎癥，其可以誘發(fā)子宮內(nèi)膜局部的免疫微環(huán)境和炎癥微環(huán)境的改變，影響子宮內(nèi)膜容受性。因此，CE可能是導(dǎo)致RPL的重要因素。

Kitaya 等[19]、Zolghadri等[13]和 Song 等[4]的研究僅探討了CE在RPL中流行病學(xué)情況，并未追蹤隨訪患者的治療情況以及生育結(jié)局。Cicinelli等[20]對360例不明原因RPL的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CE在RPL患者中發(fā)生率超過50%。而且根據(jù)子宮內(nèi)膜活檢培養(yǎng)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并CE的患者有68.3%培養(yǎng)陽性（n=142）?；谂囵B(yǎng)的結(jié)果，所有患者經(jīng)過對應(yīng)的抗生素治療，其中有102例（71%）的患者復(fù)查宮腔鏡、組織學(xué)和培養(yǎng)均提示CE治愈，剩余40例宮腔鏡下仍有CE的表現(xiàn)（CE未治愈）。追蹤隨訪1年，CE治愈患者的妊娠率顯著高于CE未治愈者（78.4%vs.17.5%，P＜0.001）。該研究提示抗生素治療CE可以明顯改善RPL的生育結(jié)局。

2014年McQueen等[10]開展了前瞻性的觀察性隊(duì)列研究，探討CE在RPL中的作用。他們納入標(biāo)準(zhǔn)為有2次及以上流產(chǎn)病史的患者。診斷為CE的患者均經(jīng)抗生素治療，并經(jīng)內(nèi)膜活檢證實(shí)已治愈（100%治愈）。其研究的觀察指標(biāo)為總的活產(chǎn)率（cumulative subsequent，LBR，即獲得至少一次活產(chǎn)嬰兒的患者數(shù)除以活檢后獲得至少一次臨床妊娠的患者數(shù)）和每孕活產(chǎn)率（per-pregnancy，LBR，即獲得活產(chǎn)嬰兒所需的總?cè)焉锎螖?shù)除以所有的妊娠次數(shù)）。通過橫向比較分析表明，CE組經(jīng)治愈后總的活產(chǎn)率顯著高于非 CE 組 [88%（21/24）vs.74%（180/244）]。該研究還將CE組的患者進(jìn)行了縱向的比較，發(fā)現(xiàn)CE組治療后的每孕活產(chǎn)率顯著高于治療前[56%（28/50）vs.7%（7/98）]。這些研究結(jié)果均提示抗生素治療可以有效改善RPL患者的生殖預(yù)后。但是該研究也指出自身的不足，包括樣本量太小導(dǎo)致未能進(jìn)行回歸分析確定其臨床意義，以及未能完全排除其他混雜因素的影響等。該學(xué)者在2015年又進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的病例對照研究，隨訪比較了未接受治療的RPL合并CE的患者（n=51）以及非CE患者（n=45），發(fā)現(xiàn)2組臨床妊娠率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[71%（36/51）vs.73%（33/45）][21]。獲得妊娠的未治療 CE患者中1例妊娠人為終止，1例失訪；而非CE患者則失訪2例。比較這些患者后續(xù)的流產(chǎn)率和活產(chǎn)率，發(fā)現(xiàn)未治療CE組和對照組的流產(chǎn)率（32.3%vs.12.9%）和活產(chǎn)率（67.6%vs.87.1%）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究結(jié)果提示合并CE的RPL患者有不良生殖預(yù)后的傾向，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能是樣本量不足所導(dǎo)致。因此，今后需要更大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步明確CE與RPL之間的關(guān)系，為RPL患者提供更好的臨床指導(dǎo)證據(jù)。

3 CE與RIF的關(guān)系

3.1 RIF的概述 輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）的出現(xiàn)，使廣大的不孕家庭獲得了健康的嬰兒，是輔助生殖領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)變革之一。但是隨著技術(shù)的不斷開展，生殖專家也遇到了很多的難題和挑戰(zhàn)，而RIF就是其中之一。

關(guān)于RIF的定義，目前國內(nèi)外仍存在爭議。首先強(qiáng)調(diào)RIF的對象僅限于接受ART的患者。2006年El-Toukhy等[26]將RIF定義為經(jīng)過2次以上或3次以上體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）后仍未受孕；或者是總共移植超過10個(gè)質(zhì)量好的胚胎仍未受孕。在之后的不同國家的臨床研究報(bào)道中，多采用此定義。也有學(xué)者提出診斷RIF時(shí)需同時(shí)考慮患者的年齡以及移植的囊胚所處的時(shí)期（分裂期或囊胚期）[27]。Coughlan等[28]綜合考慮患者的年齡、移植胚胎的數(shù)量以及完成的周期的數(shù)量等因素，定義RIF為：對于年齡小于40歲的患者，在經(jīng)過至少3個(gè)IVF周期，以及總共移植至少4個(gè)質(zhì)量好的胚胎之后仍未獲得正常妊娠。也有學(xué)者根據(jù)上述因素提出新的定義，但都是上述定義的變異（年齡限制不同、移植的胚胎的總數(shù)不同、周期數(shù)不同等），甚至有學(xué)者把生化妊娠也歸入RIF的定義中[9]。因此，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，我們在參考相關(guān)的臨床研究時(shí)，不能將所有的研究結(jié)果進(jìn)行單純的合并，而是需要對每一項(xiàng)研究進(jìn)行個(gè)體化分析，總結(jié)得出相應(yīng)的結(jié)論。

RIF發(fā)生的原因很多，例如免疫學(xué)因素（免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子以及自身抗體的表達(dá)異常）、抗磷脂綜合征、遺傳性易栓癥、感染（CE）、子宮解剖學(xué)和病理性異常（黏膜下子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、子宮縱隔、雙角子宮等）、染色體異常（染色體平衡易位最常見）[29]。此外，RIF還與IVF-ET的方案、移植的技術(shù)等密切相關(guān)。

針對RIF的不同病因，應(yīng)采取不同的治療措施。對于每個(gè)接受IVF-ET的患者來說，每一次移植都非常珍貴，而且患者的期望值往往很高。因此，在對每例患者進(jìn)行胚胎移植前，均應(yīng)詳細(xì)評估患者的情況，為每例患者提供個(gè)體化的IVF方案，這樣有利于降低胚胎移植失敗的概率。而針對每例RIF患者，也應(yīng)重新對患者的情況進(jìn)行再次評估，包括母親因素、父親因素、胚胎本身的因素以及醫(yī)生提供的IVF方案等，全面細(xì)致尋找RIF的原因，并且根據(jù)查出的原因進(jìn)行個(gè)體化的處理，力求為患者提供最佳的治療方案[29]。

3.2 CE在RIF患者中的流行病學(xué) Bouet等[9]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CE在RIF患者中的發(fā)生率為14%（6/43）。而Johnston-MacAnanny等[17]的回顧性研究則發(fā)現(xiàn)RIF患者中CE的檢出率為30.3%（10/33）。上述2項(xiàng)研究的不足就是樣本量太小，后續(xù)有更多的學(xué)者采用大樣本研究提出不一樣的意見。Cicinelli等[18]通過傳統(tǒng)HE染色的方法診斷CE，整個(gè)切片中只要發(fā)現(xiàn)1個(gè)漿細(xì)胞即診斷為CE，樣本量擴(kuò)大至106例，最終發(fā)現(xiàn)有61例（57%）同時(shí)合并CE。Song等[4]通過前瞻性研究，且把樣本量繼續(xù)擴(kuò)大1倍以上，發(fā)現(xiàn)RIF同時(shí)合并CE的患者占40.8%。Kitaya等[12]的研究是所有報(bào)道中樣本量最大（421例RIF患者），他們采用的CE診斷標(biāo)準(zhǔn)為 ESPDI≥0.25（CD138免疫組化染色標(biāo)記內(nèi)膜間質(zhì)中的漿細(xì)胞），該前瞻性隊(duì)列中診斷為CE的患者也占33.7%，說明CE在RIF中是一種相對常見的病理現(xiàn)象，CE也可能是導(dǎo)致RIF發(fā)生的重要病因。對于這些患者，在進(jìn)行下一步的ART前，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢組織病理檢查和（或）CD138免疫組化檢測是最重要的輔助檢查之一，有助于了解有無CE的存在，以指導(dǎo)下一步的治療。

3.3 CE與RIF的關(guān)系 胚胎植入（implantation）是一個(gè)復(fù)雜的多步驟的過程，其成功與否取決于三大條件：胚胎的質(zhì)量（Quality）、子宮的完整性（Integrity）和子宮內(nèi)膜的容受性（Receptivity）[17]。胚胎質(zhì)量是公認(rèn)的預(yù)測IVF-ET后成功妊娠率的重要因素之一。當(dāng)在保證胚胎質(zhì)量以及規(guī)范的移植技術(shù)的前提下，宮腔及子宮內(nèi)膜的情況是導(dǎo)致IVF失敗的重要原因。子宮內(nèi)膜存在一個(gè)胚胎植入的“時(shí)間窗”，胚胎游走至子宮內(nèi)膜時(shí)，其植入前狀態(tài)如果與該“時(shí)間窗”吻合，就可以形成自然的胚胎植入，進(jìn)而發(fā)展成臨床妊娠。因此，子宮內(nèi)膜的形態(tài)變化、生物化學(xué)功能狀態(tài)（免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)等）是否適合胚胎植入，即子宮內(nèi)膜的容受性，在臨床上不容忽視。因此，IVF患者移植前正確評估子宮腔的形態(tài)學(xué)以及子宮內(nèi)膜的狀態(tài)非常必要。子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下子宮肌瘤等病理情況易通過簡單的宮腔鏡明確診斷。但是如何判斷子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)是否有異常，一直困擾著臨床醫(yī)生。近年越來越多的證據(jù)提示，CE從不同方面（子宮內(nèi)膜中細(xì)胞因子、生長因子和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)異常）影響著子宮內(nèi)膜的容受性，導(dǎo)致胚胎種植失敗。CE在RIF中的作用以及CE治療后是否會改善生殖預(yù)后，逐漸成為臨床醫(yī)生探索的方向。

Johnston-MacAnanny等[17]選擇33例RIF患者進(jìn)行內(nèi)膜活檢及CD138免疫組織化學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)10例同時(shí)合并CE，另23例CD138檢測陰性。他們同時(shí)選擇了485例未經(jīng)過內(nèi)膜活檢的RIF患者作為對照組。通過分析發(fā)現(xiàn)合并CE患者的胚胎植入成功率明顯低于非CE患者（11.5%vs.32.7%）。雖然3組患者在內(nèi)膜活檢干預(yù)后再次進(jìn)行IVF-ET的臨床妊娠率（孕6～7周之間彩超提示宮腔內(nèi)妊娠囊伴隨原始心管搏動）以及持續(xù)妊娠率（孕周超過12周的持續(xù)妊娠）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20.0%vs.52.1%vs.40.6%，P ＞0.05；10.0%vs.52.1%vs.34.4%，P ＞0.05），這可能是研究樣本量太小所致。因此，CE對臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率是有明顯的負(fù)面影響趨勢的，但是需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。

Cicinelli等[18]則探討了合并CE的RIF患者經(jīng)抗生素治療后能否改善其生殖預(yù)后。該研究對比了經(jīng)抗生素治療后復(fù)查宮腔鏡及子宮內(nèi)膜組織學(xué)無CE表現(xiàn)的患者（CE治愈組，n=46）以及仍有CE表現(xiàn)（持續(xù)性CE組，n=15）患者間的臨床妊娠率（clinical pregnancy rate，PR）和活產(chǎn)率（live birth rate，LBR），發(fā)現(xiàn)CE治愈組在治療后接受IVF-ET，其PR和LBR均顯著高于持續(xù)性CE組（65.2%vs.33.0%，P=0.039；60.8%vs.13.3%，P=0.02），提示抗生素治療是可有效改善合并CE的RIF患者的生殖預(yù)后。但該研究是回顧性研究，樣本量相對較小。因此需要樣本量更大、更有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)CE對生殖預(yù)后的影響。

Kitaya等[12]的大樣本前瞻性研究納入了421例RIF患者，根據(jù)CD138免疫組化將患者分為RIF-CE組和RIF非CE組。RIF-CE組患者使用一線抗生素治療方案（多西環(huán)素 100 mg，2次/d，共 14 d）后，經(jīng)復(fù)查內(nèi)膜漿細(xì)胞清除率為92.3%，另9例患者經(jīng)二線抗生素治療方案（甲硝唑250 mg，2次/d，共14 d+環(huán)丙沙星200 mg×14 d）后，僅有1例復(fù)測內(nèi)膜組織漿細(xì)胞仍未轉(zhuǎn)陰，經(jīng)2次抗生素治療的總治愈率為99.1%（116/117）。RIF-CE 組（n=116）患者治愈后，再次進(jìn)行IVF-ET獲得的PR（37.1%vs.27.0%）和LBR（32.8%vs.22.1%）均顯著高于RIF非CE組（n=226）（P＜0.05），但2組間的流產(chǎn)率（孕22周前）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步分析2組患者累計(jì)3個(gè)IVF-ET周期的LBR，結(jié)果顯示RIF-CE組患者治愈后的LBR也顯著高于RIF非CE患者的LBR（38.8%vs.27.9%，P＜0.05）。該研究結(jié)果表明，合理使用抗生素不僅可以有效治愈CE，還可以顯著改善RIF患者的生殖預(yù)后，具有非常重要的臨床指導(dǎo)意義。

對于以上研究結(jié)果，需要辯證地思考和分析。CE患者內(nèi)膜間質(zhì)中存在漿細(xì)胞的浸潤，提示了內(nèi)膜的微環(huán)境發(fā)生了改變。無論是免疫系統(tǒng)功能紊亂、炎癥細(xì)胞和炎癥因子的表達(dá)異常，還是與胚胎植入相關(guān)的黏附因子的改變，均可能從分子生物學(xué)水平上導(dǎo)致RIF患者的不良生殖預(yù)后。經(jīng)過治療后子宮內(nèi)膜間質(zhì)中漿細(xì)胞清除后，微環(huán)境可能恢復(fù)至正常，為后續(xù)的胚胎移植提供優(yōu)質(zhì)的母體條件，最終改善這些患者的生殖結(jié)局。但是，子宮內(nèi)膜活檢其實(shí)是對子宮內(nèi)膜的局部損傷，有研究發(fā)現(xiàn)這種損傷本身也可以改善移植結(jié)局和后續(xù)的臨床妊娠率[30-32]。Siristatidis等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，RIF患者在經(jīng)過宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜活檢后，其后續(xù)臨床妊娠率（39.2%vs.23.1%）和活產(chǎn)率（35.3%vs.15.4%）均顯著高于未經(jīng)宮腔鏡檢查及內(nèi)膜活檢的患者（P＜0.05），但流產(chǎn)率和生化妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Johnston-MacAnanny等[17]的研究則提示經(jīng)內(nèi)膜活檢后未發(fā)現(xiàn)CE的RIF患者再次進(jìn)行IVF-ET的臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率高于未接受內(nèi)膜活檢的對照組RIF患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示部分的RIF患者可能從子宮內(nèi)膜局部損傷的刺激中獲益，因此其生殖結(jié)局更好。綜上，我們也不能單純認(rèn)為治愈CE就必然可以獲得好的效果，尚有一部分患者經(jīng)治療后仍發(fā)生胚胎種植失敗，說明CE僅是其影響因素之一。胚胎植入是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜過程，在實(shí)際臨床工作中需要多方面的綜合考慮和干預(yù)，以便為患者提供更好的建議和個(gè)體化的治療方案。

4 結(jié)語

CE是指子宮內(nèi)膜的慢性炎癥，其診斷依賴于子宮內(nèi)膜間質(zhì)中漿細(xì)胞的檢測，主要通過抗生素治療，治療后需進(jìn)行內(nèi)膜活檢了解漿細(xì)胞是否清除以判斷療效。CE是一種臨床癥狀和表現(xiàn)輕微的疾病，因而往往被忽視。但是近年研究發(fā)現(xiàn)CE可以導(dǎo)致內(nèi)膜微環(huán)境中細(xì)胞因子、生長因子、凋亡相關(guān)因子、黏附因子表達(dá)異常，也同時(shí)造成免疫微環(huán)境的失調(diào)，進(jìn)一步影響子宮內(nèi)膜的容受性，最終干擾早期胚胎植入過程以及植入后繼續(xù)妊娠的過程，產(chǎn)生不良的生育結(jié)局。目前已有多項(xiàng)臨床研究報(bào)道CE在不孕癥、RPL和RIF患者中是一種較為普遍的病理情況。經(jīng)抗生素治療并獲得漿細(xì)胞的內(nèi)膜間質(zhì)清除之后，可以在不同程度上改善生殖結(jié)局。但是，由于現(xiàn)有的臨床研究存在樣本量不足、診斷標(biāo)準(zhǔn)選取的不一致、研究對象種族人群的差異、隨訪的指標(biāo)等的問題，學(xué)者們對于CE治療對生育結(jié)局的改善尚未達(dá)成共識，因此將來需要更大樣本量、設(shè)計(jì)更有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)力度的研究進(jìn)一步證實(shí)。