子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療

彭麗娜，安春曉，張廣美

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮體以外的部位，從而引起痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、月經(jīng)異常及不孕等癥狀的一種良性的、雌激素依賴性的婦科慢性疾病[1]。其雖然在病理上呈現(xiàn)良性形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，但是具有類似惡性腫瘤的增生、侵襲、轉(zhuǎn)移、種植等特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，EMs的患病率在普通人群中為2%～10%，在不孕人群中為50%[2]，而在慢性盆腔痛患者中則超過60%[3]。EMs嚴(yán)重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量，越來越引起人們的重視。因治療方法的局限性、手術(shù)治療的復(fù)雜性以及藥物和手術(shù)治療后EMs的高復(fù)發(fā)率，治療效果令人不甚滿意。

迄今為止，因?qū)υ摬〉牟±砩磉^程和發(fā)病機(jī)制缺乏確切的了解，還沒有針對EMs的最佳藥物治療方案。常規(guī)的治療藥物包括非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）、雄激素、孕激素、復(fù)方口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa），但各有缺陷。針對EMs發(fā)病環(huán)節(jié)中涉及到的不同機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，學(xué)者們有針對性地尋找新的治療藥物。新興的治療藥物包括促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRHA）、芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（selective progesterone receptor modulators，SPRMs）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）、抗血管生成藥物、抗氧化劑?，F(xiàn)對當(dāng)前已投入臨床使用的以及未投入使用但有望成為新興治療方式的藥物進(jìn)行綜述，以期為EMs的藥物個(gè)性化治療提供一些思路。

1 常規(guī)藥物

1.1 NSAID 常規(guī)用于治療EMs的藥物幾乎都是抑制性的而非治愈性的。NSAID通過對環(huán)氧化酶的抑制作用來減少前列腺素的生成，從而降低疼痛。該類藥物可以緩解患者的疼痛，卻不能使病灶縮小或消失，不能控制病情發(fā)展。然而對于近期有生育需求的患者，由于NSAID不會(huì)干擾卵泡成熟和排卵，可優(yōu)先考慮NSAID[4]。雄激素代表藥達(dá)那唑，雖然被證實(shí)在控制EMs相關(guān)疼痛方面有效，但因用藥后雄激素水平高、不良反應(yīng)大致多年來使用有所下降[5]。

1.2 孕激素和復(fù)方口服避孕藥 其都是通過負(fù)反饋抑制性腺軸，從而抑制雌激素的生成，使異位病灶萎縮來達(dá)到治療目的。目前，市面上此類藥物成分已接近天然的雌孕激素藥理作用，藥代動(dòng)力學(xué)良好，而且價(jià)格低廉，使用方便，容易被患者接受。另外，藥物半衰期短，停藥后可在短期內(nèi)恢復(fù)至正常生理狀態(tài)，同時(shí)又可以起到避孕作用，使其成為目前EMs治療的一線藥物。復(fù)方口服避孕藥可連續(xù)性給藥，也可周期性給藥。有研究表明，連續(xù)性復(fù)方口服避孕藥在治療EMs疼痛方面效果更佳[6]。其中含高效孕激素類藥物制劑的復(fù)方口服避孕藥效果最佳，現(xiàn)臨床上常用低劑量高效孕激素和炔雌醇的復(fù)合制劑。與復(fù)方口服避孕藥相比，孕激素的優(yōu)勢在于一方面血栓形成風(fēng)險(xiǎn)低[7]，另一方面有先兆偏頭痛的患者和年齡小于35歲無先兆偏頭痛的患者耐受性高[8]。地諾孕素（Dienogest）是具有抗炎特性的新型第4代選擇性孕激素，Cho等[9]通過對韓國3 356例EMs患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，地諾孕素是一種安全有效的治療藥物。此外，Casper等[10]認(rèn)為使用孕激素可能比復(fù)方口服避孕藥更適合成為EMs治療的一線藥物。

1.3 GnRHa 其通過競爭性結(jié)合GnRH受體抑制雌激素的產(chǎn)生，出現(xiàn)暫時(shí)性閉經(jīng)，從而導(dǎo)致異位內(nèi)膜病灶萎縮。劉海琳等[11]探討GnRHa聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMs合并不孕的臨床療效，觀察組采用腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合GnRHa治療，對照組采用腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合孕三烯酮膠囊治療，研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率高于對照組（91.7%vs.77.1%，P＜0.05），治療1年內(nèi)觀察組妊娠率高于對照組（68.8%vs.43.8%，P＜0.05），認(rèn)為GnRHa聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療可有效提高EMs合并不孕患者的臨床療效。另一研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa可顯著減輕EMs婦女的盆腔疼痛，但是由于擔(dān)心雌激素缺乏引起骨質(zhì)流失、潮熱、陰道萎縮、干燥和血脂異常等不良反應(yīng)，被批準(zhǔn)最多只能連續(xù)使用6個(gè)月[12]。為延長GnRHa的用藥時(shí)間，降低其不良反應(yīng)，有學(xué)者提出“反向添加療法”，即反向添加激素或非激素類物質(zhì)，以避免由GnRHa誘導(dǎo)的雌激素抑制而引起相應(yīng)的不良反應(yīng)，而不會(huì)降低GnRHa的療效，但對何時(shí)添加及劑量的多少仍有爭議。乙酸炔諾酮及其聯(lián)合雌激素已被證明是目前相對安全有效的反向添加療法[13]。

2 新興藥物

2.1 GnRHA與GnRHa相似的是，GnRHA也是通過競爭性結(jié)合GnRH受體而達(dá)到抑制雌激素產(chǎn)生的作用。但不同的是，GnRHA無類似GnRHa的“點(diǎn)火效應(yīng)”，即首次應(yīng)用GnRHa時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）一過性上升，刺激卵巢激素的分泌和卵泡發(fā)育，隨后才開始出現(xiàn)性激素水平下降，而GnRHA在短時(shí)間內(nèi)即可表現(xiàn)出促性腺激素釋放減少的抑制作用，且對垂體的抑制作用是可逆的，在停藥后2～4 h垂體功能即可恢復(fù)，但其有劑量依賴性[14]。GnRHA可通過注射和口服兩種途徑給藥。

Elagolix是一種口服的短效非肽類GnRHA，以劑量依賴性方式對垂體-卵巢激素產(chǎn)生快速抑制能力，即從較低劑量的部分抑制到較高劑量的幾乎完全抑制，且停藥時(shí)Elagolix對激素的抑制作用可迅速逆轉(zhuǎn)[15]，該特性使其具有良好的應(yīng)用前景。Carr等[16]通過比較Elagolix與皮下注射醋酸甲羥孕酮在治療EMs方面對骨密度的影響，發(fā)現(xiàn)Elagolix治療在24周內(nèi)對骨密度的影響最小，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)兩者在止痛方面無明顯差異。Elagolix組常見的不良反應(yīng)是頭痛、惡心和鼻咽炎，而醋酸甲羥孕酮組常見的不良反應(yīng)是頭痛、惡心、上呼吸道感染和情緒波動(dòng)。值得注意的是，在該研究中有9例患者妊娠，其中治療期間妊娠3例（1例失訪，1例分娩先天性腭裂患兒，1例分娩吸入性肺炎患兒），治療后妊娠6例（1例失訪，其余5例均分娩健康嬰兒）。該研究聲稱所用研究劑量無致畸作用，嬰兒患病的真正原因尚待探索。此外，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心對照試驗(yàn)，通過評估Elagolix對減輕中度或重度EMs相關(guān)疼痛患者疲勞的療效，發(fā)現(xiàn)其可顯著降低疲勞程度[17]。目前尚未發(fā)現(xiàn)其他藥物對減輕疲勞有效的報(bào)道。相反，一項(xiàng)研究指出GnRHa醋酸亮丙瑞林會(huì)引起疲勞這一不良反應(yīng)[18]。目前已有的研究認(rèn)為，Elagolix所引起的不良反應(yīng)均為輕度或中度，未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是潮熱、頭痛和惡心[19]。Elagolix是一種潛在的新興療法，其療效令人鼓舞，但還需進(jìn)行更多、更可靠的研究。目前，關(guān)于注射式多肽GnRHA治療EMs相關(guān)療效的臨床資料很少，有待進(jìn)一步研究和探索。

2.2 AI 芳香化酶是細(xì)胞色素P450酶系中的一種，是催化生物體內(nèi)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶和限速酶。芳香化酶在卵巢、乳腺、皮膚、肌肉等組織中有不同程度的表達(dá)。絕經(jīng)前，芳香化酶在卵巢的高表達(dá)是女性體內(nèi)雌激素合成的主要來源。絕經(jīng)后，芳香化酶在外周組織，如脂肪、肌肉等的表達(dá)是體內(nèi)雌激素合成的重要途徑。研究表明，EMs女性子宮內(nèi)膜細(xì)胞中芳香化酶P450的表達(dá)明顯高于非EMs的女性[20]。因此，其抑制劑通過阻斷雌激素的合成，從而使異位內(nèi)膜病灶萎縮。與抑制卵巢雌激素合成的口服避孕藥、孕激素、GnRHa及達(dá)那唑不同的是，AI主要抑制卵巢外雌激素的合成。該機(jī)制尤其適用于絕經(jīng)后的EMs患者[21]。而育齡患者單用AI治療時(shí)，可能因刺激FSH的產(chǎn)生，而導(dǎo)致隨后的超排卵，最終導(dǎo)致卵巢囊腫[22]。因芳香化酶作用于雌激素生物合成的最后一步，因此抑制芳香化酶的活性并不會(huì)干擾其他甾體的合成過程，這一特性使得AI在EMs治療研究中受到廣泛關(guān)注。AI共有3代，第3代AI療效較好，主要包括阿那曲唑、來曲唑和依西美坦，阿那曲唑和來曲唑是非甾體類Ⅱ型芳香化酶抑制劑，結(jié)合于芳香化酶的亞鐵血黃素部位，通過可逆的離子鍵結(jié)合，競爭性抑制雄激素與酶結(jié)合，使芳香化酶暫時(shí)性失活，停藥后芳香化酶水平可逆性增高，具有可逆性、有效性和見效快的特點(diǎn)[23]。但長期使用后可能會(huì)出現(xiàn)潮熱、皮疹、頭痛、疲勞、失眠、食欲不振、體質(zhì)量增加、骨骼和關(guān)節(jié)疼痛、肌肉酸痛、情緒波動(dòng)和性欲下降等不良反應(yīng)[24]。盡管AI未經(jīng)美國食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于EMs的治療，但前瞻性和隨機(jī)試驗(yàn)表明AI有望成為新興療法。

2.3 SPRMs 其被定義為一類新的孕激素受體的配體，在體內(nèi)具有孕激素激動(dòng)和（或）拮抗的活性。研究表明在不同動(dòng)物模型中，與孕激素或抗孕激素相比，在沒有孕激素的情況下，SPRMs發(fā)揮弱孕激素的作用，在有孕激素存在的情況下，它們在某些組織中，特別是在子宮內(nèi)膜中，可能也顯示出較弱的抗孕激素特性[25]。與傳統(tǒng)的EMs治療方法相比，SPRMs可能具有更好的療效和靈活性：①選擇性抑制子宮內(nèi)膜增生且不會(huì)導(dǎo)致全身雌激素減少；②通過對子宮內(nèi)膜血管的直接作用可逆性地抑制子宮內(nèi)膜出血；③可能以組織特異性的方式抑制子宮內(nèi)膜前列腺素的產(chǎn)生[26]。該特性表明SPRMs可用于EMs治療。當(dāng)前備受關(guān)注的藥物是米非司酮和醋酸烏利司他（ulipristal acetate，UPA）。米非司酮被批準(zhǔn)用于終止妊娠。UPA在美國僅被批準(zhǔn)用于緊急避孕，在歐洲和加拿大還被批準(zhǔn)用于子宮肌瘤的術(shù)前治療。一項(xiàng)研究通過比較米非司酮和孕酮用于EMs術(shù)后輔助治療的療效發(fā)現(xiàn)，米非司酮組和孕酮組的復(fù)發(fā)率分別為8.33%和5%，明顯低于僅采用腹腔鏡手術(shù)治療的對照組（23.33%）；米非司酮組的不良反應(yīng)和肝功能障礙發(fā)生率顯著低于孕酮組（P＜0.05）[27]。米非司酮和孕酮都可用于EMs的術(shù)后輔助治療且安全有效，但米非司酮組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。一項(xiàng)對小鼠進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，UPA治療EMs是有效的，盡管出現(xiàn)了卵泡積聚現(xiàn)象，但可耐受[28]。Bressler等[29]對1例25歲因EMs引起嚴(yán)重盆腔疼痛、接受多種治療無效的患者，給予UPA治療，每隔1天服用15 mg，治療3個(gè)月，結(jié)果表明使用UPA能明顯改善難治性EMs患者的疼痛癥狀。從理論上講，SPRMs是一種新的治療手段，但關(guān)于用藥的最佳劑量及是否有遠(yuǎn)期不良反應(yīng)尚需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。此外，還有學(xué)者認(rèn)為長期使用該類藥物會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜處于單純雌激素刺激而無孕激素拮抗?fàn)顟B(tài)，可能引發(fā)子宮內(nèi)膜病變，即長期使用SPRMs后，患者的子宮內(nèi)膜會(huì)出現(xiàn)一種良性的、非生理性的、非增生性的組織學(xué)特異性改變，稱為孕激素受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)性的子宮內(nèi)膜改變（Progesterone receptor modulator Associated Endometrial Change，PAEC），目前認(rèn)為這種改變是良性且可逆的[30]，但尚需進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)研究以確定其療效。

2.4 SERMs 雌激素受體（estrogen receptor，ER）有α和β兩種亞型，SERMs通過與靶細(xì)胞中的ER-α和（或）ER-β結(jié)合，發(fā)揮類似于雌激素或抗雌激素的作用。SERMs具有組織選擇性，通常在骨骼和心血管系統(tǒng)方面主要發(fā)揮雌激素受體激動(dòng)劑作用，而在乳腺和子宮內(nèi)膜中發(fā)揮雌激素受體拮抗劑作用[31]。由于對子宮內(nèi)膜的抗增殖作用，SERMs已被考慮用于EMs的治療。第3代SERMs巴多昔芬（Bazedoxifene）在動(dòng)物模型中顯示出其對子宮內(nèi)膜異位病變消退有效[32]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對1例Ⅲ期子宮內(nèi)膜異位患者，每天給予20 mg巴多昔芬和0.45 mg結(jié)合雌激素治療6個(gè)月以上，骨盆疼痛得到緩解，且體內(nèi)激素、子宮和卵巢參數(shù)無異常改變，結(jié)果表明巴多昔芬與結(jié)合雌激素聯(lián)合使用可能是傳統(tǒng)EMs治療的有效替代方法[33]。SR-16234是一種新的SERMs，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SR-16234能有效抑制子宮內(nèi)膜異位病灶的生長和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，而不誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜生長，且似乎比巴多昔芬具有更強(qiáng)的抑制作用[34]。這些研究表明SERMs在治療EMs方面有效，不過這些初步發(fā)現(xiàn)尚需更大樣本量的試驗(yàn)和數(shù)據(jù)來支持。

2.5 抗血管生成藥物 雖然EMs的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，但新血管生成是EMs發(fā)病環(huán)節(jié)中必不可少的要素。從理論上講，停止新血管的生長可以阻止新病變的生長和舊病變的消退。基于這一想法，提出了抗血管生成藥物作為新的治療選擇。許多藥物已被證明具有抗血管生成作用?？寡苌晌镔|(zhì)包括生長因子抑制劑（growth factor inhibitor）、內(nèi)源性血管生成抑制劑（endogenous angiogenesis inhibitor）、環(huán)氧合酶2（COX-2）抑制劑、植物化學(xué)化合物、煙曲霉素類似物、他汀類藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、多巴胺激動(dòng)劑、過氧化物酶體增殖活化受體激動(dòng)劑（peroxisome proliferator-activated receptor agonist）和血管生成抑制劑（angiogenesis inhibitor）等。新生血管的生成是一個(gè)多步驟且復(fù)雜的過程，涉及生長因子的外滲和細(xì)胞外基質(zhì)的降解，以及內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和管道形成[35]。而血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是參與EMs形成過程中的重要血管生成因子，與EMs的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。生長因子抑制劑貝伐珠單抗（Bevacizumab）顯示出對子宮內(nèi)膜異位病變退化有效。一項(xiàng)研究將30只患有EMs的大鼠平均分為3組，第1組口服瑞舒伐他汀（20 mg·kg-1·d-1），第 2 組口服孕酮，第 3 組腹腔內(nèi)注射貝伐珠單抗（每次2.5 mg/kg），持續(xù)治療10 d，發(fā)現(xiàn)第1組和第3組的子宮內(nèi)膜厚度和子宮體積均明顯低于第2組（均P＜0.017），但第1組與第3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.017），表明口服瑞舒伐他汀組和腹腔內(nèi)注射貝伐珠單抗組可能比口服孕酮組引起大鼠EMs病灶退化更明顯[36]。但也有研究表明，貝伐珠單抗可能有潛在的不良反應(yīng)，如蛋白尿、高血壓、血栓栓塞和出血[37]。盡管許多動(dòng)物研究已經(jīng)證明了多種抗血管生成藥物的療效，但還沒有得到其有效性和安全性的臨床證據(jù)。

2.6 抗氧化劑 氧化應(yīng)激在促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位病灶細(xì)胞因子和活性氧等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用[38]。這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了大量的關(guān)于抗氧化劑藥物的研究?？寡趸瘎┲饕煞譃閮纱箢悺割惪寡趸瘎┖头敲割惪寡趸瘎?。酶類抗氧化劑主要包括過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶等，非酶類抗氧化劑包括礦物質(zhì)（如硒、鋅和銅等）、維生素（如維生素C和維生素E等）、類胡蘿卜素（如蝦青素、β-胡蘿卜素和番茄紅素等）、低分子質(zhì)量抗氧化劑（如谷胱甘肽和尿酸等）和多酚。其中，多酚又可分為黃酮類化合物（如黃酮、黃酮醇、黃烷醇、黃烷酮和花色素等）及酚酸等[39]。一些抗氧化劑同時(shí)也具有抗血管生成作用，如COX-2抑制劑、他汀類藥物、免疫調(diào)節(jié)劑等，因此受到越來越多學(xué)者的推崇。Gibran等[40]通過研究他汀類藥物能否成為EMs新療法，認(rèn)為此藥可能在EMs治療中發(fā)揮作用，在不干擾雌激素產(chǎn)生的情況下提供益處，并且與目前使用的激素類藥物相比，不良反應(yīng)較小。然而，需要更多的臨床試驗(yàn)來證明這種療法在EMs中的有效性和安全性。白藜蘆醇（Resveratrol）是一種植物來源的多酚類抗毒素，具有抗氧化、抗炎、抗血管生成的特性。Dull等[41]通過對白藜蘆醇的研究發(fā)現(xiàn)，此藥在治療EMs方面是可行的。但在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，白藜蘆醇對EMs疼痛的療效并不優(yōu)于安慰劑[42]。另外，在一項(xiàng)為期6個(gè)月的研究中，389例EMs患者接受了N-乙酰半胱氨酸、α硫辛酸和菠蘿蛋白酶聯(lián)合抗氧化劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合抗氧化劑顯著改善了與EMs相關(guān)的疼痛，尤其適用于有生育意愿者[43]。

3 結(jié)語與展望

EMs有病變范圍廣泛、形態(tài)復(fù)雜各異、病因不明、復(fù)發(fā)率高、治療困難等特點(diǎn)，給廣大女性造成了嚴(yán)重的困擾。常規(guī)的治療藥物并不理想，學(xué)者們不斷地尋找新的治療藥物，以期能夠減輕患者疼痛，改善生活質(zhì)量，提高妊娠概率，減少不良反應(yīng)，預(yù)防復(fù)發(fā)。GnRHA、AI、SPRMs、SERMs、抗血管生成藥物以及抗氧化劑等新興藥物已顯示出廣闊的應(yīng)用前景，但多數(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)研究或早期臨床試驗(yàn)階段，因此，需要進(jìn)一步的臨床研究來確定其療效，未來的研究重點(diǎn)將是確定新興藥物的可行性和安全性。