唐宇平,應(yīng)豪
早產(chǎn)(孕37周前分娩)是一個重要全球性臨床問題,每年約有1 500萬名早產(chǎn)兒,并且約有100萬名嬰兒死亡與早產(chǎn)有關(guān)[1]。幾乎所有國家的早產(chǎn)率都在增加,中國是早產(chǎn)數(shù)量排名第二的國家[2],早產(chǎn)率約為10%。孕酮是預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)(spontaneous preterm birth,SPB)的重要措施,2020年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)生協(xié)會(The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada,SOGC)對孕酮預(yù)防SPB臨床指南進行了更新,本文對其推薦要點進行解讀。
1956年Csapo[3]提出孕酮蹺蹺板理論即高水平孕酮可抑制子宮收縮、低水平孕酮有助于子宮收縮。孕酮被認為是大多數(shù)哺乳動物(包括靈長類)維持妊娠所必需的,孕酮水平下降與分娩啟動有關(guān)[4-5]。妊娠早期,黃體生成的孕酮對維持妊娠至關(guān)重要,至孕7~9周時胎盤取代該功能。妊娠后期,孕酮可維持子宮靜息狀態(tài),無論是早產(chǎn)還是足月產(chǎn),臨近分娩啟動時,孕酮活性都會功能性下降。此外,在基礎(chǔ)及炎癥反應(yīng)激活狀況下,孕酮均可防止胎膜外植體發(fā)生細胞凋亡[6],從而預(yù)防未足月胎膜早破,進而預(yù)防早產(chǎn)。
Jarde等[7]薈萃分析表明,既往SPB史或此次妊娠短宮頸(宮頸長度≤25 mm)孕婦,使用陰道孕酮可顯著降低孕<34 周 [OR=0.43,95%CI:0.21~0.78;需治人數(shù)(number need to treat,NNT)為 9]和<37 周(OR=0.51,95%CI:0.34~0.74;NNT=7) 早產(chǎn)風險,降低新生兒死亡風險 (OR=0.41;95%CI:0.20~0.83;NNT=30)和新生兒入住重癥監(jiān)護病房風險(OR=0.39;95%CI:0.14~0.87;NNT=8)。SPB 高危人群中,既往SPB史和宮頸縮短兩個危險因素經(jīng)常同時存在,研究顯示約1/5既往SPB史孕婦此次妊娠宮頸縮短[8]。Romero等[9]研究顯示約30%短宮頸孕婦既往有早產(chǎn)史。盡管在大多數(shù)研究中未明確區(qū)分這兩個高危因素,但大量證據(jù)表明孕酮可有效預(yù)防既往SPB史或?qū)m頸短孕婦發(fā)生早產(chǎn)。
2.1 補充孕酮獲益明確的妊娠人群
2.1.1 單胎妊娠且短宮頸(孕16~24周宮頸長度≤25 mm),建議經(jīng)陰道使用孕酮預(yù)防SPB(強/中度)宮頸縮短是已知SPB危險因素,對于單胎妊娠且短宮頸孕婦,使用陰道孕酮可改善妊娠結(jié)局。Jarde等[7]薈萃分析表明,使用陰道孕酮可顯著降低孕<34周早產(chǎn)率(OR=0.45;95%CI:0.24~0.84;NNT=7)。Romero等[9]薈萃分析表明,使用陰道孕酮可顯著降低孕<33周早產(chǎn)風險(RR=0.62,95%CI:0.47~0.81;NNT=12),且新生兒呼吸窘迫綜合征(RR=0.47,95%CI:0.27~0.81;NNT=18)、新生兒綜合發(fā)病率和死亡率(RR=0.59,95%CI:0.38~0.91;NNT=18)、低出生體質(zhì)量兒(RR=0.82,95%CI:0.68~0.98;NNT=16)或極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生率(RR=0.62,95%CI:0.44~0.86;NNT=16)及新生兒重癥監(jiān)護病房入住率(RR=0.68,95%CI:0.53~0.88;NNT=13)顯著降低,新生兒死亡風險也有降低趨勢。
2.1.2 對于有SPB史孕婦,建議使用陰道孕酮預(yù)防SPB(強/中度) 研究表明,1次SPB史的早產(chǎn)再發(fā)率為15%~30%,2次SPB史早產(chǎn)再發(fā)率增加[10-11]。既往有SPB史孕婦,建議使用陰道孕酮預(yù)防SPB。Jarde等[7]薈萃分析結(jié)果表明,使用孕酮(不論類型或使用途徑)可顯著減少SPB史孕婦新生兒死亡率(RR=0.39,95%CI:0.16~0.95;NNT=24)。進一步對孕酮使用途徑分析表明,對既往SPB史的孕婦經(jīng)陰道使用孕酮可顯著減少<34孕周(OR=0.29;95%CI:0.12~0.68;NNT=8) 和<37 孕周(OR=0.43;95%CI:0.23~0.74;NNT=6)早產(chǎn)發(fā)生風險。但使用孕酮前必須明確既往早產(chǎn)是自發(fā)性還是醫(yī)源性的,對于既往醫(yī)源性早產(chǎn)孕婦,SPB風險并不會增加。因此,對于既往醫(yī)源性早產(chǎn)孕婦,不推薦使用陰道孕酮預(yù)防早產(chǎn)。
2.1.3 雙胎或多胎妊娠合并短宮頸(孕16~24周宮頸長度≤25 mm)孕婦,建議采用陰道孕酮預(yù)防SPB(強/中度) 2017年Romero等[12]薈萃分析納入6項隨機對照研究,均為雙胎妊娠且妊娠中期宮頸長度≤25 mm,與安慰劑/不治療組相比,陰道孕酮降低孕<33周早產(chǎn)風險(31.4%vs.43.1%,RR=0.69,95%CI:0.51~0.93);新生兒死亡率(RR=0.53,95%CI:0.35~0.81)、呼吸窘迫綜合征發(fā)生率(RR=0.70,95%CI:0.56~0.89)及復(fù)合新生兒發(fā)病率和死亡率(RR=0.61,95%CI:0.34~0.98)均顯著降低。該指南指出對于宮頸長度較短的雙胎孕婦,使用陰道孕酮看起來可降低早產(chǎn)和不良結(jié)局[13]。
2.2 補充孕酮獲益不明確的妊娠人群 孕酮常經(jīng)驗性地用于SPB風險增加時的治療,包括宮頸錐切術(shù)史(如冷刀錐切術(shù)、電環(huán)形切除術(shù))或子宮解剖異常(如雙子宮、雙角子宮、子宮縱隔、子宮肌瘤)[14-15]。對于既往行宮頸錐切術(shù)孕婦,宮頸縮短提示SPB風險增加[14],此類患者缺乏相關(guān)證據(jù),可被視為與其他短宮頸孕婦一樣使用孕酮預(yù)防SPB。然而,在沒有宮頸縮短情況下,沒有證據(jù)表明孕酮治療有助于降低有錐切術(shù)史或子宮頸或子宮解剖異常孕婦SPB發(fā)生的風險[9,16]。該指南指出,沒有足夠證據(jù)支持使用孕酮預(yù)防宮頸長度正常孕婦發(fā)生SPB(中度),也沒有足夠證據(jù)支持使用孕酮可預(yù)防有宮頸錐切術(shù)史或子宮解剖異常但宮頸長度正常孕婦發(fā)生SPB(低度)[13]。
2.3 使用劑量及時機
2.3.1 每日經(jīng)陰道使用200 mg微?;型A(yù)防單胎妊娠SPB(強/中度) 肌內(nèi)注射劑型黃體酮可能會增加新生兒不良結(jié)局,使用陰道微?;S體酮預(yù)防SPB比肌內(nèi)注射黃體酮更安全有效。對于短宮頸孕婦,每日使用90~100 mg或200 mg孕酮預(yù)防早產(chǎn)效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.43)[9]。對于既往有SPB史孕婦,Crowther等[17]研究表明每日使用100 mg孕酮沒有獲益,然而每天至少使用200 mg孕酮可以獲益[7]。因此推薦每日使用200 mg陰道微?;型A(yù)防單胎妊娠SPB。
2.3.2 每日使用400 mg經(jīng)陰道微?;型A(yù)防多胎妊娠SPB(弱/低度) 對于短宮頸雙胎妊娠,Romero等[12]薈萃分析指出每天使用400 mg孕酮可降低孕<33 周早產(chǎn)風險 (RR=0.66,95%CI:0.46~0.95) 及新生兒死亡率 (RR=0.42,95%CI:0.23~0.76)。預(yù)防多胎妊娠SPB可分2次使用,且在睡前使用孕酮可能更方便有效。
2.3.3 在孕16~24周之間開始使用孕酮預(yù)防SPB(強/中度) 評估孕酮預(yù)防有高危因素(短宮頸、SPB史及雙胎妊娠)孕婦SPB的各項研究中,孕酮使用時機差異比較大。綜合考慮各種危險因素,該指南認為有SPB史或短宮頸孕婦,孕16~24周間盡快開始治療比較合理[13]。
2.3.4 陰道孕酮治療可以持續(xù)到孕34~36周(強/中度) 使用期限應(yīng)考慮多個因素,包括使用藥物潛在效益和孕婦意愿等。另外,孕酮作用機制是阻止子宮從靜止期過渡到活躍期[3,18],在分娩啟動前子宮需進入中間步驟激活期,因此停止孕酮治療后立即分娩可能性不大。該指南認為孕酮可使用至孕34~36周。
2.4 不良反應(yīng) 單胎妊娠婦女使用陰道孕酮預(yù)防SPB不會對新生兒神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響[19-20]。與單胎妊娠情況類似,使用孕酮預(yù)防早產(chǎn)的雙胎妊娠子代先天性畸形或神經(jīng)發(fā)育異常風險沒有顯著增加[21-22]。孕婦不良事件、后代先天性發(fā)育異常及后代2歲時神經(jīng)發(fā)育結(jié)局等指標并無差異[20]。故無證據(jù)表明使用陰道孕酮預(yù)防SPB會增加子代先天畸形發(fā)生率或?qū)е伦哟窠?jīng)發(fā)育不良結(jié)局。該指南指出,使用陰道孕酮預(yù)防SPB與新生兒先天畸形或神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局無關(guān)(中度)[13]。
3.1 宮頸環(huán)扎術(shù)及宮頸托 對于SPB高風險孕婦,其他的治療方法包括宮頸環(huán)扎術(shù)和陰道宮頸托。Jarde等[7]薈萃分析表明,基于早產(chǎn)史或短宮頸SPB高危人群,使用孕酮比使用宮頸環(huán)扎或?qū)m頸托更有效。Jarde等[23]另一項薈萃分析表明,在使用孕酮基礎(chǔ)上,行宮頸環(huán)扎或使用陰道宮頸托并不能降低早產(chǎn)風險,改善妊娠結(jié)局。Conde-Agudelo等[24]薈萃分析表明,既往SPB史和短宮頸單胎孕婦中,陰道孕酮和宮頸環(huán)扎術(shù)降低早產(chǎn)率和改善不良圍生期結(jié)局的效果相似。因此,陰道孕酮是一種有效且比宮頸環(huán)扎術(shù)(或陰道宮頸托)具有潛在優(yōu)勢的治療方法。根據(jù)目前的研究證據(jù),因不能進一步改善妊娠結(jié)局,故不建議使用陰道孕酮預(yù)防早產(chǎn)孕婦行宮頸環(huán)扎術(shù)或使用陰道宮頸托。然而,接受孕酮治療的孕婦,基于體格檢查(即子宮頸消失或擴張)而進行緊急宮頸環(huán)扎術(shù)可以考慮[25]。已經(jīng)實施基于病史或基于超聲的預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)孕婦,使用陰道黃體酮不太可能提供額外益處[25]。該指南指出,如果考慮為既往SPB史或此次孕16~24周宮頸長度≤25 mm單胎妊娠孕婦行宮頸環(huán)扎術(shù),應(yīng)提供陰道孕酮作為一種有效且有潛在優(yōu)勢的替代療法(強/中度)。對于使用孕酮預(yù)防SPB孕婦,不建議額外行宮頸環(huán)扎術(shù)(除外基于體格檢查的緊急宮頸環(huán)扎術(shù))或使用宮頸托(強/中度)[13]。
3.2 臥床休息 很多國家特別是亞洲國家傳統(tǒng)觀念認為,臥床休息或減少活動是預(yù)防SPB重要輔助手段。然而,沒有證據(jù)支持臥床休息或減少活動可降低單胎或多胎妊娠SPB發(fā)生風險[26-27]。一項隨機對照研究表明鍛煉沒有增加妊娠合并短宮頸孕婦早產(chǎn)風險,早產(chǎn)率反而降低[28]。盡管避免劇烈活動是合理的,但規(guī)定臥床休息或減少活動對預(yù)防早產(chǎn)不大可能有益。此外,臥床休息或減少活動會引起肌肉廢退、骨量損失和靜脈血栓栓塞風險增加。該指南指出,對于有早產(chǎn)史、此次妊娠短宮頸或多胎妊娠等高危因素孕婦,不建議臥床休息或減少活動(強/中度)[13]。
2020版SOGC臨床實踐指南指出有SPB高危因素(早產(chǎn)史或?qū)m頸長度≤25 mm)單胎或雙胎妊娠(或多胎妊娠)孕婦,使用陰道孕酮可降低SPB發(fā)生風險并改善妊娠母兒結(jié)局。同時,陰道孕酮可作為宮頸環(huán)扎術(shù)替代治療方案。對于接受陰道孕酮治療孕婦,宮頸環(huán)扎術(shù)或?qū)m頸托并不能改善預(yù)后。臥床休息或減少活動對有早產(chǎn)高危因素的人群不但沒有益處,反而可能有害。