左旋甲狀腺素治療妊娠期TPO-Ab陰性亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進展

楊雨溪，劉瑞霞，陰赪宏

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是指妊娠期婦女血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高，而血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平在正常范圍內(nèi)。SCH可根據(jù)實驗室檢查是否表達甲狀腺過氧化酶抗體（TPO-Ab）分為抗體陽性的SCH和抗體陰性的SCH。TPO-Ab能反映甲狀腺自身免疫狀態(tài)，也可以通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性從而抑制甲狀腺激素合成，每年約有2%的TPO-Ab陽性SCH患者進展為甲狀腺功能減退。由于SCH臨床癥狀隱匿或無癥狀，在臨床上易被忽略，但國際內(nèi)分泌學會臨床實踐指南指出妊娠合并SCH的發(fā)病率為2%～3%，且可導致早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體質(zhì)量出生兒、胎盤早剝等不良妊娠結局[1]。

左旋甲狀腺素（L-T4）是治療妊娠期SCH的首選藥物，盡管對妊娠期SCH的認識越來越深入，但診治策略仍存在爭議。2011年美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）指南建議對TPO-Ab陽性的SCH妊娠婦女進行L-T4治療[2]。2012年美國內(nèi)分泌學會推薦無論抗體陰性或陽性的SCH妊娠婦女均應行L-T4治療[3]。2017年ATA指南建議對TPO-Ab陰性、TSH＞4.0 mIU/L的妊娠婦女行L-T4治療，而TSH在2.5～4.0 mIU/L之間的妊娠婦女不建議行L-T4治療[4]。2019年中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（第2版）推薦對TPO-Ab陰性、TSH＞4.0 mIU/L的妊娠婦女行L-T4治療[5]。由此可見，目前國際上對于L-T4治療妊娠期SCH的方案一直隨著對其認識的深入不斷更新，故現(xiàn)就L-T4治療妊娠期TPO-Ab陰性SCH的研究進展進行綜述。

1 L-T4治療妊娠期TPO-Ab陰性SCH對妊娠結局的影響

甲狀腺激素可促進細胞代謝，刺激組織生長、成熟及分化，促進體內(nèi)物質(zhì)與能量代謝，促進身體及智力發(fā)育，對神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、生殖系統(tǒng)都有顯著影響。L-T4的結構與人體的甲狀腺激素相同，因此L-T4可通過增強酶活性、促進蛋白酶的合成從而影響胚胎和新生期細胞的生長、發(fā)育和分裂，同時L-T4對妊娠婦女的體溫調(diào)節(jié)、能量代謝、糖類、蛋白質(zhì)和脂肪代謝等均具有調(diào)節(jié)作用[6]。L-T4通過與機體的三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）受體結合，經(jīng)下丘腦-垂體-甲狀腺軸負反饋調(diào)節(jié)和抑制人絨毛膜促性腺激素（hCG）對TSH的激活作用等機制減少TSH分泌，維持其在正常水平[7]。

1.1 早產(chǎn) SCH導致早產(chǎn)的機制目前尚不清楚，可能與妊娠期SCH損害了胚胎對環(huán)境的耐受能力有關。葉文慧等[8]回顧性分析了經(jīng)L-T4治療的TPOAb陰性SCH妊娠婦女（171例）與未經(jīng)治療的TPOAb陰性SCH妊娠婦女（112例）的妊娠結局，發(fā)現(xiàn)L-T4治療能有效改善早產(chǎn)等不良妊娠結局。Nazarpour等[9]也發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)治療的TPO-Ab陰性SCH妊娠婦女（183例）相比，L-T4治療能降低TPO-Ab陰性SCH妊娠婦女（183例）的早產(chǎn)率。但Akhtar等[10]對納入820例妊娠婦女的4項研究進行薈萃分析表明，L-T4治療并不能降低TPO-Ab陰性SCH妊娠婦女的早產(chǎn)風險，這可能與各項研究間的納入標準和干預時間存在差異有關。Nazarpour等[11]對1 746例妊娠婦女的研究發(fā)現(xiàn)，L-T4治療未能降低TPO-Ab陰性SCH妊娠婦女（1 028例）的早產(chǎn)率，但能降低TPO-Ab陽性SCH妊娠婦女（131例）的早產(chǎn)風險。Yamamoto等[12]對3項隨機對照試驗的薈萃分析表明，L-T4治療不能降低早產(chǎn)、流產(chǎn)等不良妊娠結局的發(fā)生率，該研究的局限性在于試驗對照組并未使用安慰劑，未嚴格遵照盲法。由此可見，目前關于L-T4治療SCH妊娠婦女能否降低其早產(chǎn)的風險仍有爭議。

1.2 流產(chǎn) 妊娠前12周胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育完全依賴于母體甲狀腺激素水平，而妊娠10周左右胎兒的甲狀腺組織才逐步形成，妊娠23周才能實現(xiàn)甲狀腺激素的自主分泌，如果妊娠前20周妊娠婦女甲狀腺功能降低，會導致分泌表皮生長因子的滋養(yǎng)細胞生成減少，滋養(yǎng)細胞對螺旋動脈的侵襲不足會導致胎盤異常和子宮胎盤循環(huán)異常，致使胎盤早剝，易發(fā)生自然流產(chǎn)[6]。Zhang等[13]回顧性分析了3 562例妊娠婦女的病歷資料發(fā)現(xiàn)，TPO-Ab陰性、TSH＞2.5 mIU/L的SCH妊娠婦女與甲狀腺功能正常的妊娠婦女相比，發(fā)生流產(chǎn)的風險更高；經(jīng)L-T4治療后流產(chǎn)的發(fā)生風險降低，但患妊娠期糖尿?。℅DM）的風險增高，該研究并未對L-T4治療引起GDM風險增高的可能機制進行說明。Zhao等[14]對98例TPO-Ab陰性SCH妊娠婦女的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期進行L-T4治療能降低流產(chǎn)等不良妊娠結局發(fā)生的風險。Li等[15]對14項隨機對照試驗共1 918例SCH患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，L-T4治療顯著降低了流產(chǎn)率。但Wiles[16]的研究未發(fā)現(xiàn)L-T4治療能夠降低TPO-Ab陰性SCH妊娠婦女的流產(chǎn)風險，這可能與該研究使用了較早的SCH定義（TSH＞2.5 mU/L）有關。

1.3 低出生體質(zhì)量 甲狀腺素是維持機體生長發(fā)育的重要激素，增加氧消耗，促進機體物質(zhì)與能量代謝，刺激組織生長、成熟及分化，從而促進身體及智力發(fā)育。而在妊娠12周之前胎兒的甲狀腺素全部來自母體，因此當發(fā)生妊娠合并甲狀腺功能減退時，可導致胎兒生長受限、低出生體質(zhì)量[17]。徐曄等[18]發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)治療的TPO-Ab陰性妊娠婦女（61例）相比，L-T4治療有助于改善妊娠早期TPO-Ab陰性SCH妊娠婦女（63例）甲狀腺功能，改善低出生體質(zhì)量等不良妊娠結局。Maraka等[19]發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)治療的SCH妊娠婦女相比，L-T4治療可降低低出生體質(zhì)量的發(fā)生風險。但李洪昌等[20]對72例TPO-Ab陰性SCH妊娠婦女進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)治療的TPO-Ab陰性SCH妊娠婦女（36例）相比，L-T4治療不能降低低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生風險。該結果可能與樣本量過小有關。

2 L-T4治療妊娠期TPO-Ab陰性SCH對后代的影響

妊娠23周時胎兒實現(xiàn)甲狀腺激素的自主分泌，妊娠第36周胎兒才形成完整的下丘腦-垂體-甲狀腺軸，所以在妊娠早期，胎兒生長發(fā)育所需甲狀腺激素完全來源于母體，若此時母體缺乏甲狀腺激素，則胎兒的神經(jīng)功能也會受到影響[6]。SCH妊娠婦女的FT4水平正常，但TSH水平升高，甲狀腺功能儲備降低，有基礎研究表明，盡管SCH妊娠婦女FT4水平正常，但胚胎或胎兒組織中的FT4利用率卻降低了，這表明正常范圍內(nèi)的FT4并不足以充分發(fā)揮促進胎兒大腦正常發(fā)育的作用[21]。一項動物實驗也表明，與正常小鼠相比，SCH小鼠后代的學習和記憶能力降低[22]。妊娠婦女和胎兒對甲狀腺激素的需求均增加，若妊娠婦女患SCH則無法及時調(diào)節(jié)以適應妊娠期對甲狀腺激素需求的增加，可導致胎兒的大腦發(fā)育受限，影響智力水平。Haddow等[23]的一項大型病例對照研究表明，妊娠期TSH升高且未經(jīng)治療母親的后代7～9歲時的智商（IQ）較甲狀腺功能正常的母親的后代低7分。趙麗杰等[24]研究表明L-T4聯(lián)合右歸丸能有效治療TPO-Ab陰性SCH，顯著改善患者的甲狀腺功能，促進胎兒的神經(jīng)功能發(fā)育。然而，Casey等[25]將677例患有SCH的婦女和526例患有低甲狀腺素血癥的婦女隨機分組，分別接受L-T4或安慰劑治療，結果表明，SCH或低甲狀腺素血癥的早期治療（妊娠8～20周）并未顯著改善5歲后代的認知結果。Thompson等[26]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期SCH與后代智力障礙有關，但沒有證據(jù)表明L-T4治療可以改善后代的智力障礙。受控產(chǎn)前甲狀腺篩查研究（Controlled Antenatal Thyroid Screening Study，CATS） 也表明，接受L-T4治療的SCH妊娠婦女的后代與未接受LT4治療SCH妊娠婦女的后代相比，在3歲或9.5歲時的IQ沒有差異，但是該研究的SCH妊娠婦女晚于妊娠12周才接受治療，且有24%的兒童失訪[27-28]。Stagnaro-Green等[29]也發(fā)現(xiàn)L-T4治療妊娠中期SCH婦女并不能改善后代認知結果。由此可見，關于SCH妊娠婦女對后代認知功能的影響并沒有達成共識。

3 L-T4治療妊娠期TPO-Ab陰性SCH的方案

2011年ATA提出對TPO-Ab陽性的SCH妊娠婦女進行 L-T4 治療[2]。Nazarpour等[9]關于 L-T4 治療TPO-Ab陰性SCH的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，L-T4不能降低TSH為2.5～4.0 mIU/L且TPO-Ab陰性的SCH妊娠婦女的早產(chǎn)風險，但L-T4可降低TSH＞4.0 mIU/L的妊娠婦女早產(chǎn)的風險。2017年ATA對關于妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和治療的指南進行了修訂，建議將妊娠早期TSH的參考值上限從2.5 mIU/L改為4.0 mIU/L[4]。該修訂提高了妊娠期SCH的診斷臨界值，減少了患病人群，使L-T4的過度治療情況得到顯著改善。墨爾本公立醫(yī)院達成的共識建議，無論甲狀腺自身抗體狀態(tài)如何，當TSH＞4.0 mIU/L時（取代之前推薦的＞2.5 mIU/L）都應開始治療[30]。同樣，Rotondi等[31]也建議對 TPO-Ab 陰性、TSH 為 4.0～10.0 mIU/L的SCH妊娠婦女進行L-T4治療。

盡管有許多研究和指南推薦對TPO-Ab陰性、TSH＞4.0 mIU/L的妊娠婦女進行L-T4治療，但仍需考慮L-T4治療的并發(fā)癥問題。Velasco等[32]強調(diào)應注意SCH過度診斷和L-T4過度治療帶來的風險。Maraka等[33]一項大型回顧性隊列研究表明，L-T4治療TSH為4.0～10 mIU/L的SCH妊娠婦女，會降低發(fā)生流產(chǎn)的風險，但早產(chǎn)、GDM、子癇前期的發(fā)生風險增加。這提示需要進一步評估L-T4治療的有效性和安全性。

4 結語

妊娠期患SCH，對妊娠結局和后代的智力發(fā)育都會產(chǎn)生不同程度的影響。妊娠期SCH的早期診斷和治療是否能改善產(chǎn)婦和胎兒的不良妊娠結局仍存在爭議，對于L-T4治療妊娠期TPO-Ab陰性SCH能否改善不良妊娠結局以及療效如何也缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。因此，需要大樣本、多中心的前瞻性研究指導臨床治療，為制定指南提供屬于我國的循證依據(jù)。