前哨淋巴結(jié)繪圖在早期子宮內(nèi)膜癌中的應用進展

翟莉蓉，謝洪影，張曦文，劉子瑋，張麗穎，崔滿華

子宮內(nèi)膜癌是一種常見的女性生殖道惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升。其于1962年開始實行Ⅰ～Ⅳ分期系統(tǒng)，1988年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期由臨床分期向手術(shù)病理分期轉(zhuǎn)變，并于2009年再次修訂。手術(shù)是其主要治療方法，基本術(shù)式包括全子宮切除+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)（lymphadenectomy，LAD）+/－腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)（paraaorticlymphadenectomy，PALAD）。LAD是子宮內(nèi)膜癌全面分期手術(shù)的重要組成：淋巴結(jié)信息提供重要預后線索，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者預后不良[1]；淋巴結(jié)可能是子宮內(nèi)膜癌宮外轉(zhuǎn)移第一站，LAD消除潛在轉(zhuǎn)移病灶。但是否所有子宮內(nèi)膜癌患者均需行LAD尚存爭議。2項大型隨機對照研究均發(fā)現(xiàn)LAD并未改善子宮內(nèi)膜癌患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）[1-2]。最近一項多中心研究同樣顯示LAD并未改善中風險子宮內(nèi)膜癌患者的生存預后，但LAD顯著增加術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥（如淋巴水腫、淋巴囊腫、腸梗阻、下肢深靜脈血栓等）發(fā)生風險，影響患者生存質(zhì)量[3]。

現(xiàn)在常用的做法是根據(jù)“梅奧標準”行選擇性淋巴結(jié)切除術(shù)（selective lymphadenectomy，SLAD），即低風險患者（同時符合①高中分化，G1或G2；②肌層浸潤＜1/2；③腫瘤直徑＜2 cm）不行LAD，而高風險患者（不符合上述任意一條）行LAD。研究證明該標準預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度90%，但特異度僅36%[4]，且該標準依賴術(shù)中冰凍病理，與術(shù)后病理符合度較低[5]。因此，前哨淋巴結(jié)繪圖（sentinel lymph node mapping，SLNM） 或活檢 （biopsy） 為 LAD 或SLAD提供了一種替代方案，通過切除少量高質(zhì)量淋巴結(jié)，提供足夠的信息指導分期及輔助治療，同時最大程度減少手術(shù)損傷而不影響患者預后。本綜述旨在系統(tǒng)闡述SLNM在早期子宮內(nèi)膜癌中的應用進展，為臨床淋巴結(jié)切除決策提供思路。

1 前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）的相關(guān)概念及由來

SLN是指首先收納某器官、區(qū)域組織淋巴液的一個或數(shù)個淋巴結(jié)或原發(fā)惡性腫瘤通過區(qū)域淋巴引流路徑發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移時所經(jīng)過的第一站淋巴結(jié)，可以反映整個引流區(qū)域淋巴結(jié)的受累情況。如果惡性腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，理論上SLN最先受累。若SLN術(shù)中病理陰性，可不行LAD，減少手術(shù)損傷和術(shù)后并發(fā)癥；若SLN術(shù)中病理陽性，術(shù)中可直接行LAD；若SLN術(shù)后病理陽性，可行輔助治療，也可行二次手術(shù)。

SLN于1960年由Gould等首次在腮腺癌中發(fā)現(xiàn)并定義，1977年Cabanas等在陰莖癌中首次應用，隨后SLNM逐漸成為乳腺癌、皮膚黑色素瘤的常規(guī)步驟，在婦科腫瘤如外陰癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌中均有應用，1966年Burke等在子宮內(nèi)膜癌患者中首次應用SLNM，近十年SLN在子宮內(nèi)膜癌中的研究成為熱點。通過切除少量高質(zhì)量淋巴結(jié)，SLNM可能與LAD具有同樣的診斷優(yōu)勢而最大程度地減少手術(shù)損傷。

理想的SLNM應具有較高的檢出率、敏感度與陰性預測值（negative predictive value，NPV），同時假陰性率較低。檢出率是指檢出至少1枚SLN的患者數(shù)占總檢測患者數(shù)的比例。雙側(cè)檢出率指每側(cè)盆腔都至少檢出1枚SLN的患者數(shù)占總檢測患者數(shù)的比例。敏感度是SLN陽性患者數(shù)占總轉(zhuǎn)移患者數(shù)的比例。NPV是指SLN陰性患者中證實無其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者數(shù)占所有SLN陰性患者數(shù)的比例。假陰性率是指SLN陰性但非SLN淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者數(shù)占總轉(zhuǎn)移患者數(shù)的比例。

2 SLN的檢測方法及影響因素

目前SLN的示蹤劑包括藍色染料、放射性核素、吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）和納米碳。藍色染料如亞甲藍等可通過淋巴引流到達瘤周淋巴管和淋巴結(jié)，方法簡便，但染料易滲，有過敏風險。放射性示蹤劑如放射性锝（99mTc），可經(jīng)淋巴引流到達瘤周淋巴結(jié)，于SLN內(nèi)高度濃聚發(fā)射γ射線，術(shù)中利用γ探測器和單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（SPECT-CT）行淋巴顯像。99mTc信號可穿透深部組織，但需相應檢測設備，使用不便且存在放射性污染可能。ICG是一種近紅外熒光染料，使引流淋巴管和淋巴結(jié)在近紅外光（700～900 nm）下激發(fā)出熒光，具有最高的總檢出率及雙側(cè)檢出率，是目前國內(nèi)外研究和指南中最為推薦的示蹤劑，尤其適用于肥胖患者[6]，不良反應發(fā)生率極低，但依賴專用成像設備。納米碳混懸液由納米級碳顆粒制備，直徑約150 μm，通過巨噬細胞吞噬進入淋巴系統(tǒng)[7]，具有獨特的淋巴系統(tǒng)趨向性，彌散速度快，持久顯色，可吸附抗癌藥物，尚未見其不良反應報道，示蹤率極高。

SLN示蹤劑的注射途徑包括宮頸注射和宮體注射，宮頸注射是最常用、簡便的注射途徑。解剖學證實宮頸淺層（深度 1～3 mm）及深層（深度 1～2 cm）注射可完整顯示宮旁及宮體淋巴引流，深層注射可到達腹主動脈旁淋巴結(jié)。盆腔SLN檢出率較高，基本達80%以上，但是腹主動脈旁SLN檢出率較低。注射方法主要于宮頸 3、9點或 3、6、9、12點淺層及深層注射。宮體注射包括子宮內(nèi)膜下瘤周注射（宮腔鏡或陰道超聲引導）、子宮漿膜下或肌層注射。宮腔鏡可直視腫瘤，理論上最真實反映腫瘤轉(zhuǎn)移途徑?？倷z出率為73%～100%，腹主動脈旁SLN檢出率為13%～56%。但該技術(shù)復雜、不適用于病灶較大的腫瘤，并可能導致腫瘤播散。漿膜下注射相對容易，檢出率約為73%～95%，但其難以顯示宮旁淋巴引流，且早期癌灶較少浸潤漿膜層，子宮合并肌瘤時可能影響注射。

影響檢出的因素包括術(shù)者經(jīng)驗、示蹤劑、注射位置、患者基本狀況及病理診斷技術(shù)等。研究顯示，術(shù)者注射經(jīng)驗大于30例時可有效提高SLN檢出率[8]。ICG具有最高的總檢出率及雙側(cè)檢出率[9]，宮頸注射相比宮體注射具有較高的總檢出率和雙側(cè)檢出率[10]，多示蹤劑的聯(lián)合使用及多部位的聯(lián)合注射可有效提高檢出率[11]。年齡、肥胖、盆腔粘連及腫瘤等導致淋巴脈管堵塞等均會影響SLN檢出率。超分期病理技術(shù)的應用可降低假陰性率。

3 SLN在子宮內(nèi)膜癌診治中的應用

3.1 SLN在早期子宮內(nèi)膜癌患者中的診治價值及應用現(xiàn)狀 前瞻性及回顧性研究均顯示，SLNM在早期子宮內(nèi)膜癌，尤其是低風險患者（非高危組織類型、無深肌層浸潤等）中的應用可能是安全有效的，具有較滿意的檢出率、敏感度及假陰性率。SENTIENDO多中心研究對125例早期子宮內(nèi)膜癌患者行SLNM+LAD，總檢出率為88.8%，敏感度、NPV及假陰性率分別為84%、97%和2.4%[12]。為提高敏感度，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）提出僅單側(cè)盆腔顯影時，對側(cè)盆腔行LAD，并切除一切可疑淋巴結(jié)，術(shù)后對SLN行超分期病理檢查，這也是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）提出的SLN規(guī)則（SLN algorithm）。Barlin等[13]回顧性應用該規(guī)則于498例患者后假陰性率從14.9%降至1.9%，敏感度從85.1%升至98.1%。FIRES多中心研究納入385例早期子宮內(nèi)膜癌患者，SLN總檢出率及雙側(cè)檢出率分別為86%及52%，敏感度、NPV、假陰性率分別是97.2%、99.6%及2.8%[14]。BodurthaSmith等[10]的Meta分析納入55項研究4915例早期子宮內(nèi)膜癌患者，總檢出率、雙側(cè)檢出率及腹主動脈旁SLN檢出率分別為81%、50%及17%，總敏感度及總NPV分別為96%和99.7%，ICG和宮頸注射可提高檢出率。How等[15]Meta分析納入48項研究5348例早期子宮內(nèi)膜癌患者，結(jié)果顯示總檢出率、雙側(cè)檢出率及腹主動脈旁SLN檢出率分別為87%、61%及6%，且在高級別組織類型中SLNM與LAD的診斷價值相似。綜上，SLN的檢出率為80%～100%，敏感度為86%～100%，假陰性率為0～15%。

僅行SLNM是否影響患者的遠期預后一直備受學者關(guān)注。多個臨床研究表明，與LAD相比，SLNM可能并不影響生存結(jié)局，但尚缺乏前瞻性隨機對照研究等高質(zhì)量證據(jù)支持。研究發(fā)現(xiàn)即使SLNM只切除少量淋巴結(jié)，其轉(zhuǎn)移病灶的檢出率仍高于常規(guī)LAD，一是超分期病理可檢出小體積轉(zhuǎn)移病灶（low volume metastatic disease，LVMD），二是 SLNM 可檢出非常規(guī)清掃部位淋巴結(jié)（如骶前、深髂內(nèi)、宮旁等[14]）。這對于明確分期，指導輔助治療，改善預后具有重要意義。

Zahl Eriksson等[16]研究納入1 135例早期子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)現(xiàn)，SLNM組較SLAD組陽性盆腔淋巴結(jié)檢出率提高（5.1%vs.2.6%，P=0.03），而其中位盆腔淋巴結(jié)切除數(shù)分別為 6（3～11）和 34（26～45）（P＜0.001），SLNM組輔助治療率高于SLAD組（27.1%vs.10.8%，P＜0.001），2組 3年 PFS和 OS差異無統(tǒng)計學意義。Buda等[17]同樣發(fā)現(xiàn)SLNM相比SLAD陽性盆腔淋巴結(jié)檢出率提高（16.7%vs.7.3%，P=0.002），3年P(guān)FS和OS差異無統(tǒng)計學意義。另外，SLNM可能因切除與轉(zhuǎn)移最相關(guān)的淋巴結(jié)而降低局部復發(fā)風險。How等[18]研究發(fā)現(xiàn)SLNM+LAD組盆壁復發(fā)率低于LAD組（30.8%vs.71.4%）。Bogani等[19]Meta分析顯示SLNM與LAD的復發(fā)率沒有差異。此外，研究顯示SLNM可縮短手術(shù)時間、減少術(shù)后并發(fā)癥、改善患者生存質(zhì)量[20]。Polan等[21]研究顯示，與LAD組相比，SLNM組手術(shù)時間縮短（P＜0.001），圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率降低（P=0.03），二次住院率降低（P＜0.001）。Geppert等[22]報道，與 LAD 相比，SLNM發(fā)生下肢淋巴水腫的風險降低（18.1%vs.1.3%，P=0.000 3）。Stewart等[23]研究納入 203 例Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)現(xiàn)SLN組與LAD組術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、出血量差異無統(tǒng)計學意義，而SLN組手術(shù)時間明顯縮短。Cabrera等[24]對早期子宮內(nèi)膜癌患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，SLNM、SLNM+LAD及LAD 3組的PFS與OS間差異無統(tǒng)計學意義，且低風險和高風險組織類型的生存預后相似。

目前 FIGO、歐洲腫瘤醫(yī)學協(xié)會（European Society for Medical Oncology，ESMO） 及 NCCN 對SLNM的作用做出肯定。2020年第1版NCCN子宮內(nèi)膜癌指南指出SLNM配合超分期病理相比LAD可能提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的檢出率且假陰性率較低，SLNM可考慮應用于影像學或術(shù)中探查未發(fā)現(xiàn)宮外轉(zhuǎn)移的、病灶局限于子宮內(nèi)的早期子宮內(nèi)膜癌患者，同時也指出SLNM在高危組織類型（漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤）中的應用可能，但尚缺乏隨機對照臨床研究證實。操作中應嚴格遵循SLN規(guī)則，包括術(shù)中全面評估盆腹腔狀態(tài)，切除所有SLN及可疑淋巴結(jié)，繪圖失敗時加行該側(cè)盆腔LAD，SLN行超分期病理等。此外，SLN的術(shù)中冰凍病理并不常規(guī)推薦，其敏感度較低，價格昂貴，可能遺漏LVMD[25]，而超分期病理基本只能術(shù)后實現(xiàn)。但Tanner等[26]認為低風險子宮內(nèi)膜癌患者繪圖失敗時加行冰凍病理可減少LAD需要，LAD率從18.6%降低至7.1%，減少術(shù)后并發(fā)癥，但對于高?；颊呃L圖失敗時建議直接行LAD，故NCCN指南提出繪圖失敗時可考慮行冰凍病理指導治療。

3.2 SLN在早期高風險子宮內(nèi)膜癌中的診治價值及應用現(xiàn)狀 SLNM在早期低風險子宮內(nèi)膜癌患者中應用的安全性及有效性基本得到肯定，而早期高風險子宮內(nèi)膜癌（高危組織類型如G3子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、透明細胞癌和癌肉瘤等，深肌層浸潤及宮頸受累）中近80%并未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，SLNM能否應用于早期高風險患者，提供同等淋巴結(jié)信息指導輔助治療而最大程度減少LAD及手術(shù)損傷逐漸成為研究熱點。近年研究表明，SLNM應用于早期高風險子宮內(nèi)膜癌可能同樣安全有效，SLN檢出率為70%～100%，雙側(cè)檢出率為56%～95%，敏感度為80%～100%，假陰性率為0～20%，應用SLN規(guī)則可有效提高敏感度，降低假陰性率[27-29]。美國Soliman等[30]研究納入123例高風險子宮內(nèi)膜癌患者，SLN檢出率為89%，敏感度及假陰性率分別為95%及4.3%。西班牙Baiocchi等[31]研究納入236例高風險患者，SLNM組SLN的敏感度、NPV、假陰性率分別是90%、95.7%和4.3%，且SLNM組陽性淋巴結(jié)檢出率較高（P=0.02）。加拿大Touhami等[28]研究納入128例高風險患者，SLN的敏感度和NPV分別為95.8%和98.2%。國內(nèi)天津醫(yī)科大學Wang等[29]也分享其經(jīng)驗，在98例高風險患者中，SLN檢出率為86.7%，假陰性率、NPV及敏感度分別為11.8%、97.3%和88.2%。Persson等[27]納入257例FIGOⅠ～Ⅱ期高風險子宮內(nèi)膜癌患者，SLN-ICG的敏感度和NPV分別是98%和99.5%。最近Angeles等[32]在早期中高風險子宮內(nèi)膜癌患者中行陰道超聲引導下子宮內(nèi)膜下瘤周注射放射性核素，SLN檢出率僅為70.7%。

此外，近期臨床研究顯示SLNM可能并不損害早期高風險子宮內(nèi)膜癌患者的生存預后。MSKCC回顧性分析136例子宮癌肉瘤患者，SLNM組和LAD組的陽性淋巴結(jié)檢出率（P=0.2）及PFS（P=0.7）差異均無統(tǒng)計學意義[33]。隨后，在對248例子宮漿液性癌患者的回顧性分析表明，SLNM組和LAD組的Ⅲ/Ⅳ期患者SLN檢出率、輔助治療率及2年P(guān)FS無差異[34]。不僅如此，MSKCC和梅奧中心的多中心研究納入176例深肌層浸潤患者，SLNM組和LAD組均衡混雜因素后PFS、OS、復發(fā)率差異均無統(tǒng)計學意義[35]。Buda等[36-37]發(fā)表的意大利多中心研究及歐洲多中心研究同樣顯示，SLNM組與LAD組的PFS與OS差異均無統(tǒng)計學意義。Basaran等[38]對402例子宮漿液性癌患者進行20年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，僅行SLNM并不影響患者的生存預后，且PALAD并不改善OS。Schlappe等[39]對MSKCC和梅奧中心的研究納入214例早期漿液性癌或透明細胞癌患者，SLNM組與LAD組的OS及淋巴結(jié)相關(guān)復發(fā)率相似。這些結(jié)果提示SLNM在早期高風險子宮內(nèi)膜癌患者中應用的可能，而隨機對照研究也正在進行，以評估SLNM應用于高風險患者的遠期生存結(jié)局。這種療效的影響是由于淋巴結(jié)信息提供輔助治療依據(jù)還是由于淋巴結(jié)切除本身消滅轉(zhuǎn)移病灶尚不明確，理想的臨床研究應將患者隨機分組行SLNM或LAD，根據(jù)分期結(jié)果行標準輔助治療，在進一步的臨床證據(jù)出來前，加行LAD是可接受的選擇。

4 目前存在的問題

4.1 超分期病理 超分期病理是對SLN行連續(xù)超薄切片及免疫組織化學染色實現(xiàn)LVMD檢測的病理技術(shù)[10]。LVMD 包括微轉(zhuǎn)移（micrometastasis，MM，病灶最大直徑為0.2～2 mm）和孤立腫瘤細胞（isolated tumor cells，ITCs，病灶最大直徑小于 0.2 mm）。LVMD發(fā)生率約為3.8%～19.7%，而SLN中發(fā)現(xiàn)的LVMD約占總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的一半[40]，與高危組織類型、淋巴脈管浸潤及肌層浸潤等有關(guān)。目前LVMD預后意義不明，是否指導輔助治療尚存爭議。Todo等[41]認為LVMD是盆腔外復發(fā)的獨立危險因素。Plante等[42]發(fā)現(xiàn)ITCs與淋巴結(jié)陰性者及MM者預后類似。Bogani等[40]認為MM者應行術(shù)后輔助治療，而ITCs者是否行輔助治療取決于子宮因素。Goebel等[43]發(fā)現(xiàn)未接受輔助治療的ITCs患者無一例復發(fā)，認為ITCs可能并不增加復發(fā)風險。最近Mueller等[44]發(fā)現(xiàn)無肌層浸潤的低級別子宮內(nèi)膜癌LVMD發(fā)生率很低，而無肌層浸潤的漿液性癌LVMD發(fā)生率達10%，故建議對于早期低級別子宮內(nèi)膜癌患者可以不用行超分期病理。

4.2 PALAD 子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有多途徑性和跳躍性，子宮內(nèi)膜癌宮體病灶可通過骨盆漏斗韌帶直接轉(zhuǎn)移至腹主動脈旁淋巴結(jié)，SLN可能漏檢腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是盆腔淋巴結(jié)陰性而腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性，即孤立腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而備受爭議。孤立腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，文獻報道發(fā)生率為0.5%～3.8%[45]。另外約50%盆腔淋巴結(jié)陽性者同時伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[46]，而宮頸注射盆腔SLN檢出率較高，盆腔陽性淋巴結(jié)檢出率甚至優(yōu)于傳統(tǒng)LAD，腹主動脈旁陽性淋巴結(jié)檢出率與傳統(tǒng)LAD類似[16-17]，通過輔助治療理論上可消滅潛在病灶[5]。另外，也有學者通過宮頸聯(lián)合宮體注射提高腹主動脈旁SLN的檢出率。目前PALAD手術(shù)難度及風險較高，對其是否改善生存預后現(xiàn)仍存爭議。SPEAL研究發(fā)現(xiàn)中高危子宮內(nèi)膜癌患者加行PALAD 有更好的生存預后（HR=0.53，P=0.000 9）[47]。但Barlin等[48]及Basaran等[38]的研究顯示，PALAD并不改善高風險子宮內(nèi)膜癌患者的生存預后。

綜上所述，大量研究顯示SLNM可能是一項安全有效的早期子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)評估手段，可提供足夠準確的淋巴結(jié)信息指導輔助治療，同時最大程度減少手術(shù)損傷。但目前國內(nèi)SLNM在子宮內(nèi)膜癌中的應用仍缺乏經(jīng)驗，其檢測試劑及儀器較貴，術(shù)者缺乏操作經(jīng)驗等。另外如何進一步提高SLNM的敏感度、降低假陰性率，如何解讀LVMD、提高腹主動脈旁SLN檢出率、選擇合適適應證和規(guī)范操作指南等都是亟需解決的問題。