右美托咪定對發(fā)育期神經(jīng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展

郝薏晴 李萌萌（審校）

（1. 錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 錦州 121001；2. 解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京 100048）

據(jù)統(tǒng)計美國每年約有600 多萬兒童經(jīng)歷手術(shù)麻醉[1]，麻醉藥物對發(fā)育期大腦可能產(chǎn)生一定的神經(jīng)毒性，使患兒在隨后的生長發(fā)育過程中及青春期發(fā)生學(xué)習(xí)障礙的概率增加[2]。美國食品和藥物管理局（FDA）就3 歲以下幼兒應(yīng)用麻醉藥物發(fā)出盡可能減少使用的警示[3]。如何預(yù)防麻醉藥物對發(fā)育期神經(jīng)系統(tǒng)可能的影響備受關(guān)注。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種高選擇性、高特異性α2-腎上腺素能受體激動劑，作為圍術(shù)期輔助用藥廣泛應(yīng)用于麻醉管理中[4]。臨床研究證實，Dex 對成年人具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及認(rèn)知保護(hù)等作用，并通過抗炎、抑制細(xì)胞凋亡減輕麻醉藥物可能的神經(jīng)毒性，同時具有穩(wěn)定血流動力學(xué)、抑制應(yīng)激反應(yīng)、減少術(shù)中麻醉藥物用量的作用[4]。雖然Dex 使用說明書中并無兒童應(yīng)用數(shù)據(jù)[5]，但國內(nèi)外已在臨床廣泛應(yīng)用，亦有文獻(xiàn)指出，Dex 可安全用于兒童，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及快速恢復(fù)等特性[6]。但Dex 對兒童是否具有認(rèn)知保護(hù)作用尚無結(jié)論?，F(xiàn)就右美托咪定在兒童發(fā)育期神經(jīng)保護(hù)方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 Dex 應(yīng)用于兒童的藥物代謝動力學(xué)研究

Dex 通過作用于藍(lán)斑的睡眠途徑產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，類似于誘導(dǎo)自然睡眠，且不依賴于與N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDAR）或γ-氨基丁酸A（GABAA）受體的相互作用。Dex 與其他常見鎮(zhèn)靜劑相比的獨特之處是沒有明顯的呼吸抑制[6]，靜脈應(yīng)用分布迅速，主要在肝臟中與葡糖醛酸結(jié)合，經(jīng)肝細(xì)胞色素P450CYP2A6 介導(dǎo)的脂肪族羥基化，95%代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟經(jīng)尿液排出。Dex 的代謝具有高度的個體差異，與體重、肝功能、血漿白蛋白及心排血量均相關(guān)[6]。另外，在18 歲以上人群中Dex 代謝不隨年齡而改變，其藥物代謝動力學(xué)無明顯差異[5]。Dex 在兒童藥物代謝動力學(xué)方面的研究非常有限，特別是2 歲以下幼兒，其藥物分布容積大于年齡較大的兒童和成人，而Dex 總血漿清除率與年齡無關(guān)。因此，想要達(dá)到一定的血漿濃度，2 歲以下幼兒需要較大的初始劑量，以達(dá)到類似的血藥穩(wěn)態(tài)濃度，但維持劑量相似[7]。目前對于兒童應(yīng)用右美托咪定的藥物代謝動力學(xué)和藥效動力學(xué)的研究還在進(jìn)一步探索中。

2 Dex 對發(fā)育期大腦保護(hù)作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究

2.1 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 幾乎所有的全身麻醉藥物均具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性的雙重作用，取決于其藥物濃度、持續(xù)時間和暴露年齡[8]。出生后早期，也稱為大腦快速發(fā)育期，是神經(jīng)元增殖、遷移、分化和突觸形成的關(guān)鍵時期。臨床前研究證實，發(fā)育期神經(jīng)元具有高度可塑性，并易受內(nèi)部和外部環(huán)境的干擾，麻醉藥物對發(fā)育期大腦的影響也較顯著[9]。臨床研究證實，對于成人，Dex 在術(shù)后具有認(rèn)知功能保護(hù)作用[10]。Lv 等[11]證實，新生大鼠應(yīng)用Dex(100 μmol/L)處理，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)水平顯著增加，且與Dex 濃度呈正相關(guān)；Dex 還通過上調(diào)大鼠腦內(nèi)BDNF受體的表達(dá)和NMDAR 磷酸化水平實現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。Bo等[12]也發(fā)現(xiàn)，Dex 可減輕七氟醚誘導(dǎo)的新生大鼠海馬細(xì)胞周期停滯，增加BDNF 和酪氨酸激酶B 的表達(dá)。β- 淀粉樣蛋白（Aβ）的細(xì)胞毒性是阿爾茨海默病的主要致病機(jī)制。Wang 等[13]證實，Aβ 能夠減弱神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活力，增加細(xì)胞凋亡，并且這一作用呈劑量依賴性。Dex則通過逆轉(zhuǎn)新生大鼠Aβ 誘導(dǎo)的組蛋白H3 脫乙?；?，增加BDNF 水平，減輕Aβ 的有害作用?？梢?，Dex 是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮其保護(hù)作用的。

2.2 與Dex 發(fā)揮腦保護(hù)作用相關(guān)的信號通路 異丙酚是廣泛使用的全身麻醉藥物，已證實反復(fù)使用異丙酚可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致記憶障礙[14]。Dex 預(yù)處理幼鼠可通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt 和抑制下游的GSK-3bβ 磷酸化發(fā)揮腦保護(hù)作用，預(yù)防異丙酚誘導(dǎo)的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙， 減輕發(fā)育期海馬細(xì)胞凋亡，預(yù)防學(xué)習(xí)/ 記憶障礙的發(fā)生[14]。還有研究證明，Dex 可通過抑制c-Jun 氨基末端激酶(JNK)和p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）途徑減輕新生大鼠暴露于異氟烷而產(chǎn)生的認(rèn)知障礙和海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡[15]。由此可見，Dex 在發(fā)育期神經(jīng)保護(hù)的分子機(jī)制有以上通路參與。

2.3 抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和自噬 急慢性呼吸功能障礙是早產(chǎn)兒死亡的主要原因，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有助于加速嬰兒肺部發(fā)育和早期脫機(jī)[16]。但Yeh 等[17]發(fā)現(xiàn)，地塞米松治療的早產(chǎn)兒在學(xué)齡期有運(yùn)動神經(jīng)損傷和較低的智商。也有研究提出，地塞米松治療與早產(chǎn)兒小腦神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)果相關(guān)[18]。O’Connor 等[19]的研究提示，應(yīng)用Dex 可通過激活α2 腎上腺素受體，抑制細(xì)胞凋亡，預(yù)防新生小鼠因地塞米松引起的小腦快速神經(jīng)祖細(xì)胞凋亡。該研究為臨床預(yù)防早產(chǎn)兒神經(jīng)損傷帶來希望。Dex 還有抑制神經(jīng)細(xì)胞自噬的作用。與細(xì)胞凋亡不同，自噬是真核細(xì)胞中的II 型程序性死亡，缺血、缺氧、麻醉藥物及線粒體損傷等均可誘發(fā)自噬，加劇發(fā)育期神經(jīng)元變性和細(xì)胞凋亡。Dex 可抑制細(xì)胞凋亡和自噬，對神經(jīng)組織起保護(hù)作用，尤其是在丘腦，這與對七氟烷的毒性作用最敏感的大腦區(qū)域相吻合，而在海馬和皮質(zhì)區(qū)域保護(hù)作用最低[20]。Shan 等[21]將孕20 d 大鼠暴露于七氟烷4 h 后發(fā)現(xiàn)，出生后第1 天以Dex 預(yù)處理，小鼠的海馬神經(jīng)元線粒體動力相關(guān)蛋白（dynamin-related protein 1，Drp1）表達(dá)顯著減少。線粒體裂變與融合是由Drp1 調(diào)節(jié)的，Dex 可作為Drp1 的抑制劑顯著抑制與線粒體自噬相關(guān)的Drp1 和促凋亡蛋白Bax 的表達(dá)，并激活抗凋亡蛋白Bcl-2，從而減輕七氟烷對發(fā)育期神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用[21]。

2.4 抗氧化 Dex 的發(fā)育期腦保護(hù)還體現(xiàn)在抗氧化應(yīng)激方面。新生大鼠暴露于高氧環(huán)境可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎性損傷增加。研究表明，Dex 通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)顯著減輕新生大鼠不同腦區(qū)高氧所致神經(jīng)變性，其機(jī)制與恢復(fù)還原/氧化型谷胱甘肽比值，降低丙二醛、脂質(zhì)過氧化物及白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β 水平，降低炎癥反應(yīng)有關(guān)[22]。

2.5 降低炎癥反應(yīng) Dex 對發(fā)育期神經(jīng)保護(hù)的研究與降低炎性反應(yīng)相關(guān)。已知Toll 樣受體是一種跨膜蛋白，在固有免疫和獲得性免疫中起識別作用，并引發(fā)炎癥反應(yīng)。Toll 樣受體4（TLR4）是缺血/ 再灌注引起腦損傷病理進(jìn)程中最重要的介質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。研究表明，TLR4 可以通過識別缺血/再灌注損傷釋放的內(nèi)源性配體，如熱休克蛋白和透明質(zhì)酸等，引起一系列炎癥反應(yīng)，從而加重神經(jīng)損害[23]。核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription factor-kappa B， NF-κB）的激活可導(dǎo)致黏附分子和相應(yīng)的受體在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。研究表明，Dex 可抑制新生大鼠腦內(nèi)TLR4 表達(dá)和NF-κB 磷酸化，對大鼠海馬C3 區(qū)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。同時，Dex 可能抑制TLR4/NF-κB 通路參與的炎癥反應(yīng)， 部分逆轉(zhuǎn)缺血后腦損傷[24]。

2.6 干擾基因表達(dá) 缺氧缺血性腦損傷（HIBD）是新生兒急性死亡和慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因，25%～30%的新生兒在HIBD 幸存后伴有長期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[25]，與長鏈非編碼RNA（long noncoding RNAs， lncRNA）的異常表達(dá)相關(guān)，尤其是母系表達(dá)基因（maternally expressed gene， MEG3），該基因被公認(rèn)為與加重缺血損傷有關(guān)，且是缺血細(xì)胞死亡的促進(jìn)因素。有研究表明，Dex 可促進(jìn)MEG3 的沉默或miR-129-5p 的上調(diào)，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡率以減輕細(xì)胞損傷和腦萎縮程度，并增強(qiáng)HIBD新生小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，降低其死亡率[26]。此發(fā)現(xiàn)對Dex 未來從基因水平研究Dex 的作用有很大指導(dǎo)性。

2.7 降顱溫 Dex 對大鼠體溫也有影響，Dex 不僅可降低成年大鼠核心溫度，還可使低體溫新生大鼠的顱溫迅速降低2 ℃[27]。在成年大鼠中，α2-腎上腺素能激動劑通過作用于瞼裂蒼白球的髓樣運(yùn)動前神經(jīng)元來抑制棕色脂肪組織產(chǎn)熱。而Dex 是否是通過抑制肌肉寒戰(zhàn)，增加皮膚血管舒張，抑制棕色脂肪組織的產(chǎn)熱作用或破壞溫度調(diào)節(jié)從而影響低體溫新生大鼠顱溫則有待進(jìn)一步研究。

3 Dex 對發(fā)育期大腦保護(hù)作用的臨床研究

術(shù)后認(rèn)知功能障礙是圍術(shù)期并發(fā)癥之一，常見于高齡患者。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，全身麻醉下扁桃體切除術(shù)后患兒除咽喉疼痛、出血外，亦會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[28]。經(jīng)研究證實，超過50%的全身麻醉兒童出現(xiàn)消極的術(shù)后行為改變，如過度依賴父母、睡眠和進(jìn)食障礙、噩夢、遺尿和脾氣暴躁等，通常是持續(xù)2 ～4 周[29]。認(rèn)知功能障礙可能會在手術(shù)后影響兒童長達(dá)6 個月之久[30]， 甚至5% ～10%的兒童的認(rèn)知行為異?？沙掷m(xù)長達(dá)12 個月[29]。

雖然FDA 尚未批準(zhǔn)Dex 用于兒童，但近年來Dex 已在兒科重癥監(jiān)護(hù)中普遍應(yīng)用[31]。圍術(shù)期應(yīng)用Dex 可有效降低患兒術(shù)前焦慮，術(shù)中使血流動力學(xué)保持穩(wěn)定，并顯著降低患兒術(shù)后躁動/ 譫妄和鎮(zhèn)痛需求[32]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，在2 ～7 歲行扁桃體切除術(shù)后兒童中，術(shù)前經(jīng)鼻滴注右美托咪定1 或2 μg/kg 可較經(jīng)鼻滴注生理鹽水對照組降低與全身麻醉相關(guān)的術(shù)后躁動發(fā)生率及嚴(yán)重程度， 提高麻醉誘導(dǎo)質(zhì)量及患兒父母滿意度[33]。研究證實，與生理鹽水對照組比較，單次負(fù)荷劑量為1 μg/kg、維持劑量為0.1 ～0.4 ml·kg-1·h-1的低劑量Dex 可顯著降低日間手術(shù)兒童全麻術(shù)后躁動的發(fā)生率，且不會造成過度鎮(zhèn)靜、氧飽和度降低、低血壓與心動過緩等不良事件[34]。Dex 還可以降低6 ～12 歲扁桃體切除術(shù)患兒的血IL-1 和TNF-α 水平，增加血漿皮質(zhì)醇濃度，通過調(diào)節(jié)炎癥因子和神經(jīng)保護(hù)蛋白的表達(dá)，改善全身麻醉后兒童的認(rèn)知功能[35]。還有研究顯示，術(shù)中單次負(fù)荷劑量（0.4 μg/kg）的Dex 比持續(xù)低劑量輸注Dex（0.4 μg·kg-1·h-1）對預(yù)防七氟烷全身麻醉的2 ～12 歲下腹部手術(shù)患兒術(shù)后躁動更有效[36]。Di 等[37]發(fā)現(xiàn)，Dex 可降低3 ～7 歲扁桃體切除術(shù)患兒七氟烷麻醉后氣管拔管所需最低肺泡有效濃度（MAC-EX），靜脈注射Dex 1 μg/kg 和2 μg/kg 可使MAC-EX 降低41%和64%。

S100-β 蛋白是S100 蛋白多基因家族的成員，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長、增殖、分化以及維持鈣穩(wěn)態(tài)有關(guān)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生缺血性腦損傷時，S-100β 因神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衰竭而大量釋放，其表達(dá)可以反映患者缺血性腦損傷的嚴(yán)重程度。臨床研究指出，成人癲癇手術(shù)期間接受Dex 治療的患者血清S100-β 升高明顯減少，是否通過這一途徑發(fā)揮了腦保護(hù)作用仍在研究中[38]。Malta 等[39]報告了1 例難治型癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒在嘗試多種藥物治療無效后，使用Dex 治療成功。但右美托咪定是否能夠作為一種獨特的藥物治療方法，還有待進(jìn)一步臨床研究。Dex 常見的不良反應(yīng)是低血壓和心動過緩，兒童使用中并無系統(tǒng)性研究結(jié)果，還有個別病例報道與Dex 相關(guān)的發(fā)熱[40]。

綜上所述，Dex 對發(fā)育期兒童的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、降低炎性反應(yīng)及基因表達(dá)等多種途徑相關(guān)。臨床兒童圍術(shù)期使用Dex 可降低麻醉藥物用量，使術(shù)中血流動力學(xué)平穩(wěn)，并明顯降低術(shù)后患兒躁動的發(fā)生率。