重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合SOX 方案治療晚期結(jié)直腸癌患者療效及腫瘤標(biāo)志物水平變化的觀察

薛凌飛 雷彬花

（河南省三門峽市中心醫(yī)院腫瘤科，河南 三門峽 472000）

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)發(fā)病隱匿，早期無典型癥狀，容易漏診。化療為臨床治療晚期CRC 的主要方法，其中SOX 一線化療方案由替吉奧+奧沙利鉑組成，對(duì)部分患者可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，但仍有部分患者獲益不佳[1]。重組人血管內(nèi)皮抑制素具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的作用。本研究中對(duì)86 例晚期CRC 患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合SOX 一線化療方案治療，觀察其療效及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和腫瘤標(biāo)志物水平的變化，報(bào)告如下。

1 病例與方法

1.1 病例 2015 年5 月—2017 年9 月在我院初診并收治的晚期CRC 患者86 例，均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為CRC，臨床分期[2]Ⅲ～Ⅳ期；卡氏（KPS）評(píng)分≥70 分；對(duì)本研究藥物無使用禁忌證；意識(shí)清晰，無溝通交流障礙；患者及家屬已簽署知情同意書。排除合并其他原發(fā)惡性腫瘤者，心、腦、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重病變者，預(yù)估生存期≤3 個(gè)月者，不能配合完成研究者。根據(jù)分層隨機(jī)抽樣法和對(duì)照設(shè)計(jì)原則將患者分為對(duì)照組和研究組各43 例，兩組性別、年齡、臨床分期、病理類型、KPS 評(píng)分等一般資料比較，差異無顯著性（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 治療方法 兩組患者均以21 d 為1 個(gè)化療周期，至少完成3 個(gè)周期化療，再根據(jù)效果決定再次化療時(shí)間。

1.2.1 對(duì)照組 采用SOX 一線化療方案：第1 天奧沙利鉑（海南錦瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143024）130 mg/m2靜脈滴注，第1 ～14 天替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113281）40 mg/m2口服。

表1 兩組一般資料比較（n=43）

1.2.2 研究組 在對(duì)照組SOX 一線化療方案治療的基礎(chǔ)上，于第1 ～14 天給予重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088）15 mg，靜脈緩慢滴注3 ～4 h， 每日1 次。

1.2.3 血清指標(biāo)檢測(cè) 于治療前和化療3 個(gè)周期后采集晨起靜脈血3 ml，3 000 r/min（離心半徑8 cm）離心10 min，取血清，VEGF 水平采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，血清細(xì)胞角蛋白19 片段21-1（CYFRA21-1）水平采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，血清癌胚抗原（CEA）水平采用放射免疫法檢測(cè)，試劑盒均購自北京市腫瘤防治研究所。

1.3 療效判定 完全緩解(CR)：病灶完全消失，未出現(xiàn)新病灶，維持4 周以上；部分緩解(PR)：病灶最長(zhǎng)徑之和降低30%及以上，維持4 周以上；疾病進(jìn)展(PD)：病灶最長(zhǎng)徑之和增大20%及以上，或有新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：病灶最長(zhǎng)徑之和降低未達(dá)PR 標(biāo)準(zhǔn)，增大未達(dá)PD 標(biāo)準(zhǔn)。疾病控制率=（SD+PR+CR）/患者總數(shù)×100%。參照文獻(xiàn)[2]標(biāo)準(zhǔn)，兩組均連續(xù)化療至少3 個(gè)周期，于化療3 個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)估。

1.4 觀察指標(biāo) ①化療3 個(gè)周期后的療效和疾病控制率。②兩組治療前、化療3 個(gè)周期后血清VEGF、CYFRA21-1、CEA 水平。③不良反應(yīng)發(fā)生情況。④隨訪2年，隨訪期間需要再次化療者，維持原化療方案，統(tǒng)計(jì)兩組無進(jìn)展生存期和總生存期。⑤兩組生存質(zhì)量改善率：根據(jù)治療前、化療3 個(gè)周期后KPS 評(píng)分變化情況評(píng)估，化療3 個(gè)周期后KPS 評(píng)分增加≥10 分為改善，降低＞10 分為降低，介于兩者之間為穩(wěn)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0 軟件，計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 療效 研究組疾病控制率（74.42%）明顯高于對(duì)照組（53.49%，P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組療效對(duì)比[例(%)]

2.2 血清VEGF、CYFRA21-1 和CEA 水平 治療前，研究組血清VEGF、CYFRA21-1、CEA 水平與對(duì)照組比較差異無顯著性（P ＞0.05）。化療3 個(gè)周期后，兩組上述指標(biāo)均下降，且研究組降低更明顯（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清VEGF、CYFRA21-1 和CEA 水平比較()

表3 兩組血清VEGF、CYFRA21-1 和CEA 水平比較()

注：與本組治療前比較：*P ＜0.05

組別 例數(shù) VEGF（pg/ml） CYFRA21-1（ng/ml） CEA（μg/L）治療前 化療3 個(gè)周期后 治療前 化療3 個(gè)周期后 治療前 化療3 個(gè)周期后研究組 43 571.63±95.84 389.86±73.21* 5.40±1.97 2.20±0.57* 60.29±15.87 19.92±8.36*對(duì)照組 43 568.72±97.35 486.53±76.42* 5.35±2.01 3.24±0.85* 59.19±16.35 33.27±10.42*t 值 0.140 5.990 0.117 6.664 0.317 6.553 P 值 0.889 ＜0.001 0.908 ＜0.001 0.752 ＜0.001

2.3 不良反應(yīng) 研究組惡心/ 嘔吐、骨髓抑制、口腔黏膜炎、腹瀉、血小板減少、肝功能損害、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異均無顯著性（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4 生存期 在隨訪2 年期間，研究組進(jìn)行過3 個(gè)周期化療者3 例，4 個(gè)周期者5 例，5 個(gè)周期者10 例，＞5 個(gè)周期者25 例；對(duì)照組分別為5 例、7 例、10 例、21 例。研究組無進(jìn)展生存期、總生存期均較對(duì)照組長(zhǎng)（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組生存期比較(，月)

表5 兩組生存期比較(，月)

組別 例數(shù)（例） 無進(jìn)展生存期 總生存期研究組 43 8.13±2.26 14.18±2.07對(duì)照組 43 6.39±2.71 11.97±2.53 t 值 3.234 4.433 P 值 0.002 ＜0.001

2.5 生存質(zhì)量改善率 化療3 個(gè)周期后，研究組生存質(zhì)量改善率（65.12%）較對(duì)照組（41.86%）高（P ＜0.05）。見表6。

3 討 論

目前，臨床治療晚期CRC 患者的方法較多，其中SOX一線化療方案應(yīng)用較廣泛，該化療方案由替吉奧和奧沙利鉑組成，前者可破壞腫瘤細(xì)胞DNA，有效殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤增殖；后者具有促進(jìn)5-氟尿嘧啶形成的作用，二者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，具有良好抗腫瘤效果，臨床應(yīng)用廣泛。但單獨(dú)采用SOX 方案一線化療仍有部分患者獲益不佳。

表6 兩組生存質(zhì)量改善率比較[例(%)]

腫瘤組織中存在大量新生血管，新生血管為腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移提供了動(dòng)力支持[3]。抑制腫瘤內(nèi)血管生成可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此抗血管生成藥物的治療作用越來越受到臨床重視。作為目前常用的抗血管生成類藥物，重組人血管內(nèi)皮抑制素不僅能阻止血管生成、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，還可加速細(xì)胞毒類藥物在體內(nèi)的分布，促使腫瘤內(nèi)血管正?；?，有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖[4]。本研究中43 例晚期CRC 患者采用SOX 方案一線化療聯(lián)合應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，疾病控制率高達(dá)74.42%，明顯高于單用SOX方案化療的對(duì)照組（P ＜0.05），而各種不良反應(yīng)的發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無顯著性（P ＞0.05），顯示治療效果顯著改善的同時(shí)未增加不良反應(yīng)，具有一定安全性。重組人血管內(nèi)皮抑制素可抑制腫瘤內(nèi)新生血管生成，通過阻礙腫瘤血液供應(yīng)達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞養(yǎng)分供給的目的，腫瘤因缺乏必要養(yǎng)分支持，從而逐漸縮小或消退[5]。本研究中，研究組化療3 個(gè)周期后血清VEGF 水平低于對(duì)照組（P ＜0.05）。VEGF 作為血管形成的重要調(diào)節(jié)因子，其水平升高可促進(jìn)機(jī)體形成新生血管，與腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)存在緊密關(guān)系[6]。SOX 方案聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療能有效降低血清VEGF 水平，抑制腫瘤內(nèi)新血管生成，這是其抑制腫瘤增殖的重要機(jī)制。

報(bào)道顯示，血清CYFRA21-1、CEA 均為腫瘤標(biāo)志物，二者在惡性腫瘤患者體內(nèi)的高表達(dá)與患者病情密切相關(guān)[7]。本研究中發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合SOX 方案一線化療能明顯下調(diào)晚期CRC 患者血清CYFRA21-1 和CEA水平，且能提高患者生存質(zhì)量改善率，延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期和總生存期。表明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合SOX 方案一線化療能進(jìn)一步控制腫瘤細(xì)胞增殖，改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期。

本研究尚存在樣本選取量較少等不足，有待以后多渠道、多中心選取樣本，進(jìn)一步研究。