神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽的研究進(jìn)展

朱怡清 邱忠民

同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海200065

慢性咳嗽是指咳嗽持續(xù)時間大于8周,胸部體檢和影像學(xué)檢查無明顯異常者[1]。常見的病因有咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、變應(yīng)性咳嗽和胃食管反流性咳嗽等。盡管遵循頒布的指南進(jìn)行診治,但仍有20%～46%的患者病因無法明確或?qū)χ委煵黄鸱磻?yīng),咳嗽癥狀頑固且持續(xù),稱為難治性慢性咳嗽[2-3],又稱為咳嗽高敏綜合征或特發(fā)性慢性咳嗽[3-4]?？人愿呙艟C合征的評估方法主要有化學(xué)刺激法和機械刺激法兩類?；瘜W(xué)刺激法最常用的化學(xué)刺激物為辣椒素,其次有檸檬酸、酒石酸。機械刺激法作為化學(xué)刺激法的補充,臨床上較少用,包括氣管壓迫試驗、氣管牽張試驗、氣管音叉試驗等。但咳嗽高敏綜合征的診斷目前并無統(tǒng)一且可靠的檢查手段,其中辣椒素咳嗽敏感性試驗僅能作為研究手段,其臨床診斷價值并不高[5]。

美國新版慢性咳嗽診治指南將難治性慢性咳嗽分為下列3種類型:(1)充分檢查后咳嗽原因仍不能明確者,稱為病因不明的慢性咳嗽;(2)慢性咳嗽病因已知,但治療無效者,稱為病因明確的難治性慢性咳嗽;(3)病因無法明確,后續(xù)經(jīng)驗性治療也不能緩解咳嗽癥狀,稱為病因不明的難治性慢性咳嗽[2]。近年來,神經(jīng)調(diào)節(jié)劑逐漸用于難治性慢性咳嗽的治療,并取得了一定的療效。本文就神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 咳嗽高敏綜合征的機制

咳嗽為機體的保護(hù)性反射,起清除氣道過多分泌物和外來異物的作用。咳嗽感受器為分布在氣管支氣管黏膜上皮細(xì)胞基底層和細(xì)胞之間的感覺神經(jīng)末梢,分為有髓鞘的Aδ纖維咳嗽受體和無髓鞘的C傳入神經(jīng)纖維2種,前者對機械刺激敏感,后者則對化學(xué)刺激敏感。各種致咳刺激興奮氣道的咳嗽感受器后,沖動通過迷走傳入神經(jīng)傳入到腦干孤束核 (nuclei tractus solitarii,NTS)的咳嗽中樞,發(fā)出的咳嗽指令經(jīng)傳出神經(jīng)到呼吸肌等效應(yīng)器引起咳嗽。研究發(fā)現(xiàn),慢性咳嗽患者均存在咳嗽反射高敏感性,對閾上或閾下咳嗽刺激表現(xiàn)出超強反應(yīng)[3-4,6]。因此,咳嗽高敏感性已經(jīng)成為慢性咳嗽的重要發(fā)病機制,咳嗽高敏綜合征作為難治性慢性咳嗽的同義詞也成為慢性咳嗽的一種特殊表型。近年來,感覺神經(jīng)病變在難治性慢性咳嗽發(fā)生發(fā)展中的作用受到重視。與慢性神經(jīng)病理性疼痛的病理生理過程相似,難治性慢性咳嗽患者也存在外周和中樞敏感性增高的臨床特征[7-8]。神經(jīng)病理性疼痛高感敏性的表現(xiàn)形式有痛覺過敏 (沒有疼痛刺激條件下感覺到有疼痛的異常感覺)、痛覺高敏 (正常不導(dǎo)致痛覺或輕微疼痛的刺激引起疼痛或劇烈疼痛)和異位痛 (非疼痛刺激引起疼痛)。與此相對應(yīng),難治性慢性咳嗽也體現(xiàn)這些特征,表現(xiàn)為喉部發(fā)癢等感覺異常、對閾上或閾下致咳刺激發(fā)生超強反應(yīng)的咳嗽高敏和對說話及冷空氣等非致咳刺激誘發(fā)咳嗽的咳嗽異敏[2]。

咳嗽高敏綜合征時的咳嗽反射致敏可發(fā)生在外周和中樞環(huán)節(jié),兩者相互作用和相互影響。外周致敏發(fā)生在迷走感覺神經(jīng)末梢支配的喉部、食道、咽部和支氣管黏膜等區(qū)域。局部釋放的前列腺素和組胺等炎癥介質(zhì)可致敏咳嗽感受器,增加其興奮性,從而降低咳嗽感受器產(chǎn)生動作電位所需刺激的閾值,使到達(dá)咳嗽中樞的外周沖動傳入增加而誘發(fā)咳嗽。中樞致敏則與腦干中來自氣道咳嗽感受器迷走傳入中樞端建立突觸聯(lián)系的次級傳入神經(jīng)元的過度興奮有關(guān)。充當(dāng)次級傳入神經(jīng)的脊髓背角神經(jīng)元受到中樞致敏影響時,可表現(xiàn)出神經(jīng)自主放電活動的發(fā)生或增強、外周致敏刺激激活閾值的降低、對閾上刺激反應(yīng)的增強以及接受刺激范圍的擴大[6]。解剖學(xué)和功能研究表明:迷走神經(jīng)傳入信號在腦干尤其是NTS整合匯合,經(jīng)與咳嗽相關(guān)的神經(jīng)回路進(jìn)行信號中繼,將氣道傳入的致咳信息傳遞給位于延髓腹外側(cè)區(qū)域的腦干神經(jīng)元群,調(diào)節(jié)腹側(cè)呼吸組內(nèi)呼吸模式發(fā)生器和咳嗽中樞模式調(diào)節(jié)器之間的相互作用和活性。

NTS內(nèi)調(diào)節(jié)咳嗽的興奮性突觸信號由谷氨酸和神經(jīng)肽P物質(zhì)介導(dǎo),分別傳遞來自咳嗽感受器中的咳嗽受體和C 傳入神經(jīng)纖維的傳入沖動。其中谷氨酸可通過N-甲基-D-天冬氨 酸 (N-methyl-D-aspartic acid,NMDA) 受 體 和 非NMDA 受體途徑進(jìn)行突觸傳遞,而P 物質(zhì)則通過受體NK完成中樞咳嗽信號傳輸[9]。因此,咳嗽中樞致敏時,腦干NTS水平與突觸聯(lián)系相關(guān)的谷氨酸和P物質(zhì)釋放增多,神經(jīng)元上表達(dá)的離子通道興奮性增加,導(dǎo)致傳入信號的放大和咳嗽反應(yīng)增強。受來自氣道傳入的持續(xù)致咳刺激作用,咳嗽中樞神經(jīng)元增強的興奮性可以通過神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活而維持并固化,最終導(dǎo)致慢性咳嗽患者大腦中咳嗽調(diào)節(jié)回路的活動改變而形成中樞高敏[10]。這一過程與神經(jīng)病理性疼痛中的疼痛中樞致敏很相似[11-12]。因此,改變NMDA以及γ-氨基丁酸 (gamma-aminobutyric acid,GABA)的活性,有可能抑制中樞高敏狀態(tài),是成為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽的重要靶點的原因[12]。

2 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽的基礎(chǔ)

2.1 GABA 受體激動劑 GABA 作為NTS中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),其受體包括GABA-A 及GABA-B 2 種亞型,其中GABA-A 受體是由Cl-依賴的配體門控離子通道,該受體允許Cl-進(jìn)入神經(jīng)元,降低其興奮性。GABA-B 受體是G 蛋白偶聯(lián)受體,可通過G 蛋白活化降低細(xì)胞膜對Ca2+的通透性,兩者激活最終引起突觸前和突觸后的抑制,減少P物質(zhì)及谷氨酸的釋放[13]。GABA 一方面可通過抑制咳嗽反射傳入神經(jīng)中位于NTS尾側(cè)的次級神經(jīng)元的興奮,抑制迷走神經(jīng)介導(dǎo)的咳嗽反射通路;另一方面還可以通過抑制NTS的高敏狀態(tài),從而提高咳嗽閾值,在難治性慢性咳嗽中起到作用[13-14]。因此,這也是GABA 受體激動劑可用于難治性慢性咳嗽治療的基礎(chǔ)。

2.2 NMDA 受體拮抗劑 NMDA 是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì),參與神經(jīng)系統(tǒng)多種重要生理功能。NMDA 受體既受配基門控,又受電壓門控。其電壓門控特性是由Mg2+阻滯的[15],這種特性使得NMDA 受體功能與神經(jīng)系統(tǒng)一些重要功能如突觸重塑密切相關(guān),NMDA 受體的過度激活可導(dǎo)致一些神經(jīng)系統(tǒng)的病理狀態(tài),例如中樞高敏。眾多研究證明NMDA 受體是咳嗽反射傳入神經(jīng)上的重要受體,抑制NMDA 受體活性可以有效阻斷咳嗽反射通路[16-17],NMDA受體的亞硝基化后可抑制咳嗽反射高敏狀態(tài)[9]。因此,NMDA 受體拮抗劑可作為臨床潛在的治療難治性慢性咳嗽的藥物之一。

3 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽的臨床應(yīng)用

3.1 GABA 受體衍生物及激動劑

3.1.1 GABA 受體衍生物加巴噴丁 加巴噴丁作為人工合成的GABA 衍生物,其結(jié)構(gòu)與GABA 類似,具有中樞抗傷害作用,臨床上常用于治療神經(jīng)痛[18],也是國內(nèi)外咳嗽指南推薦的治療不明原因性難治性慢性咳嗽及間質(zhì)性肺病相關(guān)咳嗽的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑[7,19-20]。通過刺激外耳道誘發(fā)的咳嗽稱為阿諾神經(jīng)反射或耳咳嗽反射,其發(fā)生與迷走神經(jīng)興奮性增加引起的咳嗽高敏感性有關(guān),加巴噴丁能明顯改善阿諾神經(jīng)反射陽性患者的咳嗽癥狀[21-22]。不過,加巴噴丁雖可有效減輕難治性慢性咳嗽患者的咳嗽癥狀,但無法減低辣椒素介導(dǎo)的外周咳嗽高敏感性,一般認(rèn)為對有咳嗽中樞敏感性增高的患者治療效果更好[7]。加巴噴丁的這種特點不僅有利于方便治療目標(biāo)人群的篩選,而且更進(jìn)一步確定將難治性慢性咳嗽作為感覺神經(jīng)病理性疾病進(jìn)行治療的可行性。

Dong等[23]最近通過前瞻性臨床研究,比較了巴氯芬和加巴噴丁對難治性胃食管反流性咳嗽的療效。結(jié)果表明,加巴噴丁作為奧美拉唑的添加療法,能有效緩解57.3%難治性胃食管反流性咳嗽患者的癥狀,總體有效率與巴氯芬相似,但其不良反應(yīng)更小。參考ACCP難治性慢性咳嗽治療指南[2]以及Ryan等[24]的研究,結(jié)合加巴噴丁的藥物半衰期為6～9 h 和中國人體型較歐美人相對瘦小,因此Dong等[23]指出加巴噴丁治療難治性胃食管反流性咳嗽的方案為:初始劑量每次100 mg,3次/d,以后每3天增加300 mg,直至每日最大劑量900 mg(每次300 mg,3次/d)或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。達(dá)到最大治療劑量后維持治療8 周,繼而每周每次減量100 mg,直至每次劑量100 mg,3次/d,維持1 周后停藥,總療程12 周。Dong等[23]的臨床觀察證實,使用最大劑量減半的加巴噴丁對難治性胃食管反流性咳嗽也能取得較好療效。不過,對于體型相對高大肥胖的患者,加巴噴丁應(yīng)酌情加量。加巴噴丁的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括嗜睡、疲勞和頭暈等,雖然這些不良反應(yīng)可能對臨床使用帶來限制,但大多數(shù)患者可以耐受。加巴噴丁從小劑量開始逐漸增加藥物劑量,可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度,提高患者對治療藥物的耐受性。

Ryan等[24]的研究顯示,治療有效的難治性慢性咳嗽患者停用加巴噴丁后,最大劑量加巴噴丁所達(dá)到的咳嗽緩解治療效果無法維持,咳嗽再次復(fù)發(fā)并恢復(fù)到治療前水平。近期一項研究通過隨訪觀察短期和長期接受阿米替林或加巴噴丁治療的不明原因的慢性咳嗽患者,發(fā)現(xiàn)35%患者對藥物產(chǎn)生了耐藥性,27%的治療有效患者出現(xiàn)了藥物依賴性。這可能與加巴噴丁和阿米替林的作用靶點——大腦中的藍(lán)斑中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元的抑制作用有關(guān)[25]。

3.1.2 GABA 受體激動劑普瑞巴林 普瑞巴林是一種GABA 類似物,作為新型神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,能透過血腦屏障,可治療由喉部感覺神經(jīng)病變引起的慢性咳嗽[26]及其他病因未明確的難治性慢性咳嗽[27],口服較加巴噴丁吸收快(1 h比3～4 h),血藥濃度與口服劑量相關(guān),鎮(zhèn)咳效果和耐受性均優(yōu)于加巴噴丁[28-29]。為盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生,普瑞巴林治療難治性慢性咳嗽通常從小劑量開始并逐漸增加到治療劑量。通常初始劑量為75 mg/d,每2 天增加75 mg/d,最佳劑量多為300 mg/d。為預(yù)防快速停藥時咳嗽癥狀復(fù)發(fā),普瑞巴林應(yīng)逐漸減量,多在治療有效后維持治療至第12周時開始每2天減75 mg/d直至第14周結(jié)束治療[26-27,29]。Vertigan等[27]的研究證明,普瑞巴林可以降低辣椒素介導(dǎo)的外周咳嗽高敏感性,但同為GABA 激動劑的加巴噴丁則不能。停止普瑞巴林后,其治療益處可以繼續(xù)維持至少4 周。不過,普瑞巴林的不良反應(yīng)包括嗜睡、視力模糊、口干、水腫、體質(zhì)量增加等,臨床也不容忽視。

3.1.3 GABA 受體激動劑巴氯芬 巴氯芬是GABA-B 受體選擇性激動劑,可以通過中樞和外周作用抑制一過性食管下括約肌松弛的發(fā)生,并可抑制食管下括約肌縱向肌肉收縮引起的食管下括約肌高壓區(qū)縮短,加強食管下括約肌高壓區(qū)的抗反流屏障作用,此外巴氯芬還具有非特異性鎮(zhèn)咳作用[30],因此在指南中推薦用于難治性胃食管反流性咳嗽的治療[1]。Xu等[31]證實巴氯芬作為抗反流階梯療法的一部分,可以明顯緩解相當(dāng)部分難治性胃食管反流性咳嗽患者的癥狀。當(dāng)常規(guī)藥物抗反流治療2 個月 (奧美拉唑20 mg,2次/d+莫沙必利5 mg,3次/d)無效時,聯(lián)用巴氯芬的有效率在53%～56.6%之間[23,31]。巴氯芬初始劑量為10 mg,3次/d口服,在患者可以耐受的情況下,每3天增量10 mg,直至達(dá)到最大劑量,即20 mg,3次/d,有效者維持治療8周,隨后在醫(yī)師的指導(dǎo)下每周減量10 mg,在第12周結(jié)束前停止巴氯芬治療。不良反應(yīng)主要包括嗜睡、疲勞和頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。Dong等[23]研究顯示這些不良反應(yīng)輕微,不影響大多數(shù)患者的治療,且多在治療3周內(nèi)減輕或消失。最近的薈萃分析也得出了相似的結(jié)論和觀點,即從5 mg緩慢加量至20 mg有助于提高難治性慢性咳嗽患者對巴氯芬的耐受性,并減輕此類不良反應(yīng)[32]。其他不良反應(yīng)包括口干、惡心、嘔吐、腹瀉和便秘[23]?？偟膩碚f,巴氯芬治療難治性慢性咳嗽有一定的療效,但成功率并不令人滿意?？紤]到巴氯芬的中樞神經(jīng)不良反應(yīng)對臨床應(yīng)用的限制,進(jìn)一步篩選適合巴氯芬治療的難治性慢性咳嗽患者人群是進(jìn)一步提高療效的關(guān)鍵因素,初步研究表明對于存在食管下括約肌結(jié)構(gòu)及功能障礙的患者適用于巴氯芬治療,但還需進(jìn)一步驗證。

3.2 NMDA 受體拮抗劑

3.2.1 阿米替林 阿米替林作為三環(huán)類抗抑郁藥,是一種NMDA 受體阻滯劑。臨床上除了常用于治療抑郁及慢性神經(jīng)性疼痛及瘙癢外,阿米替林還成功地用于治療喉部感覺神經(jīng)病變引起的咳嗽[33],此外低劑量阿米替林 (10～20 mg/d)也有10多年超適應(yīng)證治療病毒性迷走神經(jīng)病引起的難治性慢性咳嗽的歷史[34]。每天1次的用法不僅比加巴噴丁等每天多次的用法更受患者歡迎,且不良反應(yīng)也較小。阿米替林治療難治性慢性咳嗽的確切機制尚不清楚,可能與痛覺高敏以及咳嗽高敏之間的相通性、其抑制高敏的咳嗽中樞以降低咳嗽敏感性的作用有關(guān)[6,18]。阿米替林治療難治性慢性咳嗽應(yīng)從小劑量開始,一般初始劑量10 mg/d,睡前2 h服用,每1～2天增加10 mg至第8周達(dá)到最大可耐受劑量,若下午和晚上仍有有明顯的咳嗽,則中午可增加10 mg或20 mg[33-36]。在Bastian等[35]的研究中,使用的阿米替林最終中位劑量為40 mg/d,治療周期為2周,藥物緩慢加量及睡前給藥有助于減小阿米替林的不良反應(yīng)。Ryan和Cohen[36]發(fā)現(xiàn)難治性慢性咳嗽的病程與阿米替林的療效不相關(guān),75%的患者在停用阿米替林20 d以上鎮(zhèn)咳療效仍能維持。但隨治療時間延長,阿米替林的療效可能會下降并產(chǎn)生耐藥性,出現(xiàn)更多其他的不良反應(yīng)。

3.2.2 美金剛 美金剛是一種臨床上常用于治療阿爾茲海默癥NMDA 受體阻滯劑,亦具有抑制中樞高敏的作用。在豚鼠實驗中[37],與右美沙芬或可待因相比,美金剛鎮(zhèn)咳效果更好,且成癮性更低。美金剛能降低人體冷刺激引起的咳嗽高敏感性[38],單次口服20 mg美金剛的耐受性較好,隨著療效的增強,不良反應(yīng)并沒有增多,且該低劑量的美金剛雖不能達(dá)到高劑量時的血藥濃度,以持續(xù)減少檸檬酸引起的咳嗽,但與其他藥物例如苯海拉明協(xié)同時,卻能明顯減少咳嗽。理論上美金剛對于難治性慢性咳嗽可能有效,但臨床上暫無美金剛治療難治性慢性咳嗽的研究,結(jié)合美金剛在臨床使用中表現(xiàn)出較小的不良反應(yīng),因此用于治療難治性慢性咳嗽具有一定的前景[9]。

3.2.3 氯胺酮 藥理學(xué)研究表明,低劑量氯胺酮可阻斷NMDA 受體通道,抑制中樞敏化,因此也可能具備抑制咳嗽的作用。氯胺酮對于外科手術(shù)麻醉后引起的咳嗽有較好的抑制作用[39],但低劑量氯胺酮用于治療難治性慢性咳嗽的效果似乎并不佳,因此這意味著并不是所有的NMDA 受體拮抗劑在鎮(zhèn)咳作用上都是等效的,這可能與不同受體亞型的參與有關(guān),或者某些研究中以咳嗽作為評價指標(biāo)并不能很好地反映藥物的中樞效應(yīng)[6]。

4 問題與展望

綜上,本文中所提到的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑無論是作為一線用藥還是輔助用藥,因其具有抑制咳嗽高敏的作用,均在難治性慢性咳嗽治療中取得了一定的療效。對于間質(zhì)性肺病相關(guān)、阿諾神經(jīng)反射陽性的咳嗽或不明原因的難治性慢性咳嗽患者可考慮使用加巴噴丁治療。對于喉部感覺神經(jīng)病變引起的難治性慢性咳嗽,阿米替林和普瑞巴林可能有效,且耐受性也較加巴噴丁更好。難治性胃食管反流性咳嗽患者使用加巴噴丁或巴氯芬治療效果相當(dāng),但前者不良反應(yīng)更小。部分對當(dāng)前神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的治療不起反應(yīng),且無法耐受藥物不良反應(yīng)的患者,需及時更換另一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療。此外,由于神經(jīng)調(diào)節(jié)劑存在耐藥性和依賴性,需要在治療6個月時開始考慮藥物減量的問題[25]。作為新興的難治性慢性咳嗽的治療藥物,神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的適應(yīng)證、劑量、療程、遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)方面的研究資料非常有限。如何篩選適合神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療的難治性慢性咳嗽患者人群,對于提高治療成功率、避免不必要的不良反應(yīng)是非常必要的,需要今后進(jìn)一步研究探索。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突