支氣管哮喘支氣管擴(kuò)張表型臨床特征研究

盛海燕 王玉紅 劉曉芳 胥杰 金建敏 劉涌

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科100730

支氣管哮喘 (簡稱哮喘)是嚴(yán)重威脅人類健康的常見慢性氣道疾病,在我國成年人約4 500萬例患者,且呈逐年增多趨勢[1-3]。其作為一種異質(zhì)性疾病,在特定人群有其特征性的疾病過程,通常稱為“哮喘表型”。研究不同表型的特征對(duì)于探索哮喘針對(duì)性治療措施具有重要臨床意義[2]。研究發(fā)現(xiàn),合并支氣管擴(kuò)張的哮喘患者年急性發(fā)作頻率、系統(tǒng)激素使用率、肺功能惡化及急診就診頻率等顯著高于單純哮喘患者,支氣管擴(kuò)張可作為哮喘的獨(dú)特表型[4-9]。近年來,國外系列文獻(xiàn)對(duì)哮喘支氣管擴(kuò)張表型的氣道炎癥特征及危險(xiǎn)因素進(jìn)行了研究。部分研究認(rèn)為,中性粒細(xì)胞在哮喘患者支氣管擴(kuò)張的發(fā)生發(fā)展中占重要作用,哮喘支氣管擴(kuò)張表型患者常存在較低的呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide,FeNO)以及相對(duì)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞炎癥[7]。然而,也有研究顯示支氣管擴(kuò)張表型與重度哮喘患者外周血嗜酸粒細(xì)胞水平升高相關(guān),大、中氣道重塑為重度哮喘嗜酸粒細(xì)胞炎癥的表現(xiàn)[5,10]。影像學(xué)支氣管擴(kuò)張通常被認(rèn)為是哮喘長期未控制的結(jié)果,重度哮喘、高齡、慢性咳痰及反復(fù)肺部感染等為哮喘支氣管擴(kuò)張表型的危險(xiǎn)因素[7]。目前,國內(nèi)尚缺乏哮喘患者支氣管擴(kuò)張表型的臨床特征及危險(xiǎn)因素研究。

本研究通過對(duì)比分析單純哮喘組與哮喘合并支氣管擴(kuò)張組患者在一般資料、肺功能及氣道炎癥方面的差異,并分析支氣管擴(kuò)張表型發(fā)生的危險(xiǎn)因素,以期為加強(qiáng)哮喘支氣管擴(kuò)張表型患者的管理提供依據(jù),為探索其發(fā)病機(jī)制提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年1月至2018年12月北京同仁醫(yī)院呼吸科就診的165例哮喘患者的臨床資料。入選患者均為成年非吸煙者,符合哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3],入組前1年內(nèi)曾因哮喘急性發(fā)作或合并呼吸道感染住院治療,所有患者均具備完整的人口學(xué)、肺功能及胸部影像學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)支氣管擴(kuò)張先于哮喘診斷的患者;(2)活動(dòng)性肺結(jié)核、COPD、間質(zhì)性肺病等其他基礎(chǔ)肺病及心功能不全的患者;(3)寄生蟲病、惡性腫瘤及自身免疫病患者;(4)近1個(gè)月有哮喘急性發(fā)作或呼吸道感染;(5)近1個(gè)月應(yīng)用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集患者人口學(xué)資料,包括姓名、性別、病史等,并記錄血常規(guī)、血清IgE、肺功 能、 胸 部 高 分 辨 率 CT (high resoiution computed tomography,HRCT)、Fe NO 測定、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞比例等輔助檢查結(jié)果。根據(jù)胸部HRCT 表現(xiàn)分為單純哮喘組 (87例)和哮喘合并支氣管擴(kuò)張組(78例)。

1.2.2 胸部HRCT CT 儀器為Brilliance 128層螺旋CT (Phillips,Dutch)。 (1)參照Smith等[11]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),胸部HRCT 所示支氣管與伴行血管直徑比≥110%,或距胸膜1 cm 以內(nèi)可見支氣管分布判定為支氣管擴(kuò)張,對(duì)各肺葉分別進(jìn)行范圍評(píng)分,每葉評(píng)分最高均為4分。上葉尖后段和前段各占2分,中葉的內(nèi)側(cè)支和外側(cè)支、舌葉的上舌支和下舌支各占2分,下葉的背段、內(nèi)、前、外、后基底段各占0.8分。整個(gè)肺臟的支氣管擴(kuò)張?jiān)u分為左右兩側(cè)共6個(gè)肺葉 (左舌葉相當(dāng)于一個(gè)肺葉),總分值范圍0～24分。(2)參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[4],Smith總分≥3 分患者歸為哮喘合并支氣管擴(kuò)張組;Smith總分＜3分歸為單純哮喘組。(3)記錄匯總支氣管壁增厚、黏液嵌塞等大、中氣道炎癥重塑征象,以及空氣滯留征、樹芽征等小氣道炎癥重塑征象[12];并根據(jù)影像學(xué)特征將支氣管擴(kuò)張分為柱狀型、囊狀型、靜脈曲張型及混合型4種類型[13]。

1.2.3 Fe NO 測定 應(yīng)用呼出氣一氧化氮測定系統(tǒng)(NIOX,瑞典Aerocrine AB)以50 ml/s勻速氣流速率測定,檢測結(jié)果以ppb 表示 (1 ppb=10-9mol/L)。

1.2.4 肺功能測定 完成FeNO 測定后進(jìn)行肺功能(Master Screen Body,Jaeger,Germany)檢測,記錄應(yīng)用支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、FVC、FEV1/FVC、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of forced expiratory volume in one second in the predicted value,FEV1%pred)、最大呼氣中期流量占預(yù)計(jì)值百分比 (percentage of maximum midexpiratory flow in the predicted value,MMEF%pred)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件分析。描述性結(jié)果采用頻數(shù)分析法。定量資料中,符合正態(tài)分布的資料以x-±s 表示,組間比較用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn);對(duì)不符合正態(tài)分布的資料,數(shù)據(jù)以M(QR)表示,組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。定性資料中,對(duì)于無序分類資料,組間比較應(yīng)用Pearsonχ2檢驗(yàn);對(duì)于有序分類資料,組間比較應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析采用logistic回歸分析。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 本組哮喘患者支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率為47.2%。哮喘合并支氣管擴(kuò)張患者中10例既往診斷為支氣管擴(kuò)張癥,其中9例支氣管擴(kuò)張癥病程短于哮喘病程,1例哮喘及支氣管擴(kuò)張癥同時(shí)診斷。哮喘合并支氣管擴(kuò)張組男性患者比例高于單純哮喘組(χ2=4.315,P =0.038),哮喘病程較單純哮喘組長 (Z =-2.096,P =0.036),FEV1/FVC、FEV1%pred 及MMEF%pred 較 單 純 哮 喘組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=3.063、2.383,Z =-2.404,P 值均＜0.05)。2組患者在合并癥、外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值及百分比、血清Ig E水平等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 氣道炎癥特征 78例哮喘合并支氣管擴(kuò)張患者中,71例(91.0%)胸部HRCT 表現(xiàn)為柱狀型支氣管擴(kuò)張;哮喘合并支氣管擴(kuò)張組FeNO≥25 ppb以及胸部HRCT 提示支氣管壁增厚患者的比例高于單純哮喘組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=4.471、34.710,P 值均＜0.05)。哮喘合并支氣管擴(kuò)張組誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞比例≥2%患者比例(χ2=3.384,P =0.066)以及HRCT 存在樹芽征患者比例(χ2=3.188,P =0.074)呈增高趨勢。2組存在黏液嵌塞及空氣滯留征象的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 哮喘患者支氣管擴(kuò)張發(fā)生的危險(xiǎn)因素 結(jié)果(表3)顯示,哮喘病程長、支氣管壁增厚及FeNO≥25 ppb是哮喘患者發(fā)生支氣管擴(kuò)張的危險(xiǎn)因素。哮喘病程每增加1年,支氣管擴(kuò)張發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加5.4%;Fe NO≥25 ppb的患者存在支氣管擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)增加2.923倍;支氣管壁增厚患者存在支氣管擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)增加6.616倍。

3 討論

哮喘是一種異質(zhì)性氣道炎癥疾病,了解不同哮喘表型在特定人群的發(fā)病機(jī)制,以降低發(fā)病率、減少醫(yī)療支出、探索針對(duì)性治療措施是極富挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域。本研究通過對(duì)165例哮喘患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn),嗜酸性氣道炎癥可能與哮喘支氣管擴(kuò)張表型的發(fā)生發(fā)展間存在相互作用,哮喘病程較長、FeNO≥25 ppb及支氣管壁增厚是哮喘患者發(fā)生支氣管擴(kuò)張的危險(xiǎn)因素。

表1 2組患者基線資料

表2 2組患者氣道炎癥特征

表3 哮喘患者支氣管擴(kuò)張發(fā)生的危險(xiǎn)因素

本研究參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[4],將Smith總分≥3分歸為有臨床意義的支氣管擴(kuò)張,并以此分組。盡管哮喘為可逆性氣道疾病,但HRCT 存在肺部影像學(xué)異常的哮喘患者比例高達(dá)70%～80%[4,8-9]。本研究納入165 例哮喘患者,支氣管擴(kuò)張發(fā)生率為47.2%。哮喘患者支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率在不同研究中有所差異,可能與種族、地域、入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、掃描技術(shù)、定義方法差異等因素相關(guān)[4-7,14-15]。反復(fù)急性加重和呼吸道感染是哮喘患者支氣管擴(kuò)張發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5-7]。本研究納入的患者入組前1年內(nèi)有因哮喘急性發(fā)作或合并感染而住院的病史,故支氣管擴(kuò)張發(fā)生率相對(duì)較高。研究顯示,哮喘繼發(fā)支氣管擴(kuò)張以柱狀型為主,而囊狀支氣管擴(kuò)張僅見于少數(shù)重度哮喘患者[16]。本研究中,柱狀支氣管擴(kuò)張占91.0%,符合哮喘支氣管擴(kuò)張表型的典型特征。

哮喘合并支氣管擴(kuò)張患者性別因素在不同研究中存在差異。本研究中,哮喘合并支氣管擴(kuò)張患者男性比例較高。部分哮喘患者在癥狀穩(wěn)定的情況下仍可出現(xiàn)肺功能下降,其中男性患者比例較高[2]。結(jié)合本研究結(jié)果,男性患者支氣管擴(kuò)張的存在可能是肺功能下降的危險(xiǎn)因素。Kim 等[12]研究中,哮喘患者中支氣管擴(kuò)張程度和范圍與女性比例呈正相關(guān)。而其他研究中單純哮喘組與哮喘合并支氣管擴(kuò)張組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7,9]。大規(guī)模薈萃分析可對(duì)性別在哮喘合并支氣管擴(kuò)張病程中的作用給予提示。

相對(duì)哮喘可逆性氣道受限而言,80%以上支氣管擴(kuò)張患者存在阻塞性通氣功能障礙[13]。隨著哮喘病程延長,持續(xù)性氣道炎癥可導(dǎo)致氣道重塑,支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚等放射學(xué)異常比例增高,從而出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙[9,13]。本研究中,哮喘合并支氣管擴(kuò)張組FEV1/FVC 及FEV1%pred較單純哮喘組明顯降低,與Lujan 等[14]及Gupta等[9]研究結(jié)果一致。哮喘患者支氣管擴(kuò)張的存在意味著肺通氣功能下降,積極治療該組患者,延緩肺功能惡化,對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。本研究中,哮喘合并支氣管擴(kuò)張組支氣管壁增厚患者比例明顯增高,且支氣管壁增厚患者存在支氣管擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)增加6.616倍。Kim 等[12]研究結(jié)果同樣提示,重度哮喘患者中支氣管擴(kuò)張及支氣管壁增厚等大、中氣道重塑常同時(shí)存在;另外該研究發(fā)現(xiàn),大、中氣道重塑與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞比例呈正相關(guān),與本研究結(jié)果一致;氣道內(nèi)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞炎癥可能是支氣管擴(kuò)張表型哮喘患者大、中氣道重塑的重要原因。本研究哮喘合并支氣管擴(kuò)張組中,反映小氣道功能障礙的肺功能指標(biāo)MMEF%pred 明顯下降,提示小氣道炎癥重塑的樹芽征患者比例呈增高趨勢;小氣道重塑是哮喘患者固定氣流受限、控制性藥物使用較多的相關(guān)因素[12]。本研究結(jié)果提示,哮喘合并支氣管擴(kuò)張患者氣道炎癥彌漫分布,改良吸入藥物劑型、指導(dǎo)患者正確吸入方式,使吸入性哮喘藥物到達(dá)小氣道,必要時(shí)全身系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用,可能使該組患者獲益。

通常認(rèn)為,哮喘患者的氣道病理特征主要表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞性炎癥,包括炎癥因子釋放、平滑肌增生和氣道壁增厚等;而支氣管擴(kuò)張的主要特征是中性粒細(xì)胞性炎癥,表現(xiàn)為上皮細(xì)胞破壞和黏液分泌過多[2-3,13,15]。Fe NO 及誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞比例是反映嗜酸性氣道炎癥的指標(biāo)[2-3,7]。本研究對(duì)2組患者上述指標(biāo)進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示,哮喘合并支氣管擴(kuò)張組誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞比例≥2%及FeNO≥25 ppb的患者比例增高。FeNO≥25 ppb的患者支氣管擴(kuò)張發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.923倍。最近Chen 等[10]對(duì)支氣管擴(kuò)張的研究發(fā)現(xiàn),Fe NO≥22.5 ppb對(duì)哮喘合并支氣管擴(kuò)張具有提示意義。Kim 等[12]研究結(jié)果顯示,支氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張等大、中氣道重塑與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞比例呈正相關(guān),與本研究結(jié)果一致。糖皮質(zhì)激素是治療氣道嗜酸性炎癥的主要藥物[2-3],激素依賴型哮喘更易合并支氣管擴(kuò)張[12,14],這也提示支氣管擴(kuò)張表型哮喘患者嗜酸性氣道炎癥相對(duì)嚴(yán)重。而Padilla-Galo等[7]的研究得出不同結(jié)論,其分析評(píng)估中、重度哮喘合并支氣管擴(kuò)張的危險(xiǎn)因素,得出支氣管擴(kuò)張與低Fe NO 水平 (FeNO≤20.5 ppb)相關(guān),但風(fēng)險(xiǎn)比(OR 值)為0.98,接近1,二者關(guān)聯(lián)性不強(qiáng),且該研究將變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病等可導(dǎo)致哮喘合并支氣管擴(kuò)張等常見因素剔除,可能對(duì)結(jié)果造成影響。本研究結(jié)果顯示,哮喘合并支氣管擴(kuò)張組哮喘病程較長,哮喘病程每增加1年,支氣管擴(kuò)張發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加5.4%,與Machado等[8]研究結(jié)論一致。本研究多數(shù)哮喘合并支氣管擴(kuò)張患者既往無支氣管擴(kuò)張病史,10例既往診斷患者支氣管擴(kuò)張多在哮喘病程中出現(xiàn),同樣提示支氣管擴(kuò)張可為長期哮喘的繼發(fā)表現(xiàn)。哮喘患者氣道病原微生物致敏以及嗜酸性炎癥持續(xù)存在,隨著病程延長出現(xiàn)氣道重塑,黏液栓清除能力減弱,氣道阻塞加重,進(jìn)而形成支氣管擴(kuò)張等不可逆改變;而支氣管擴(kuò)張的存在使感染概率增加,導(dǎo)致病原微生物的持續(xù)致敏及炎癥刺激,從而形成惡性循環(huán)。

本研究納入人口學(xué)資料、肺功能及胸部影像學(xué)完整的病歷資料,以更為準(zhǔn)確地了解哮喘支氣管擴(kuò)張表型的發(fā)生率。研究中部分患者FeNO 及誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞比例資料缺失,但所占比例較低,同時(shí)應(yīng)用回歸分析去除資料缺失及混雜因素的影響,故認(rèn)為對(duì)結(jié)論無影響。本研究為回顧性研究,雖將支氣管擴(kuò)張先于哮喘診斷的患者剔除,但因缺少部分患者首次出現(xiàn)哮喘癥狀的胸部影像學(xué)資料,不除外少數(shù)患者支氣管擴(kuò)張基礎(chǔ)上合并哮喘的可能,進(jìn)一步大規(guī)模前瞻性研究可為哮喘支氣管擴(kuò)張表型的發(fā)病機(jī)制提供更多參考。

總之,哮喘合并支氣管擴(kuò)張患者哮喘病史較長,氣道嗜酸性炎癥反應(yīng)較重,肺功能惡化明顯,需采取綜合治療措施。提高局部吸入藥物利用率,必要時(shí)應(yīng)用系統(tǒng)激素,以減輕氣道炎癥反應(yīng);大環(huán)內(nèi)酯類等小劑量抗生素的合理應(yīng)用,加強(qiáng)痰液引流,以減少細(xì)菌定植、延緩氣道重塑,可能使該組患者臨床獲益。本研究仍存在以下疑問,對(duì)于存在支氣管擴(kuò)張表型的哮喘患者,采用小劑量吸入激素治療聯(lián)合口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物與吸入高劑量激素相比,是否更為有效,有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突