異基因造血干細(xì)胞移植后遲發(fā)性非感染性肺部并發(fā)癥的研究進展

王艷泓 張英為 邱玉英

南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科210008

異基因造血干細(xì)胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)在世界范圍內(nèi)越來越多地被用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和其他疾病,每年有超過50 000例移植手術(shù)。遲發(fā)性非感染性肺部并發(fā)癥 (lateonset noninfectious pulmonary complications,LONIPC)一般在移植后3 個月出現(xiàn),是HSCT 術(shù)后危及生命的并發(fā)癥。它可累及所有肺部解剖區(qū)域 (支氣管、肺實質(zhì)、血管和胸膜),并導(dǎo)致各種各樣的臨床癥狀。在異基因HSCT受者中,LONIPC發(fā)生率高達20%[1]。移植后的存活率隨著供體和受體的選擇、移植前的適應(yīng)證、感染以及移植物抗宿主病 (graft versus host disease,GVHD)的預(yù)防和治療的進展而增加。本文就異體HSCT 術(shù)后晚期的非感染性肺部并發(fā)癥研究進展作一綜述。

1 閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征 (bronchiolitis obliterans syndrome,BOS)

同種異體HSCT 后閉塞性細(xì)支氣管炎在20世紀(jì)80年代早期首次被發(fā)現(xiàn)[2],是最常見的LONIPC,也是唯一與肺慢性GVHD 明確相關(guān)的疾病。閉塞性細(xì)支氣管炎的最終診斷是基于肺活檢標(biāo)本的組織學(xué)分析。然而,由于外科肺活檢的侵襲性,目前對閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷是基于肺功能檢查中新出現(xiàn)的阻塞性通氣功能障礙,因此被稱為BOS[3]。BOS是小氣道上皮細(xì)胞和上皮下結(jié)構(gòu)的炎癥,異常的組織損傷致過度的纖維增生,最終導(dǎo)致支氣管壁增厚和氣道管腔狹窄[3]。BOS的發(fā)生率為2%～26%,數(shù)據(jù)范圍較大是因為目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一分類。BOS 通常在HSCT 之后的第3個月和2年內(nèi)確診[4]。

BOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:(1)FEV1/FVC＜0.7或低于預(yù)測值的第5個百分點 (預(yù)測值的第5個百分位數(shù)是90%置信區(qū)間的下限);(2)FEV1占預(yù)計值百分比＜75%,并在2年內(nèi)下降≥10%;(3)呼吸道無感染證據(jù),可根據(jù)臨床癥狀進行調(diào)查,主要通過微生物培養(yǎng) (鼻竇抽吸、上呼吸道病毒篩查、痰培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗)。支持BOS診斷的標(biāo)準(zhǔn):(1)高分辨率CT 顯示小氣道增厚或支氣管擴張引起的空氣滯留的證據(jù);(2)肺功能典型表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙,殘氣量增加,肺總量正常,殘氣量占預(yù)計值百分比＞120%。雖然肺功能檢查通常不是特異性的,但那些發(fā)展成LONIPC的患者在第3個月所有肺功能檢查指標(biāo)都有顯著的損傷[6]。

迄今為止,當(dāng)前對于HSCT 后BOS的治療,多采取抑制免疫反應(yīng)、抑制氣道炎癥等治療原則。對于移植后BOS輕到重度患者吸入布地奈德/福莫特羅1個月即可明顯改善FEV1[7]。以阿奇霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為治療HSCT 后BOS的最常用藥物,但一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示阿奇霉素不能改善晚期BOS 患者的肺功能[8]。Williams等[9]研究了氟替卡松、阿奇霉素和孟魯司特的聯(lián)合應(yīng)用,治療3個月后83.3%的患者FEV1得到改善,且糖皮質(zhì)激素用量減少50%。此外,體外光透療法也可治療BOS。研究表明,接受體外光透療法治療可有效改善或減緩肺功能下降,但并不能逆轉(zhuǎn)臟器損害[10]。一些合并呼吸衰竭的患者可考慮肺移植。一項歐洲的大型研究表明[11],與對照組相比,105例HSCT 患者在第1、3、5年的存活率別為84%、72%、67% (P =0.75)。在過去的幾年中,HSCT 后BOS患者的生存和治療有所改善,最近的生存估計顯示,BOS的2～3年生存率為60%～75%,5年生存率為40%～50%[12]。

鑒于BOS的預(yù)后較差且治療方案有限,目前正在研究預(yù)防策略。2項隨機研究發(fā)現(xiàn),阿奇霉素可有效預(yù)防肺移植后BOS的發(fā)生[13-14]。在異基因HSCT 受體中是否可以觀察到類似的作用有待進一步研究。在同種異體造血干細(xì)胞移植的小鼠模型中,預(yù)防性使用阿奇霉素治療減少了非感染性肺損傷,這為臨床試驗中的進一步研究提供了支持[15]。Bergeron等目前正在進行一項3期多中心隨機安慰劑對照試驗,以進一步評估阿奇霉素預(yù)防異基因HSCT(NCT01959100)后BOS的功效。

2 間質(zhì)性肺病

雖然閉塞性細(xì)支氣管炎是最常見的LONIPC,也是美國國立衛(wèi)生研究院共識文件中唯一確認(rèn)為肺GVHD 的疾病,但其他LONIPC也可在HSCT 后出現(xiàn)。其中,間質(zhì)性肺病 (例如機化性肺炎、胸膜實質(zhì)纖維彈性增生、急性纖維素性機化性肺炎等)占12% ～60%[16]。Schlemmer等[17]進行的回顧性研究顯示,從移植到發(fā)生間質(zhì)性肺病的中位時間為11.3個月。在間質(zhì)性肺病診斷時,大多數(shù)患者已出現(xiàn)胸外慢性GVHD。限制性通氣功能障礙是主要的肺功能模式,在24個月時的中位生存率為61%[16]。

2.1 機化性肺炎 機化性肺炎是HSCT 后常見的間質(zhì)性肺病。組織病理學(xué)上定義為呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡內(nèi)結(jié)締組織狀肉芽組織形成,由混合的肌成纖維細(xì)胞和結(jié)締組織組成。Freudenberger等[18]在一項病例對照研究中描述了49例HSCT 后經(jīng)活檢證實的機化性肺炎患者,確定了機化性肺炎與之前的急性和慢性GVHD 癥狀之間存在很強的相關(guān)性,這表明這2種疾病之間存在因果關(guān)系[19]。發(fā)病的時間從幾天到7年多不等,中位時間為108 d。臨床表現(xiàn)與隱源性機化性肺炎相似,類似亞急性感染性肺炎的非特異性表現(xiàn)[19]。胸部高分辨率CT 顯示為磨玻璃樣實變影或合并沿著支氣管周圍血管分布的實變影。38%的HSCT 術(shù)后患者肺功能檢查正常,而43%的患者有限制性通氣功能障礙,11%的患者有阻塞性通氣功能障礙,8%的患者兩者都有。此外,有64%的患者一氧化碳彌散能力下降。糖皮質(zhì)激素治療通常使機化性肺炎消退或穩(wěn)定,但在逐漸減少劑量時,有復(fù)發(fā)的風(fēng)險[19-20]。

2.2 胸膜實質(zhì)纖維彈性增生 (pleuroparenchymal fibroelastosis,PPFE) PPFE 是一種LONIPC,首例HSCT 后PPFE 病例報道于2011 年[21],患病率為0.28%[22]。目前它的病因尚不明確。Higo等[23]的研究表明,同種異體HSCT 后的PPFE可能主要由慢性GVHD 誘導(dǎo),化療中抗腫瘤藥物,尤其是烷基化劑也是原因之一。PPFE是一種罕見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎,其病理特點是彈力纖維增生,主要累及胸膜和胸膜下實質(zhì),多位于上葉。胸部高分辨率CT 顯示肺上葉纖維化包括胸膜和胸膜下增厚、胸膜下網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及牽拉性支氣管擴張。肺功能檢查顯示限制性通氣功能障礙,彌散量減低。目前PPFE 沒有除肺移植外有效的治療選擇?？估w維化藥物包括吡非尼酮和尼達尼布,在少數(shù)個體中進行測試,無明顯療效[24-25]。

2.3 急性纖維素性機化性肺炎 急性纖維素性機化性肺炎是HSCT 后肺部并發(fā)癥之一,目前報道較少。它是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的一種罕見病理學(xué)類型,其特征為肺泡腔內(nèi)纖維蛋白球形成,肺泡管和細(xì)支氣管內(nèi)可以見到隱源性機化性肺炎時出現(xiàn)的疏松結(jié)締組織,而非彌漫性肺泡損傷時典型的肺泡內(nèi)透明膜形成。并且在胸部高分辨率CT 上表現(xiàn)為多發(fā)性實變影或磨玻璃影,沿支氣管血管束分布,病變可游走。肺功能檢查的特點主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散量減低。目前HSCT 后發(fā)生急性纖維素性機化性肺炎有幾例報道,并顯示其對糖皮質(zhì)激素的敏感性是變化不一的[26]。

3 肺血管疾病

HSCT 后,涉及多個器官的內(nèi)皮功能障礙被越來越多地認(rèn)識,并可特異性地導(dǎo)致肺血管疾病,如肺動脈高壓、血栓性微血管病和血栓栓塞性疾病。危險因素尚未明確,這些疾病是否系統(tǒng)地共存,以及它們是否是特定的改變或病變連續(xù)體的一部分尚不清楚。但肺血管疾病與GVHD相關(guān)。

3.1 肺動脈高壓 HSCT 后患者出現(xiàn)呼吸困難應(yīng)考慮到肺動脈高壓的可能。HSCT 后肺動脈高壓的發(fā)病機制尚不清楚,可能是多種疾病的結(jié)果,如左心疾病、慢性肺部疾病/低氧血癥、慢性血栓栓塞性疾病、血液系統(tǒng)疾病、藥物引起的肺靜脈閉塞性疾病,或其他未知原因,且發(fā)生率未知。Dandoy等[27]發(fā)表的文獻報道了40例HSCT 后肺動脈高壓患者,大部分發(fā)生在兒科,55%患者的死亡原因與肺動脈高壓直接相關(guān)。組織學(xué)發(fā)現(xiàn)病變僅累及肺動脈。

3.2 血栓性微血管病 HSCT 后血栓性微血管病是一種涉及腦、腸和肺等器官的多系統(tǒng)疾病,腎臟受累最常見。HSCT 后血栓性微血管病以小動脈血栓和血管壁纖維蛋白樣壞死伴內(nèi)膜腫脹為特征。接受大劑量化療和放療的骨髓清除調(diào)節(jié)方案的患者、從人類白細(xì)胞抗原不匹配的非親屬供體獲得HSCT 的患者以及接受西羅莫司或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的患者尤其有發(fā)生HSCT 后血栓性微血管病的風(fēng)險[28]。值得注意的是,與其他微血管病相反,移植相關(guān)血栓性微血管病的ADAMTS-13水平正常[29]。這些患者可出現(xiàn)ARDS或肺水腫,臨床表現(xiàn)無特殊僅伴有單純性低氧血癥。有些患者在尸檢中發(fā)現(xiàn)。血栓性微血管病并發(fā)癥的出現(xiàn)可在接受HSCT 后幾天到幾月不等,并可以導(dǎo)致嚴(yán)重的肺動脈高壓,預(yù)后不良,1年生存率小于50%[30]。目前的一線治療方案包括停止或更改免疫抑制治療方法,治療同時存在的感染性并發(fā)癥和GVHD,積極地血壓控制以及支持治療。同時,針對補體級聯(lián)反應(yīng)和一氧化氮途徑的新藥物,目前仍在研究中[30]。

3.3 血栓栓塞性疾病 (靜脈血栓栓塞和肺栓塞) 除了導(dǎo)管相關(guān)性深靜脈血栓形成外,包括肺栓塞和深靜脈血栓形成在內(nèi)的靜脈血栓栓塞疾病在HSCT 受者中的發(fā)生率為4%[31]。從HSCT 到診斷與中心靜脈導(dǎo)管不相關(guān)的靜脈血栓栓塞疾病的中位時間為9.5個月,通常與GVHD 相關(guān)。Zahid等[32]進行的一項meta分析顯示,慢性GVHD 的靜脈血栓栓塞發(fā)生率為35% (范圍為20%～54%),而急性GVHD 的靜脈血栓栓塞發(fā)生率為47% (范圍為32%～62%)。對靜脈血栓形成的因素進行分析,顯示廣泛的慢性GVHD 是唯一的獨立預(yù)后危險因素?？紤]到該人群中出血的高風(fēng)險和應(yīng)用血栓預(yù)防或治療方案的難度,處理這一并發(fā)癥是一個挑戰(zhàn)。與出血風(fēng)險增加有關(guān)的因素有疾病晚期、臍帶血移植、抗凝治療、急性GVHD 和移植相關(guān)的微血管病等[33]。

3.4 肺細(xì)胞溶解性血栓 (pulmonary cytolytic thrombi,PCT) PCT 是 HSCT 后罕見的肺部并發(fā)癥。這種LONIPC在兒童和青少年中多見。這種情況通常與胸外GVHD 有關(guān),發(fā)病時間為HSCT 后30～360 d[34]?；颊吲R床表現(xiàn)為發(fā)熱伴有咳嗽和胸痛,胸部CT 見大量周圍性肺結(jié)節(jié)。該診斷基于手術(shù)肺活檢后對肺結(jié)節(jié)的組織學(xué)分析,表現(xiàn)為細(xì)胞壞死的成分形成嗜堿性血栓物質(zhì)阻塞肺血管,使得血管損害及出血性梗死[35]。臨床表現(xiàn)在1～2周內(nèi)有所改善,影像表現(xiàn)在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)消失。目前尚未有任何死亡直接歸因于這種疾病。PCT 的發(fā)病率很可能被忽略了,因為對5年內(nèi)從HSCT 受者的肺結(jié)節(jié)活檢后的分析證實,在38%的病例中診斷為PCT。PCT 尚無有效的治療方法。明尼蘇達大學(xué)的Woodard等[34]報告了14例HSCT 后PCT 患者,他們接受了1～2 mg·kg-1·d-1的潑尼松 (或等效的甲基強的松龍劑量)治療,直到肺部癥狀得到緩解(通常1～2周,隨后2～4周內(nèi)結(jié)節(jié)迅速減少),3 年生存率為71%。

4 胸廓漏氣綜合征

氣胸、縱隔氣腫和肺氣腫被統(tǒng)稱為胸廓漏氣綜合征。肺泡破裂導(dǎo)致空氣進入肺間質(zhì),沿血管鞘逆行性剝離至肺門和縱隔,患者表現(xiàn)為急性胸痛和呼吸功能障礙。胸廓漏氣綜合征是一種罕見的并發(fā)癥,發(fā)生率為0.83% ～5.7%[36]。胸廓漏氣綜合征患者的預(yù)后非常差,1年生存率為45%,3年生存率為15%。在接受HSCT 的患者中,肺間質(zhì)氣腫的存在可能是其他自發(fā)性氣壓性創(chuàng)傷并發(fā)癥的預(yù)警信號,如縱隔氣腫和氣胸。目前不推薦具體的治療方法,但可以考慮肺移植[37]。

5 胸腔積液

在美國國立衛(wèi)生研究院的共識文件中,胸腔積液被描述為慢性GVHD 的一個特征[19]。近年來Modi等[38]發(fā)表了一項大型回顧性研究,關(guān)注HSCT 后胸腔積液的發(fā)生。該研究共納入71 例患者,1 年內(nèi)胸腔積液累積發(fā)生率為9.9%,5年發(fā)生率為11.8%。胸腔積液的分布呈雙峰模式,第一個高峰 (主要歸因于感染和容量超負(fù)荷)發(fā)生在移植后100 d 之前,第二個高峰 (由于漿膜炎型慢性GVHD 和機化性肺炎)發(fā)生在100 d后,中位數(shù)為334 d(范圍為131～869 d)。胸膜積液體積不一,多為雙側(cè)及滲出性胸膜積液。在大多數(shù)病例中,與慢性GVHD 相關(guān)的胸腔積液在免疫抑制治療升級后完全消失。HSCT 后胸腔積液的發(fā)生與存活率降低有關(guān)[38]。

綜上所述,HSCT 的后期肺部并發(fā)癥仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的問題。盡管在過去十年中這一領(lǐng)域有所發(fā)展,但治療這些并發(fā)癥仍然給患者和醫(yī)師帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。我們需要開發(fā)用于肺部并發(fā)癥的早期診斷工具,從而避免不可修復(fù)的肺部病變。與此同時,需要進一步研究有效預(yù)防措施來避免LONIPC的發(fā)生及有效治療方法來延長患者生存期和提高生活質(zhì)量。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突