常見小氣道功能障礙性疾病診療進(jìn)展

姜紅宇，常曉悅

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)包頭臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040）

1 小氣道的生理意義

肺部支氣管從氣管到肺泡被分為23級(jí)，所有等級(jí)的氣道都非常重要，因?yàn)闅獾雷枞?、炎癥及氣道重塑大多發(fā)生在這里，病理生理學(xué)所包含的3個(gè)組成部分或病理改變?cè)谙駽OPD患者的大小氣道中都存在。幾年前我們的主要關(guān)注點(diǎn)是大氣道，在大氣道上已完成的初級(jí)研究也證明了它的重要性。小氣道通常被定義為內(nèi)徑小于2mm且無軟骨的氣道,它們從第8級(jí)支氣管延伸至肺泡，小氣道的總截面積比大氣道的大，但是，它僅占總氣道阻力的10-29%[3-4]。從歷史上看，小氣道與肺部慢性病的發(fā)展和控制幾乎無關(guān)，這就是為什么小氣道又被稱為“沉默區(qū)”，因?yàn)樵谶@里“慢性病”可以多年內(nèi)積累而不被發(fā)現(xiàn)[5-6]。但事實(shí)上，在過去幾年中，我們了解到它們并不那么“沉默”?，F(xiàn)已認(rèn)識(shí)到小氣道的結(jié)構(gòu)和功能的變化在COPD和哮喘中起著重要作用，與疾病存在的氣流受限密切相關(guān)。小氣道壁的厚度增加會(huì)導(dǎo)致管腔變窄，這會(huì)導(dǎo)致周圍阻力增加、空氣滯留以及勞累時(shí)呼吸急促。小氣道的周圍和小氣道內(nèi)部難以直接評(píng)估，因此，通常會(huì)利用其阻塞對(duì)功能的影響，例如過早關(guān)閉，空氣滯留，通氣的異質(zhì)性以及氣流受限對(duì)肺體積的依賴性對(duì)它們進(jìn)行間接研究。

2 小氣道功能障礙性疾病

哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，在不同國家中影響著整個(gè)人口的1-18%，盡管在診斷和治療方面已取得了進(jìn)步，但它仍然是一個(gè)嚴(yán)重的全球性健康問題，仍有很大一部分患者未得到適當(dāng)控制,大量患者離理想的治療目標(biāo)還很遙遠(yuǎn)。哮喘曾被認(rèn)為是一種大氣道疾病，炎癥進(jìn)程主要發(fā)生在大氣道，小氣道對(duì)呼吸阻力的影響相對(duì)較低，而不斷積累的證據(jù)證明，慢性炎癥不規(guī)則的發(fā)生在整個(gè)氣道，尤其是小氣道和肺實(shí)質(zhì)，在患有哮喘和COPD的受試者中，外周氣道是氣流阻塞的主要發(fā)生部位。在臨床上發(fā)現(xiàn)，SAD隨著哮喘的加重而增加，夜間癥狀加重的哮喘患者有更嚴(yán)重的小氣道炎癥。過去被認(rèn)為“沉默”的小氣道，在哮喘中發(fā)揮的影響不可忽視，而且小氣道功能異常在哮喘患者中非常普遍，值得關(guān)注。1992年Yanai等人使用導(dǎo)管測微計(jì)測量了正常人的支氣管內(nèi)壓力[7]，通過這種方法，他們證明在患有哮喘和COPD的受試者中，外周氣道是氣流阻塞發(fā)展的主要部位。Scichilone完成了關(guān)于哮喘臨床癥狀控制的相關(guān)實(shí)驗(yàn)[8]，認(rèn)為周圍呼吸道在哮喘中越來越被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)疾病最佳控制的潛在目標(biāo)，輕度哮喘患者哮喘的控制與小氣道的炎癥改變具有一定的相關(guān)性。

3 小氣道炎癥與評(píng)估方法

3.1 肺功能測定

用來評(píng)估小氣道病理的肺功能測定可細(xì)分為測量流量、氣道阻力、通氣分布不均勻、通氣過度或空氣滯留的測試[9]。肺活量測定法是評(píng)估哮喘中氣流受限的最常用的非侵入性方法。FEV1（1s時(shí)的呼氣量）和FEV1 / FVC（1s時(shí)的呼氣量與肺活量之比）等參數(shù)被廣泛用于評(píng)估近端氣道阻塞。遠(yuǎn)端小氣道研究中常用的流量測量是強(qiáng)制呼氣流量（FVC）為50%（FEF50）和25-75%（FEF25-75），且FEF25-75和FEF50高度相關(guān)，二者之比相當(dāng)恒定[10]。FEF 50是瞬時(shí)流量，表示呼氣時(shí)間為一半時(shí)的流量，而FEF 25-75是中值肺活量范圍內(nèi)的平均值。追溯到1975年，Dosman及其同事證明了降低FEF 50（V max 50）是區(qū)分呼吸道中小氣道阻塞的敏感措施，尤其是在呼吸氦氧混合物時(shí)的吸煙者中更為明顯[11]。此外，F(xiàn)EF 25-75被確定為過敏性鼻炎患者小氣道損傷的早期標(biāo)志物[12]。幾項(xiàng)研究表明，F(xiàn)EF 25-75與HRCT發(fā)現(xiàn)的空氣滯留之間具有良好的相關(guān)性[13]。盡管有相關(guān)研究認(rèn)為，F(xiàn)EF 25-75應(yīng)被視為識(shí)別小氣道損傷的指標(biāo)，但是，ATS肺功能測試指南并不支持使用FEF 25-75來識(shí)別小氣道疾病[14]，F(xiàn)EF 25-75被認(rèn)為比FEV1更具可變性，因?yàn)樗芊稳莘e和流量環(huán)形狀的影響。在國內(nèi)相關(guān)的研究中[15]，如果以FEF 50 ＜預(yù)測值的70%或FEF 25-75 ＜預(yù)測值的70%定義為存在小氣道功能障礙，將識(shí)別出更多的早期小氣道疾病患者，與FEF 25-75相比，F(xiàn)EF 50簡單，易于理解且無需計(jì)算，因此，有研究者建議將FEF 50作為一種簡便可行的標(biāo)記物，以便于及早識(shí)別出存在SAD的這一亞群。氣道阻力可通過IOS進(jìn)行測量，小氣道阻塞會(huì)導(dǎo)致較低頻率下的阻力增加[16]，IOS可以分別用于評(píng)估5 Hz（R5）和20 Hz（R20）時(shí)的總氣道阻力和中央氣道阻力，因此可以從差值（R5-R20）得出外周氣道阻力[17]，肺容量的測量可能有助于小氣道的功能評(píng)估，增加的功能性殘余容量或胸腔氣體量（TGV）、總肺活量和殘余容量（RV）大于120%的預(yù)測值與SAD具有相關(guān)性[18]。

3.2 呼出氣一氧化氮測定

呼出氣成分中生物標(biāo)志物的分析在許多呼吸系統(tǒng)疾病的診斷、治療和監(jiān)測中被廣泛研究，特別令人感興趣的是呼出氣中一氧化氮（NO）的分?jǐn)?shù)的測量，因?yàn)樗臏y量是非侵入性的，容易操作而且可重復(fù)。目前氣道生物標(biāo)記物主要有FENO、FnNO、CaNO及JawNO，不同指標(biāo)反映了不同部位的一氧化氮濃度。呼出氣一氧化氮測定已被美國胸腔學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)化[19]，其檢測設(shè)備廉價(jià)，便攜而且操作方便。Tiev等人研究了呼出氣一氧化氮（eNO）與肺功能之間的關(guān)系,哮喘兒童的eNO水平均高于正常兒童，年齡較大的哮喘兒童的MMEF和V25 / HT等小氣道參數(shù)，以及年齡較小的哮喘兒童的V25 / HT和R5-R20等小氣道參數(shù)與eNO呈負(fù)相關(guān)[20]。Mahut發(fā)現(xiàn)兒童哮喘癥狀出現(xiàn)時(shí)肺泡呼出氣一氧化氮（CANO）濃度增加，新近癥狀患者的CANO明顯高于無癥狀患者[21]。Lehtimaki認(rèn)為外周氣道炎癥在哮喘患者中表現(xiàn)更明顯[22]。該研究者在早期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，夜間哮喘癥狀和夜間肺功能受損與周圍小氣道的炎癥活動(dòng)有關(guān)，哮喘患者的夜間癥狀與CANO升高有關(guān)[23]。臨床上對(duì)哮喘患者測量CANO是可行的，在所有哮喘患者中，有大部分患者訴夜間存在喘息，因此，Berry[24]的發(fā)現(xiàn)不太可能是由于夜間哮喘患病率的差異所致，這種情況與肺泡NO的高濃度有關(guān)。這樣也證明了，CANO可以測量遠(yuǎn)端氣道炎癥，并提示難治性哮喘中存在遠(yuǎn)端肺部炎癥。CANO測定是一種潛在的有用技術(shù)，可用于研究遠(yuǎn)端肺部炎癥在哮喘和其他氣道疾病中的作用，這項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)重癥哮喘患者的評(píng)估和治療具有重要意義。類似于FENO，CANO成功的可以用于指導(dǎo)治療哮喘。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ENO相似的患者可以有不同的CANO水平。因此，CANO為臨床醫(yī)生提供了附加信息，而且CANO測定是一種易于執(zhí)行的非侵入性測試，用于評(píng)估周圍呼吸道的炎癥程度，它提供了有關(guān)周圍呼吸道疾病的重要信息。CANO可能成為臨床醫(yī)生檢測哮喘治療不足，調(diào)整個(gè)別患者的哮喘治療方案并改善哮喘癥狀的重要新工具。

3.3 其他

國外研究結(jié)果表明肺部小氣道病變?cè)贖RCT中主要特征表現(xiàn)為呼氣相的掃描會(huì)出現(xiàn)“馬賽克灌注”或空氣潴留征象[25]。國內(nèi)劉樹芳等人研究發(fā)現(xiàn)[26]，深吸氣末屏氣+深呼氣末屏氣雙向掃描是一種影像研究小氣道疾病最常用的方法，在呼氣末HRCT上可明確清晰的顯示空氣潴留影像以及病變所累及范圍，并可進(jìn)一步通過后處理數(shù)據(jù)進(jìn)行不同呼吸相肺組織密度變化的定量研究。HRCT目前已普遍應(yīng)用于臨床，大量的研究表明，其對(duì)小氣道功能障礙性疾病病變所表現(xiàn)出的影像學(xué)征象有很好的顯示，小氣道病變?cè)贑T上主要表現(xiàn)為細(xì)支氣管壁增厚、馬賽克征、樹牙征、或空氣潴留等[27]。此外，粘膜活檢等侵入性操作技術(shù)也可以更直觀的觀察到小氣道病變。

4 展 望

雖然隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于小氣道功能障礙性疾病的研究越來越深入，但是不幸的是，尚無可用于評(píng)估SAD的金標(biāo)準(zhǔn)工具或更易于應(yīng)用的措施。未來我們還需要回答的關(guān)鍵問題是：哪種方法對(duì)小氣道的評(píng)估最準(zhǔn)確、可靠和可重復(fù)，何時(shí)以及針對(duì)哪些患者應(yīng)進(jìn)行小氣道的評(píng)估，是否可以通過評(píng)估小氣道功能的技術(shù)評(píng)估超細(xì)吸入顆粒藥物對(duì)哮喘的治療效果。因此，迫切需要在所有的哮喘患者中輕松正確地識(shí)別SAD，并評(píng)估其在疾病控制中的作用，這將有助于我們更全面地評(píng)估哮喘患者疾病的控制情況，為新型吸入藥物的研究提供新思路, 從而得到更有效的治療方案。