新型冠狀病毒肺炎的臨床藥物治療進(jìn)展

沈愛(ài)宗 楊昭毅 邵蓉

自2019 年12 月以來(lái)，一種新型冠狀病毒感染的肺炎在我國(guó)武漢爆發(fā)，并逐步在全國(guó)范圍內(nèi)蔓延，世界各國(guó)也相繼出現(xiàn)感染病例。2020 年2月11日，世界衛(wèi)生組織(WHO)將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“Corona Virus Disease 2019, COVID-19”。與此同時(shí)，國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)聲明，將新型冠狀病毒命名為“Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2”。作為一種新發(fā)現(xiàn)的對(duì)人類(lèi)致病的冠狀病毒，目前尚無(wú)治療的特效藥物，如何尋找安全有效的治療藥物以及開(kāi)展治療成為各方所關(guān)注的焦點(diǎn)之一。為了能夠協(xié)助臨床積極開(kāi)展藥物治療工作，本文通過(guò)對(duì)現(xiàn)有治療方案所涉及藥物進(jìn)行分析和綜述，以期為COVID-19治療的臨床用藥提供參考。

新型冠狀病毒肺炎的藥物治療原則

隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的深入、診療經(jīng)驗(yàn)的積累以及新藥研發(fā)的推進(jìn)，針對(duì)COVID-19的藥物治療方案不斷更新，國(guó)家衛(wèi)生健康委先后制定了七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》和兩版《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案》。部分省市結(jié)合本地區(qū)治療患者的經(jīng)驗(yàn)，也積極出臺(tái)一些診療方案補(bǔ)充和完善新冠病毒的藥物治療方案?？傮w來(lái)說(shuō)，在藥物治療方面，主要遵循以下原則：

一、盡早啟動(dòng)抗病毒藥物治療，可以減少重癥、危重癥的發(fā)生。第六版診療方案中推薦的抗病毒藥物，應(yīng)嚴(yán)格遵循其用法用量和用藥療程，使用該類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)根據(jù)病情采取必要的處理措施，如調(diào)整劑量、中斷使用藥物等以保護(hù)患者安全。同時(shí)不建議聯(lián)合使用3種以上抗病毒藥物。

二、避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，應(yīng)結(jié)合患者個(gè)體情況合理使用抗菌藥物。輕型及普通型患者不建議預(yù)防性使用抗菌藥物；重型、危重型患者需要結(jié)合具體情況決定是否預(yù)防性使用抗菌藥物；對(duì)有接受有創(chuàng)機(jī)械通氣等高危因素的患者可預(yù)防性使用抗菌藥物。病毒感染能夠造成細(xì)胞免疫功能下降，部分患者有繼發(fā)真菌感染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)根據(jù)相關(guān)檢驗(yàn)檢查，選用針對(duì)侵襲性念珠菌和肺曲霉病的抗真菌藥物。

三、對(duì)于重癥、危重癥病例，在上述藥物治療基礎(chǔ)上，還應(yīng)該充分考慮并發(fā)癥、基礎(chǔ)疾病，繼發(fā)感染、深靜脈血栓等的預(yù)防與治療。主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物、營(yíng)養(yǎng)支持藥物、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、抗凝藥物等。

四、中藥治療：診療方案推薦各地可根據(jù)病情、當(dāng)?shù)貧夂蛱攸c(diǎn)以及不同體質(zhì)等情況，辨證論治，選用合適的推薦的中藥。在使用中藥時(shí)，建議在中藥師的指導(dǎo)下，在疾病的不同階段選取合適的藥物，同時(shí)應(yīng)關(guān)注中藥的特有性質(zhì)；在使用中藥注射劑的時(shí)候，應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)或《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦的劑量和溶媒；同時(shí)應(yīng)關(guān)注中藥與其他藥物可能存在的藥物相互作用，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)調(diào)整用藥方案。

新型冠狀病毒肺炎的臨床治療藥物

一、 抗病毒藥物

研究證實(shí)SARS-CoV-2與嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)和中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)均屬于β-型冠狀病毒。國(guó)家衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[1]之前，均明確指出“目前沒(méi)有確認(rèn)有效的抗病毒治療方法”，目前推薦的抗病毒藥物是基于體外研究和SARS-CoV、MERS-CoV等冠狀病毒的臨床治療經(jīng)驗(yàn)以及針對(duì)SARS-CoV-2的相關(guān)臨床案例報(bào)道等而獲得。

1 洛匹那韋/利托那韋：洛匹那韋/利托那韋是雅培公司研發(fā)，用于治療艾滋病的主要藥物之一。洛匹那韋是一種人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)1和2型蛋白酶的抑制劑，可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，產(chǎn)生未成熟、無(wú)感染力的病毒顆粒。洛匹那韋通過(guò)肝臟內(nèi)CYP3A代謝，而利托那韋是CYP3A抑制劑，因此可以提高洛匹那韋的藥物濃度，從而發(fā)揮協(xié)同作用。體外研究已經(jīng)證實(shí)洛匹那韋/利托那韋能夠抑制MERS-CoV和SARS-CoV的復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用[2]。該藥物也是國(guó)家衛(wèi)健委首批推薦的試用藥物之一。

洛匹那韋/利托那韋曾被用于SARS-CoV和MERS-CoV感染患者的治療。對(duì)于SARS-CoV感染患者，1項(xiàng)回顧性研究顯示，41例SARS-CoV感染的患者，在給予洛匹那韋/利托那韋(400mg/100mg、po、Q12h)聯(lián)合利巴韋林聯(lián)合治療后，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)均較利巴韋林單藥顯著降低[2]對(duì)于MERS-CoV，來(lái)自希臘和韓國(guó)的2項(xiàng)個(gè)案報(bào)告均顯示，感染MERS-CoV的患者在使用洛匹那韋/利托那韋，干擾素-α2a和利巴韋林治療后血清病毒可以轉(zhuǎn)陰，因此該藥也被韓國(guó)指南推薦用于MERS的治療[3-4]。

針對(duì)COVID-19感染患者，目前已有的報(bào)道顯示， 4例給予了洛匹那韋/利托那韋的患者聯(lián)合阿比朵爾等抗病毒治療后，臨床結(jié)局得到改善[5]。一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示洛匹那韋/利托那韋早期應(yīng)用其抗冠狀病毒效果良好，可降低患者病死率和減少糖皮質(zhì)激素用量[6]。但若錯(cuò)過(guò)了早期治療窗，晚期應(yīng)用則其并無(wú)顯著療效。洛匹那韋/利托那韋在臨床應(yīng)用過(guò)程中，不良反應(yīng)相對(duì)較多，主要包括胃腸道反應(yīng)(腹瀉、惡心、嘔吐)、肝功能異常、血糖升高、心律失常、甘油三酯血癥和高膽固醇血癥等。該藥與通過(guò)CYP3A代謝的藥物具有潛在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)受到這類(lèi)酶誘導(dǎo)劑影響，因此與多種抗菌藥物、鎮(zhèn)痛藥物、抗痛風(fēng)藥、抗心律失常藥物、鈣離子通道阻滯劑、調(diào)脂藥物、抗腫瘤藥物存在藥物相互作用。

2 利巴韋林：利巴韋林是臨床較為常用的一種廣譜抗病毒藥，廣泛用于流感病毒，呼吸道合胞病毒等多種病毒感染的治療。該藥是嘌呤核苷類(lèi)似物，通過(guò)抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶的合成，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥(niǎo)苷酸，阻止RNA和DNA病毒的復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用。

體外研究顯示，利巴韋林具有抗SARS-CoV和抗MERS-CoV的效果，且與干擾素合用時(shí)有協(xié)同效應(yīng)[7-8]，但是有研究結(jié)果也提示，要達(dá)到利巴韋林的體外有效濃度，其給藥劑量遠(yuǎn)高于臨床推薦使用的安全劑量[9]。

作為經(jīng)典的抗病毒藥物，曾廣泛應(yīng)用于SARS和MERS的治療。研究結(jié)果顯示部分SARS-CoV感染患者使用利巴韋林聯(lián)合干擾素、糖皮質(zhì)激素后，病情得到控制和改善，治愈率和臨床治療結(jié)局也較未使用利巴韋林患者好[10]。但是用于MERS-CoV感染治療有效性還具有爭(zhēng)議，同時(shí)利巴韋林用于抗病毒治療的個(gè)體差異較大。

另一方面，利巴韋林的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，主要為溶血性貧血，全身使用利巴韋林(靜脈或口服)可引起劑量依賴(lài)性貧血，大劑量使用會(huì)出現(xiàn)心肌損害、肝功能異常、電解質(zhì)紊亂與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)。

在國(guó)家衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中首次增加了“可加用利巴韋林靜脈注射(成人首劑4 g，次日1次/8 h，每次1.2 g，或8 mg/kg iv. 1次/8 h)”的推薦[1]。由于本次治療方案中利巴韋林的推薦劑量過(guò)大，安全性值得商榷，衛(wèi)生健康委在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版修正版)》進(jìn)行了修訂，僅保留了利巴韋林靜脈輸注用法，并將劑量更改為500 mg/次，每日2～3次靜脈輸注[11]。

由于利巴韋林的個(gè)體化差異較大、不良反應(yīng)相對(duì)較多，目前利巴韋林用于新型冠狀病毒肺炎治療效果尚存在爭(zhēng)議，還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

3 α-干擾素：干擾素是一類(lèi)具有廣譜抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性的多功能細(xì)胞因子家族，根據(jù)其細(xì)胞來(lái)源、氨基酸組分以及抗原性，通常分為α-干擾素、β-干擾素和γ-干擾素。α-干擾素具有可靠的抗病毒的效果，同時(shí)還具有免疫調(diào)節(jié)，增強(qiáng)宿主的免疫防御的功能。目前臨床上α-干擾素已被廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等疾病；局部霧化吸入這類(lèi)藥物，可使干擾素直接作用于呼吸道粘膜，具有靶向性強(qiáng)、安全性好等特點(diǎn)，在我國(guó)毛細(xì)支氣管、病毒性肺炎、手足口病等多種兒科病毒感染疾病中應(yīng)用較為廣泛。

體外研究顯示，干擾素有抗SARS-CoV的活性，對(duì)于MERS-CoV比SARS-CoV更為敏感(約50-100倍)；β-干擾素體外抗SARS-CoV和MERS-CoV的活性?xún)?yōu)于α-干擾素；而且干擾素與利巴韋林具有協(xié)同效應(yīng)[8，12]。

加拿大的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究表明：聯(lián)合α-干擾素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療比單用糖皮質(zhì)激素，可更快改善SARS患者的血氧飽和度和肺部影像學(xué)[13]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了3項(xiàng)有關(guān)干擾素治療的臨床研究，結(jié)果顯示α-干擾素治療組與其他治療方案組患者的結(jié)局沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[7]。而對(duì)于MERS，一項(xiàng)回顧性研究顯示，利巴韋林和α-干擾素的聯(lián)合用藥治療重癥MERS患者，雖不改善患者28 d生存率，但顯著提高了患者14 d生存率[14]。2019年的一項(xiàng)納入349例患者的回顧性研究表明，單獨(dú)使用利巴韋林、干擾素的一種與二者聯(lián)合應(yīng)用相比，并不降低患者90 d死亡率，也不加快病毒清除[15]。因此，干擾素在治療既往2種冠狀病毒肺炎中的療效仍有待明確。

由于SARS-CoV-2與SARS-CoV和MERS-CoV同屬于冠狀病毒，且疾病進(jìn)展類(lèi)似，在目前尚無(wú)特效抗病毒藥物時(shí)，在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》[16]中開(kāi)始推薦使用干擾素，并保留至現(xiàn)在。同時(shí)推薦采用霧化吸入的方式，已提高肺內(nèi)局部藥物濃度，降低全身不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 阿比朵爾：阿比朵爾屬于非核苷類(lèi)的廣譜抗病毒藥物，1993年首次在俄羅斯上市，2006年在中國(guó)獲準(zhǔn)上市，主要用于預(yù)防和治療甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染等。該藥通過(guò)激活2，5-寡聚腺苷酸合成酶抑制病毒與宿主細(xì)胞膜的融合，從而阻斷病毒的復(fù)制。此外，阿比朵爾還能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性的干擾素，在阻斷病毒復(fù)制的同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

體外研究表明，阿比朵爾具有顯著抗流感病毒活性，尤其是對(duì)具有A、B型抗原的流感病毒作用更明顯；與金剛烷胺及利巴韋林相比，對(duì)于呼吸道合胞病毒的作用更強(qiáng)，對(duì)柯薩奇病毒、漢坦病毒、SARS-CoV、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)等均具有抑制作用[17-18]。李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)在體外實(shí)驗(yàn)的研究顯示，阿比朵爾在10～30μmol·L-1濃度下，與對(duì)照組比較，能有效抑制SARS-CoV-2，且能夠顯著抑制病毒對(duì)細(xì)胞的病變效應(yīng)。

既往多個(gè)臨床研究證實(shí)，阿比朵爾有預(yù)防和治療雙重作用，可顯著降低流感及急性呼吸道感染發(fā)生率，同時(shí)可以縮短疾病病程，降低并發(fā)癥的發(fā)生[19-20]。該藥物安全性較高，目前未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為消化道癥狀，其次為頭暈，在停藥后均可好轉(zhuǎn)。2019年11月，阿比朵爾被我國(guó)衛(wèi)生健康委列入《流行性感冒診療方案(2019年版)》臨床推薦使用藥物。在國(guó)家衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[21]中首次增加了“可加用阿比朵爾(成人200mg，每日3次，療程不超過(guò)10 d)”的推薦。

5 磷酸氯喹：氯喹是一種已知的4-氨基喹啉，1944年作為抗瘧藥物應(yīng)用于臨床。為了提高氯喹的穩(wěn)定性和溶解性，將其制成磷酸鹽—磷酸氯喹。除了抗瘧作用外，氯喹具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，逐步應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病等自身免疫性疾病的治療。既往研究結(jié)果顯示，氯喹還具有抗病毒作用，作為一種弱堿性藥物，通過(guò)提高病毒/細(xì)胞融合所需的內(nèi)體pH值，能阻斷pH依賴(lài)性病毒的復(fù)制；同時(shí)可以使病毒受體，即肺泡上皮細(xì)胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)的糖基化不足達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。

體外研究顯示，氯喹能有效抑制SARS-CoV和MERS-CoV活性，且呈劑量依賴(lài)性[22]。針對(duì)此次新發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2，2020年1月21日Science China Life Sciences在線(xiàn)發(fā)表論文[23]，SARS-CoV-2刺突(S)蛋白與SARS-CoV的S蛋白結(jié)構(gòu)相似，也能通過(guò)S蛋白與宿主細(xì)胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體結(jié)合，從而感染宿主的上皮細(xì)胞。中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所的聯(lián)合研究結(jié)果表明，在Vero E6細(xì)胞上，磷酸氯喹的EC50(半數(shù)有效濃度)=1.13μM，說(shuō)明在細(xì)胞水平上磷酸氯喹能有效抑制SARS-CoV-2[24]。

廣東省科技廳及廣東省衛(wèi)生健康委磷酸氯喹治療新冠狀病毒肺炎多中心協(xié)作組自2020年1月29日起，聯(lián)合國(guó)內(nèi)有關(guān)機(jī)構(gòu)開(kāi)展了關(guān)于磷酸氯喹治療COVID-19的科研臨床研究，結(jié)果顯示128例使用磷酸氯喹的患者中，咽拭子核酸檢測(cè)93例轉(zhuǎn)為陰性，在治療過(guò)程中未見(jiàn)和藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，磷酸氯喹對(duì)于治療新冠肺炎的療效得到了肯定?；诖?，多中心協(xié)作組專(zhuān)門(mén)發(fā)布了《磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專(zhuān)家共識(shí)》[25]，同時(shí)在衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[21]中首次增加了“可加用磷酸氯喹(成人500mg，每日2次，療程不超過(guò)10 d)”的推薦。

氯喹的不良反應(yīng)較為常見(jiàn)，主要有皮疹、腹瀉、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是心臟驟停，與藥物劑量呈相關(guān)性，成人的致死劑量是2～4 g。同時(shí)長(zhǎng)期大量用藥會(huì)發(fā)生視網(wǎng)膜病變和聽(tīng)力損害。

6 瑞德西韋(Remdesivir)：瑞德西韋是一種新型的腺嘌呤核苷類(lèi)似物，由美國(guó)吉利德公司研發(fā)，尚未在任何國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市。該藥是RNA依賴(lài)的RNA聚合酶(RdRp)抑制劑，通過(guò)阻斷RNA聚合酶的活性從而抑制病毒RNA的復(fù)制。瑞德西韋作為抗埃博拉病毒的藥物，在2018年開(kāi)展了III期臨床試驗(yàn)。目前瑞德西韋尚未在任何國(guó)家批準(zhǔn)上市，其安全性和有效性仍有待證實(shí)。

在體外和動(dòng)物模型中，瑞德西韋證實(shí)了對(duì)SARS-CoV和MERS-Cov病毒均有活性[26-27]。瑞德西韋對(duì)SARS-CoV和MERS-CoV，其半數(shù)有效濃度(EC50)均為0.07μmol·L-1，相比之下，洛匹那韋/利托那韋EC50 值分別為8μmol·L-1和17μmol·L-1，同時(shí)該藥是唯一能夠改善肺組織病理?yè)p傷的治療性藥物[22]。針對(duì)SARS-CoV-2，最新的體外研究顯示，瑞德西韋可在細(xì)胞水平上抑制其復(fù)制，EC50為0.77μmol·L-1[28]。

2020年1月31日，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的1篇個(gè)案報(bào)道顯示，1例感染SARS-CoV-2的35歲美國(guó)男性在入院第7 d給予瑞德西韋后臨床癥狀緩解，提示瑞德西韋有可能是治療COVID-19的藥物之一[29]。

目前該藥物針對(duì)COVID-19患者，國(guó)內(nèi)已經(jīng)啟動(dòng)2項(xiàng)III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)瑞德西韋在新冠狀病毒性肺炎的療效和安全性。其中針對(duì)輕、中癥患者308例，重癥患者453例，預(yù)期2020年4月得到結(jié)果。

在抗病毒藥物治療過(guò)程中，為了發(fā)揮藥物協(xié)同作用、提高療效，防止耐藥病毒株的產(chǎn)生或防止停藥后復(fù)查等，往往會(huì)采用聯(lián)合用藥。對(duì)于此次新發(fā)的SARS-CoV-2，藥物治療仍處于探索階段，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)充分考慮其不良反應(yīng)、禁忌癥、以及藥物相互作用等問(wèn)題，在國(guó)家衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[30]中明確指出不建議同時(shí)應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物。對(duì)于同時(shí)應(yīng)用2種抗病毒藥物時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估其安全性后在臨床應(yīng)用中評(píng)價(jià)所使用藥物的療效。方案中建議利巴韋林可以與α-干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于其他藥物，利巴韋林及磷酸氯喹的不良反應(yīng)中均有心臟損害及溶血性貧血，不建議聯(lián)合使用；阿比朵爾與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用是需警惕心臟毒性的增加，α-干擾素可以與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用。

二、免疫調(diào)節(jié)藥物

免疫系統(tǒng)在清除細(xì)胞內(nèi)病毒感染中發(fā)揮重要作用，因此有效的機(jī)體免疫應(yīng)答對(duì)病毒感染預(yù)后發(fā)揮著積極作用。雖然目前尚無(wú)證據(jù)表明此類(lèi)藥物對(duì)COVID-19有預(yù)防和治療作用，但從病毒感染和個(gè)體免疫應(yīng)答的角度考慮，通過(guò)使用這類(lèi)藥物進(jìn)行人工被動(dòng)免疫，可快速增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫，可能有助于抵抗病毒感染。

1 胸腺肽：胸腺肽是胸腺分泌的具有生理活性的一組多肽，可從健康小牛等動(dòng)物的胸腺組織中提取。目前臨床常用的胸腺肽類(lèi)藥物主要包括胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新。胸腺肽類(lèi)藥物目前臨床廣泛應(yīng)用于治療自身免疫性疾病、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病及惡性腫瘤的輔助治療。

胸腺肽類(lèi)藥物由于能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化和成熟，因此在抗病毒感染中也得到一定的應(yīng)用。對(duì)于HIV、HCV和輪狀病毒，有小樣本臨床研究分別發(fā)現(xiàn)胸腺肽類(lèi)藥物能夠增加干擾素和支持治療的治療效果，且不增加不良反應(yīng)[31-32]

《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》[33]中提出，對(duì)于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低、細(xì)胞免疫功能低下的重型患者，建議考慮使用胸腺肽α1，普通健康人群不建議預(yù)防使用。中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站的信息顯示，武漢大學(xué)中南醫(yī)院已于2020年2月3日注冊(cè)“達(dá)蘆那韋/考比司他或洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合胸腺肽α1聯(lián)合治療新型冠狀病毒肺炎的隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照臨床研究”(ChiCTR2000029541)。

胸腺肽制劑為動(dòng)物來(lái)源提取物，容易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、心悸、胸悶、呼吸困難。因此對(duì)本身有相應(yīng)癥狀的COVID-19患者(如呼吸困難)，不建議使用此類(lèi)藥物。

2 免疫球蛋白(IVIG)：目前沒(méi)有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明免疫球蛋白對(duì)冠狀病毒有臨床療效，但對(duì)于免疫球蛋白缺乏和免疫功能?chē)?yán)重受損的患者可以考慮使用免疫球蛋白。

3 糖皮質(zhì)激素：有學(xué)者認(rèn)為, 在嚴(yán)重的呼吸道感染性疾病中, 隨著感染的加重，炎性反應(yīng)就越重, 使用激素治療會(huì)取得一定的療效。在SARS流行時(shí)期, 激素曾廣泛應(yīng)用于進(jìn)展性呼吸衰竭的重癥患者,在抑制炎癥的同時(shí)，免疫功能也遭到損害，由此導(dǎo)致繼發(fā)的細(xì)菌真菌感染、多發(fā)性的膿腫，甚至出現(xiàn)股骨頭壞死等不良反應(yīng)。關(guān)于SARS使用糖皮質(zhì)激素的治療的 4項(xiàng)回顧性研究中表明使用激素與患者ICU入住率及死亡率增加明顯相關(guān)[7]。

對(duì)于COVID-19是否需要使用激素, 目前尚無(wú)文獻(xiàn)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù), 其使用方法多依據(jù)SARS及MERS的治療經(jīng)驗(yàn), 目前我國(guó)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》推薦可根據(jù)患者呼吸困難程度、胸部影像學(xué)進(jìn)展情況, 酌情短期內(nèi) (3～5 d) 使用糖皮質(zhì)激素, 建議劑量不超過(guò)相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d) 。

4 托珠單抗：研究表明，在重癥COVID-19患者中存在細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。中科大生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部魏海明團(tuán)隊(duì)和我院徐曉玲團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)33例COVID-19患者免疫學(xué)指標(biāo)的全面分析，發(fā)現(xiàn)了COVID-19重癥肺炎患者發(fā)生炎癥風(fēng)暴的可能的機(jī)制：SARS-CoV-2感染后，迅速激活炎癥性T細(xì)胞和炎癥性單核巨噬細(xì)胞，通過(guò)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素6(IL-6)通路，形成炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致嚴(yán)重肺部免疫損傷。

在國(guó)家衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中，首次提出應(yīng)用細(xì)胞因子?！缎滦凸跔畈《痉窝字匦?、危重型病例診療方案(試行 第二版)》中也明確將IL-6進(jìn)行性上升作為病情惡化的臨床觀(guān)察指標(biāo)。

托珠單抗是全球首個(gè)針對(duì)IL-6受體的重組人源化抗人白介素6(IL-6)受體單克隆抗體，是治療IL-6升高的自身免疫疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的一線(xiàn)藥物。由于該藥物可以阻斷COVID-19患者炎癥風(fēng)暴中的關(guān)鍵炎癥因子IL-6，中科大聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)“托珠單抗”作為抗IL-6受體抗體，可阻斷COVID-19的炎癥風(fēng)暴。2月13日，由中科大附一院牽頭，聯(lián)合安徽省10個(gè)新冠肺炎定點(diǎn)治療醫(yī)院開(kāi)展的“托珠單抗在新型冠狀病毒肺炎中的有效性及安全性的多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照臨床研究”(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000029765)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心登記注冊(cè)，用于評(píng)估托珠單抗治療普通型COVID-19(含重癥高危因素)及重型COVID-19患者的有效性和安全性。在初步的臨床研究中，11例COVID-19重癥患者(其中重癥9例、危重2例)采用“托珠單抗+常規(guī)治療”的治療方案治療后，已全部康復(fù)出院。提示此新治療方案，很可能通過(guò)阻斷炎癥風(fēng)暴進(jìn)而阻止患者向重癥和危重癥轉(zhuǎn)變，從而降低病亡率。目前該方案已經(jīng)得到國(guó)家衛(wèi)健委的認(rèn)可，并正式列入國(guó)家衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[30]藥物治療中推薦使用。

三、其他治療藥物

從臨床實(shí)踐看，SARS-CoV-19不僅會(huì)對(duì)患者的肺部造成損傷，隨著病情進(jìn)展，還會(huì)累及患者胃腸道、心臟、血管等組織和器官等多個(gè)組織和器官。因此，對(duì)于COVID-19患者還應(yīng)注意相關(guān)對(duì)癥的藥物治療。李蘭娟院士將在H7N9禽流感患者救治過(guò)程中積累總結(jié)的以抗病毒、抗休克、抗低氧血癥、抗繼發(fā)感染、維持水電解質(zhì)酸堿平衡、維持微生態(tài)平衡為核心的“四抗二平衡”策略成功運(yùn)用到COVID-19患者的臨床救治中也充分體說(shuō)明了綜合治療的重要性。

1 營(yíng)養(yǎng)支持治療藥物：基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)狀況較差的老年人和慢性疾病患者感染后病情趨于危重，營(yíng)養(yǎng)不良是影響老年患者疾病結(jié)局的主要負(fù)面因素之一。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)《關(guān)于新型冠狀病毒肺炎患者的醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療專(zhuān)家建議》提出營(yíng)養(yǎng)治療是基礎(chǔ)治療手段，是COVID-19患者綜合治療措施的核心內(nèi)容之一[34]。國(guó)家衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行 第二版)》也強(qiáng)調(diào)有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的重型新冠肺炎患者，應(yīng)及早啟用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。

營(yíng)養(yǎng)支持的原則應(yīng)按照五階梯方法實(shí)施，包括膳食+營(yíng)養(yǎng)教育、口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、管飼、補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)及全胃腸外營(yíng)養(yǎng)。對(duì)經(jīng)口進(jìn)食不能滿(mǎn)足能量和營(yíng)養(yǎng)素需求75%的患者，建議給予口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，規(guī)范使用相關(guān)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑。臨床腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑繁多，需基于患者的疾病和胃腸道功能狀態(tài)個(gè)體化選擇?；颊哂懈篂a、便秘等腸道功能問(wèn)題，建議選用膳食纖維配方(如能全力)，如果血糖較高，建議選用低糖配方(如康全力、瑞代)，如果肝功能異常，建議選用高M(jìn)CT配方(如康全甘)，如果需要限制水的攝入，建議選用高熱卡配方(如能全力)等。

2 腸道微生態(tài)制劑：大量研究表明，呼吸道病毒感染宿主后會(huì)引起腸道菌群失調(diào), 致使致病菌定植增加，引起繼發(fā)感染。而腸道菌群失調(diào)又可降低宿主的抗病毒免疫應(yīng)答水平, 加重病毒感染后造成的肺損傷。針對(duì)SARA-CoV-19，其作用靶點(diǎn)是2型肺泡細(xì)胞上的ACE2受體，這個(gè)受體不僅存在于肺泡細(xì)胞上，在口腔、腸道黏膜中也存在。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)研究證實(shí)SARA-CoV-19可以通過(guò)糞口傳播，也就是說(shuō)SARA-CoV-19有可能到達(dá)腸道直接損壞腸道的黏膜。

COVID-19危重患者多有腸道菌群紊亂的情況，易引起細(xì)菌繼發(fā)感染，甚至導(dǎo)致死亡。因此維護(hù)腸道菌群微生態(tài)的平衡非常重要的，在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》[35]中已經(jīng)提出可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)平衡，預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染。

目前臨床常用的微生態(tài)制劑主要有地衣芽孢桿菌活菌、雙歧桿菌三聯(lián)活菌、雙歧桿菌活菌、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌等。地衣芽孢桿菌活菌以活菌進(jìn)入腸道后，拮抗葡萄球菌、酵母樣菌等致病菌，同時(shí)促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌、等益生菌的生長(zhǎng)，從而達(dá)到調(diào)整腸道菌群失調(diào)的作用。含有雙歧桿菌的三個(gè)制劑主要在整個(gè)腸道黏膜表面形成一道生物屏障，阻止致病菌對(duì)人體的侵襲。

微生態(tài)制劑安全性較高，毒性小，個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性腹痛、腹瀉、腹脹等消化道癥狀。

四、中藥

中醫(yī)藥治療通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的抗病能力，在減輕發(fā)熱癥狀、控制病情進(jìn)展、減少并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)。在過(guò)往抗擊SARS、H7N9、MERS、EBOV等病毒性疾病過(guò)程中中醫(yī)藥均發(fā)揮了重要作用，因此在本次COVID-19疫情中國(guó)家衛(wèi)生健康委也重點(diǎn)提到了中西醫(yī)結(jié)合共同治療的理念。

部分中成藥如藿香正氣膠囊(丸、水、口服液)、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)，疏風(fēng)防毒膠囊等均可用于醫(yī)學(xué)觀(guān)察期的對(duì)癥治療。同時(shí)在臨床治療期，針對(duì)不同類(lèi)型的患者，也可以使用清肺排毒湯多種中藥方劑。對(duì)于重癥患者亦推薦相關(guān)中藥注射劑，如血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、生脈注射液等。廣東省藥監(jiān)局和衛(wèi)生健康委也批準(zhǔn)“肺炎1號(hào)方”嘗試應(yīng)用于COVID-19輕癥患者臨床使用，不過(guò)其效果也仍有待于臨床的進(jìn)一步驗(yàn)證。

小結(jié)與展望

相較于SARS-CoV和MERS-CoV，此次SARS-CoV-2表現(xiàn)出更強(qiáng)的傳播性、對(duì)疾病的防控和治療提出更高挑戰(zhàn)。COVID-19已作為急性呼吸道傳染病納入《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定的乙類(lèi)傳染病，按甲類(lèi)傳染病管理。

目前針對(duì)該病毒感染的藥物治療方案主要以經(jīng)驗(yàn)治療為主，各方針對(duì)COVID-19的研究剛剛起步，目前尚無(wú)特效藥的發(fā)現(xiàn)。由于病毒本身的特性以及疫情控制和臨床治療的迫切需求，開(kāi)發(fā)新的特效藥物需要漫長(zhǎng)的周期，因此從目前已上市的藥物中篩選出能夠抑制病毒活性的藥物成為短時(shí)間內(nèi)一個(gè)重要的突破口。

據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)顯示，截止到2020年2月23日已有224項(xiàng)臨床試驗(yàn)登記開(kāi)展。隨著藥物篩選的不斷進(jìn)行和臨床試驗(yàn)的陸續(xù)開(kāi)展，我們有理由相信，針對(duì)SARS-CoV-2的最佳藥物治療方案會(huì)不斷涌現(xiàn)。