肺炎克雷伯菌的耐藥率與抗菌藥物使用頻度的相關(guān)性分析

朱紅衛(wèi) 王灃 方平

肺炎克雷伯菌( Klebsiella pneumoniae ，KPN )是院內(nèi)感染和免疫缺陷患者感染中常見(jiàn)的條件致病菌，感染病死率高，是臨床防治的難點(diǎn)。隨著頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類抗菌素的廣泛應(yīng)用，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum β-lactamases，ESBLs)或耐碳青霉烯類的KPN 菌株不斷出現(xiàn)，給臨床醫(yī)生對(duì)抗菌藥物的選擇帶來(lái)很大壓力。當(dāng)前普遍認(rèn)為細(xì)菌的耐藥性與抗菌藥物的使用頻度和強(qiáng)度有關(guān)，現(xiàn)回顧性分析銅陵市人民醫(yī)院2014年1月至2019年12月6年間KPN 的耐藥特征、耐藥率與抗菌藥物使用頻度(DDDs)之間的相關(guān)性，旨在了解KPN 的耐藥特征，在一定程度上預(yù)測(cè)KPN耐藥菌株在我院的發(fā)展趨勢(shì)，為醫(yī)院在抗菌藥物的管理和臨床合理用藥提供指導(dǎo)。

資料與方法

一、細(xì)菌耐藥資料來(lái)源

收集2014年1月～2019年12月在銅陵市人民醫(yī)院住院患者的各類送檢標(biāo)本分離出的非重復(fù)KPN 的耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，標(biāo)本類型包括痰、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液、膿性分泌物等，KPN ATCC10211為質(zhì)控菌，細(xì)菌耐藥所有資料均來(lái)自于醫(yī)院微生物室信息系統(tǒng)。

二、抗菌藥物使用頻度

從醫(yī)院藥劑科信息系統(tǒng)提取2014-2019年每年的抗菌藥物相關(guān)數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、規(guī)格、劑型、單劑量、消耗總量、用藥頻度(DDDs)等。重點(diǎn)關(guān)注11種常見(jiàn)抗KPN抗菌藥物用藥情況。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，運(yùn)用 Pearson 分析法對(duì)KPN 的耐藥性與11種常見(jiàn)抗菌藥物DDDs進(jìn)行相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用Excel 軟件對(duì)抗菌藥物DDDs與對(duì)應(yīng)抗菌藥物耐藥率進(jìn)行匯總。

結(jié) 果

一、 2014年1月～2019年12月 KPN 的分離情況 KPN 檢出率6年間均處于前5位，分離菌株數(shù)占革蘭氏陰性桿菌20%左右，且產(chǎn)ESBLs KPN 株達(dá)到50%左右(見(jiàn)表1)。

表1 2014-2019年KPN分離 菌株與產(chǎn)ESBLs KPN 菌株檢出率( 株，%)

二、KPN 的耐藥情況

2014年1月～2019年12月醫(yī)院住院患者所分離的KPN 對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物耐藥率呈逐漸上升的趨勢(shì)。KPN 對(duì)頭孢哌酮的耐藥率高，其耐藥率在50%左右，其次頭孢吡肟的耐藥率在33%～52.0%之間，頭孢他啶、頭孢西丁耐藥率相對(duì)較低，耐藥率26%～52%，氨曲南的耐藥率39%～56%。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類抗菌藥物、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉較為敏感，但耐藥率也呈逐年上升的趨勢(shì)，2014-2016年耐藥率在30%～40%，近兩年其耐藥率也高達(dá)48%，阿米卡星、左氧氟沙星敏感性較高，但耐藥率也逐漸上升。美羅培南和亞胺培南西司他丁鈉的敏感率最高，2014-2016年耐藥率低于30%，近兩年其耐藥率也明顯升高，其耐藥率在46%左右(見(jiàn)表2)。

表2 2014-2019年抗菌藥物對(duì)KPN 的耐藥率(%)

三、2014年1月～2019年12月常見(jiàn)抗菌藥物DDDs

銅陵市人民醫(yī)院2014年1月～2019年12月 11種常見(jiàn)抗KPN 的抗菌藥物的DDDs(見(jiàn)表3)。由表可見(jiàn)，204-2019年本院左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦使用量排名前四位，其中左氧氟沙星用藥頻度一直穩(wěn)居第一位，頭孢哌酮、頭孢吡肟、阿米卡星、氨曲南用藥頻度少。哌拉西林他唑巴坦的DDDs變化呈逐漸遞增的趨勢(shì)；頭孢他啶DDDs呈遞增遞減趨勢(shì)，DDDs以2017年最大，2019年最??；頭孢哌酮舒巴坦DDDs呈波浪式，以2017年最大；亞胺培南使用量在2014-2016年逐年增加，之后又呈波浪式遞減的趨勢(shì)；和亞胺培南比較，美羅培南DDDs較大，2017年最大，近兩年又有緩慢遞減的趨勢(shì)。

表3 2014-2019年本院常用抗菌藥物使用頻度(DDDs)

四、抗菌藥物DDDs與KPN耐藥率相關(guān)性

采用Pearson相關(guān)法將KPN 對(duì)各種抗菌藥物耐藥率和抗菌藥物使用頻度進(jìn)行相關(guān)分析。KPN 對(duì)頭孢他啶的耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南DDDs呈正相關(guān),而與氨曲南DDDs呈負(fù)相關(guān)；對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦DDDs呈正相關(guān)；對(duì)頭孢吡肟耐藥率與哌拉西林他唑巴坦DDDs呈正相關(guān)，氨曲南DDDs呈負(fù)相關(guān)；對(duì)頭孢西丁耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦DDDs呈正相關(guān)；對(duì)左氧氟沙星耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南DDDs正相關(guān)，與氨曲南DDDs負(fù)相關(guān)；對(duì)阿米卡星耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南DDDs正相關(guān)；對(duì)亞胺培南、美羅培南的耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南DDDs正相關(guān)；相關(guān)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。其余各藥用量與KPN 耐藥率的相關(guān)系數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南DDDs與KPN 耐藥率之間的關(guān)系(見(jiàn)圖1、2)。

圖1 頭孢哌酮舒巴坦DDDs與KPN耐藥率關(guān)系

圖2 美羅培南DDDs與KPN耐藥率關(guān)系

表4 2014年-2019年KPN 耐藥率與DDDs的相關(guān)分析

討 論

KPN 是一種常見(jiàn)的致病性腸桿菌，可導(dǎo)致呼吸道、泌尿道、手術(shù)切口、腹腔等部位感染，甚至可引起敗血癥[1]。這種條件致病菌易發(fā)生于免疫低下的患者，導(dǎo)致住院時(shí)間長(zhǎng)，病死率明顯增高，是醫(yī)院感染的常見(jiàn)病原菌之一。近年來(lái)本院KPN 耐藥率逐漸增高，與2018年CHINET監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)相比，總體趨勢(shì)和國(guó)內(nèi)一致，但耐藥率高于全國(guó)平均水平[2-3]。分析其原因如下: 一方面可能是本院KPN 檢出大多數(shù)來(lái)源于呼吸、重癥監(jiān)護(hù)病房的痰液標(biāo)本，其特點(diǎn)是住院患者感染重，住院時(shí)間長(zhǎng)或反復(fù)住院，使用抗菌藥物機(jī)會(huì)多而且周期長(zhǎng)，侵入性操作如氣管插管、導(dǎo)尿管置入、呼吸機(jī)應(yīng)用等較多，增加了耐藥菌株感染的機(jī)會(huì)。有研究稱碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌( CRKP)感染患者主要來(lái)自ICU，占總體的40%[4]。另一方面，可能與近年來(lái)本院對(duì)三代頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和碳青霉烯類抗菌素的廣泛應(yīng)用關(guān)系密切。

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生原因復(fù)雜，影響因素很多，其中抗菌藥物的應(yīng)用強(qiáng)度和頻度起著重要的作用[5-6]。本研究結(jié)果可見(jiàn)，KPN 對(duì)頭孢他啶的耐藥性持續(xù)升高，近兩年內(nèi)耐藥率達(dá)51%，為此醫(yī)院感染控制部門(mén)已經(jīng)采取了限用、停用、換用的策略，近年頭孢他啶DDDs呈現(xiàn)明顯下降，頭孢他啶的耐藥性隨后也出現(xiàn)下降趨勢(shì)。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦兩藥的抗菌譜和抗菌活性十分相似。本院監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，KPN 對(duì)二者敏感性較高，優(yōu)于三代頭孢菌素。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是抗KPN的不錯(cuò)選擇，已經(jīng)成為臨床醫(yī)生的偏好。但近年來(lái)本院頭孢哌酮舒巴坦DDDs波浪式升高，頭孢哌酮舒巴坦DDDs與KPN 耐藥率呈正相關(guān)，頭孢哌酮舒巴坦頻繁使用可能是導(dǎo)致其耐藥性升高的重要原因；此外哌拉西林他唑巴坦DDDs呈直線上升趨勢(shì)，需高度警惕其耐藥性。因此，臨床醫(yī)生、臨床藥師在β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同藥物選擇時(shí)需慎重。喹諾酮類抗菌藥物抗菌譜廣，耐藥機(jī)制復(fù)雜，研究稱攜帶質(zhì)粒介導(dǎo)喹諾酮(PMQR)基因的菌株可同時(shí)攜帶 ESBLs 基因或 Amp C 基因[7]。左氧氟沙星在我院使用量最大，其耐藥率與頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南DDDs正相關(guān)，這與本院KPN 產(chǎn)ESBLs菌株檢出率高一致。頭孢吡肟、氨曲南耐藥率高，且為限制級(jí)使用抗菌素，在本院使用量少。目前頭孢吡肟DDDs與本院常見(jiàn)抗菌素耐藥率未見(jiàn)相關(guān)性，而氨曲南DDDs與頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星耐藥率呈負(fù)相關(guān)。近年來(lái)隨著碳青霉烯類抗菌素廣泛使用，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌檢出率逐漸升高，尤其是 CRKP的耐藥率逐年上升，當(dāng)前本院KPN 對(duì)碳青霉烯類抗菌的耐藥率達(dá)35%以上。本院碳青霉烯類藥物美羅培南DDDs近兩年有下降趨勢(shì)，但仍需進(jìn)一步規(guī)范其使用，美羅培南耐藥率與與頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南DDDs有顯著相關(guān)性。碳青霉烯類藥物是抗KPN的重要防線[8]，但當(dāng)前耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，應(yīng)重視碳青霉烯類抗菌藥物應(yīng)用的合理性的考核和質(zhì)控，落實(shí)多學(xué)科專家會(huì)診制度，根據(jù)送檢標(biāo)本結(jié)果合理選用碳青霉烯類藥物，以便有效的控制耐藥率的增長(zhǎng)。

KPN耐藥機(jī)制復(fù)雜，其中產(chǎn)ESBLs菌株和Amp C酶株的出現(xiàn)是常見(jiàn)的耐藥原因之一[9-10]。結(jié)果顯示，本院KPN中產(chǎn)ESBLs菌株檢出率在40%以上，這與兩項(xiàng)大樣本的研究結(jié)果基本一致[11-12],且近兩年來(lái)KPN產(chǎn)ESBLs菌株檢出率高達(dá)59.3%,這對(duì)解釋本院所檢KPN對(duì)頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率持續(xù)增高有關(guān)。此外，產(chǎn)碳青霉烯酶是KPN最主要的耐藥機(jī)制[13]。隨著碳青霉烯類抗菌素的廣泛使用，耐碳青霉烯菌株檢出率不斷上升，且CRKP重癥感染病例病死率高達(dá)40%以上[14]。本院KPN對(duì)碳青霉烯類抗菌素耐藥形勢(shì)更嚴(yán)峻，除發(fā)生細(xì)菌耐藥的患者特征具有一定關(guān)系外，可能與抗KPN 抗菌藥物碳青霉烯類廣泛應(yīng)用有關(guān)。

當(dāng)前本院細(xì)菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，應(yīng)加強(qiáng)院內(nèi)感染控制，加強(qiáng)多學(xué)科合作，落實(shí)特殊級(jí)別抗菌藥物會(huì)診制度。臨床醫(yī)師應(yīng)提高標(biāo)本的送檢率，關(guān)注臨床用藥的頻度和強(qiáng)度，摒棄臨床用藥偏好，應(yīng)基于當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果實(shí)施個(gè)體化的診療方案。