晚期宮頸癌靶向藥物應(yīng)用的研究進(jìn)展

鄒元梅

（廣西梧州紅十字會醫(yī)院，廣西 梧州 543000）

宮頸癌是臨床中常見的婦科惡性腫瘤，也是婦科惡性腫瘤患者最常見的死亡原因，近年來隨著宮頸癌早期篩查技術(shù)的廣泛開展，發(fā)病率有所下降，但年輕患者發(fā)病率卻呈上升趨勢[1]。宮頸癌的發(fā)生與高危型HPV感染、性行為、分娩次數(shù)、生物學(xué)因素等密切相關(guān)，早期宮頸癌無明顯臨床癥狀，晚期可出現(xiàn)陰道流血流液、下腹脹痛、腰骶部疼痛、排便困難、貧血、惡病質(zhì)等表現(xiàn)，宮頸癌發(fā)病率和死亡率均較高，對患者的身心健康及生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重威脅。目前臨床上手術(shù)治療主要適用于早期患者，晚期患者則常用化療和放療進(jìn)行治療，由于化療藥物療效欠佳，尋找一種更為有效的治療方式成為了醫(yī)療界共同關(guān)注的話題[2]。近年來，分子靶向藥物治療研究取得了一定進(jìn)展。下面對晚期宮頸癌靶向藥物應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行分析。

1 血管內(nèi)皮生長因子抑制藥

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮生長因子，可參與腫瘤等血管生成性依賴疾病的發(fā)病和進(jìn)展，抑制VEGF可有效阻斷腫瘤新血管的生成，從而抑制腫瘤生長。VEGF抑制藥有貝伐珠單抗、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼等。

1.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是晚期宮頸癌治療中最常用的VEGF抑制藥，屬于人源性VEGF-A單克隆抗體，其作用機(jī)制為可阻斷腫瘤血管形成過程，以此減少腫瘤組織的血液供應(yīng)，進(jìn)而抑制腫瘤生長，并可降低腫瘤細(xì)胞血管壁通透性，使化療藥進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞中，充分發(fā)揮藥物濃度，進(jìn)而提高治療效果，同時可抑制淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和存活，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[3]。

1.2 西地尼布

西地尼布的作用靶點為血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR），西地尼布主要通過抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR對血管和淋巴管發(fā)揮作用，有抑制血管生成和阻止腫瘤細(xì)胞生長擴(kuò)散的作用，在目前的臨床治療中，西地尼布常與常規(guī)化療藥物聯(lián)合用藥。從臨床實踐來看，西地尼布的患者耐受性和生物活性良好。

1.3 舒尼替尼

舒尼替尼屬于酪氨酸激酶抑制藥，可阻斷諸多信號通路，抑制血管生成，從而抑制腫瘤生長，主要的作用靶點為VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3等，舒尼替尼作為一線治療的效果和經(jīng)驗有限[4]。

1.4 帕唑帕尼

帕唑帕尼為小分子酪氨酸激酶抑制藥，通過抑制對腫瘤供血的新血管的生成而起作用，帕唑帕尼主要為腎細(xì)胞癌治療藥物，在相關(guān)研究中，經(jīng)過帕唑帕尼治療的患者無進(jìn)展期延長，且不良反應(yīng)較輕，由此可見，帕唑帕尼的臨床優(yōu)勢主要體現(xiàn)在不良反應(yīng)較輕以及延長無進(jìn)展期等方面。

2 表皮生長因子受體拮抗藥

表皮生長因子（EGF）是耐熱單鏈低分子多肽，可與靶細(xì)胞上的EGF受體結(jié)合，最終促進(jìn)靶細(xì)胞的DNA合成和有絲分裂。表皮生長因子受體（EGFR）具有絡(luò)氨酸活性，與EGF結(jié)合后啟動腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核中相關(guān)基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與分裂，在目前的臨床治療中，EGF拮抗藥未得到廣泛應(yīng)用，仍處于臨床評價中，目前在臨床上已經(jīng)得到應(yīng)用的EGF拮抗藥有兩種，為抗EGFR單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制藥[5]。

2.1 抗EGFR單克隆抗體

西妥昔單抗為抗EGFR單克隆抗體的代表藥物，此藥與EGFR的親和性較強(qiáng)，在于EGFR特異性結(jié)合后，可抑制酪氨酸和EGFR的結(jié)合過程，阻斷腫瘤細(xì)胞的相關(guān)信號傳導(dǎo)，從而促使EGFR和基質(zhì)金屬蛋白的形成減少，以此達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長的目的。

2.2 酪氨酸激酶抑制藥

酪氨酸激酶抑制藥主要有拉帕替尼和吉非替尼，拉帕替尼主要是通過控制細(xì)胞中EGFR和人表皮生長因子受體2（HER2）的ATP位點，從而抑制腫瘤細(xì)胞的磷酸化與激活過程，進(jìn)而抑制腫瘤的增殖和生長。吉非替尼可抑制EGFR絡(luò)氨酸激酶活性，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

3 血小板衍生生長因子受體拮抗藥

血小板衍生生長因子受體（PDGFR）為表面酪氨酸激酶受體，可通過去磷酸化功能啟動生長信號，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生有絲分裂，從而加速腫瘤的生長。PDGFR拮抗藥可阻斷磷酸化過程，抑制傳導(dǎo)信號，進(jìn)而阻斷腫瘤的生長。伊馬替尼即為一種PDGFR拮抗藥，伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑，具有阻斷蛋白激酶的作用。

4 雷帕霉素蛋白抑制劑

雷帕霉素蛋白是一種磷脂酰肌醇信號通路，雷帕霉素蛋白可控制腫瘤細(xì)胞的生長增殖以及細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成與轉(zhuǎn)錄，雷帕霉素蛋白抑制劑對腫瘤細(xì)胞的凋亡有誘導(dǎo)作用，目前臨床上的雷帕霉素蛋白抑制劑有西羅莫司，西羅莫司可單獨應(yīng)用于晚期宮頸癌患者的臨床治療中。

5 組蛋白去乙?；敢种扑?/h2>

組蛋白去乙酰化酶抑制藥可阻斷腫瘤細(xì)胞增殖，促使腫瘤細(xì)胞逐漸發(fā)生凋亡，目前，臨床上的組蛋白去乙酰化酶抑制藥有丙戊酸、伏立諾他和丙戊酸鎂，這些藥物在宮頸癌的治療中可發(fā)揮良好活性。

6 結(jié) 論

綜上所述，晚期宮頸癌目前臨床上主要采用化療、放療等方式進(jìn)行治療，但療效有待改善，靶向藥物是近年來臨床中許多惡性疾病治療的研究話題，目前臨床上常見的靶向藥物有血管內(nèi)皮生長因子抑制藥、表皮生長因子受體拮抗藥、血小板衍生生長因子受體拮抗藥、雷帕霉素蛋白抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制藥等，靶向藥物對腫瘤細(xì)胞的增殖生長起抑制作用，并具有放療增敏作用，靶向藥物與化療藥物聯(lián)用可明顯提高臨床療效，目前對于靶向藥物的治療還在進(jìn)一步研究和試驗中，總之，靶向藥物治療的研究發(fā)展和應(yīng)用將為晚期宮頸癌患者提供治療新思路，從而提高患者生存率和改善患者生存質(zhì)量。