慢性乙型肝炎相關(guān)復(fù)發(fā)性Guillain-Barré綜合征2例報(bào)告

劉曉艷，陳卓，武國良，王詩，彭濤

作者單位：450052鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

Guillain-Barré綜合征(GBS)是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，通常為自限性，單相病程。復(fù)發(fā)性GBS(RGBS)臨床少見，關(guān)于慢性乙型肝炎感染過程中GBS的發(fā)生發(fā)展，研究報(bào)道較少?，F(xiàn)報(bào)告2例慢性乙型肝炎相關(guān)RGBS。

1 病例

1.1 例1 患者，女，30歲。以“四肢麻木20 d，加重1 d”于2018年12月17號(hào)入院?；颊?0 d前受涼后出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱，繼而出現(xiàn)四肢麻木無力，伴言語不清、飲水嗆咳、吞咽困難，1 d前四肢麻木加重，感胸悶、呼吸困難，急至我院就診，以“四肢麻木待查”收入院。既往慢性乙型肝炎病史(首次入院未提供病史，后經(jīng)檢查結(jié)果證實(shí))，個(gè)人史及家族史無特殊。查體：神志清，精神差，言語不清。雙側(cè)額紋消失，雙側(cè)眼裂等寬，閉目無力，雙眼露白，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱變淺，鼓腮無力。雙側(cè)軟腭上抬無力，咽反射消失，有飲水嗆咳、吞咽困難。四肢肌張力減低，肌力Ⅳ級(jí)，四肢腱反射減弱，雙側(cè)病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查： 谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)61.8 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)52.6 U/L，鈉121 mmol/L，鉀3.4 mmol/L，血沉71 mm/h，血尿常規(guī)、甲功、結(jié)締組織全套、葉酸及維生素B12無異常。入院第2 d行腰椎穿刺檢查，測(cè)CSF壓力正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)5×106/L，蛋白定量為3.50 g/L,糖、氯正常，寡克隆區(qū)帶陰性。CSF腫瘤、副腫瘤抗體陰性。神經(jīng)電生理檢查：雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)波幅低平，波形離散，末端潛伏時(shí)延長，速度減慢，頭顱MRI未見異常。臨床診斷為GBS，予以靜脈注射免疫球蛋白0.40 g/(kg·d)，連續(xù)5 d，同時(shí)給予護(hù)肝、營養(yǎng)神經(jīng)、糾正電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥支持治療。后癥狀緩解，轉(zhuǎn)入康復(fù)科進(jìn)一步治療，共住院32 d。出院后1個(gè)月隨訪，患者四肢麻木無力改善，恢復(fù)正常生活。4個(gè)月后，患者因癥狀復(fù)發(fā)再次入院，表現(xiàn)為四肢麻木、顱神經(jīng)受累，未累及呼吸肌，入院檢查：ALT 69 U/L，AST 48.8 U/L，HBV-DNA：5.84×104IU/ml(<5.0×102IU/ml)，給予丙種球蛋白沖擊3 d,癥狀改善明顯，出院口服恩替卡韋抗病毒治療，隨訪至2019年9月未復(fù)發(fā)。

1.2 例2 患者，男，51歲。以“四肢麻木15 d，加重2 d”于2017年8月13號(hào)入院?；颊邿o明顯誘因出現(xiàn)四肢末端麻木，伴走路不穩(wěn)，四肢乏力，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，效果不佳，轉(zhuǎn)入我院。此次入院發(fā)現(xiàn)乙肝“小三陽”，個(gè)人史、家族史無特殊。查體：神志清，精神可，言語流利，顱神經(jīng)(-)。四肢末梢對(duì)稱性淺感覺減退，四肢肌張力減低，肌力Ⅴ-級(jí)，四肢腱反射未引出，雙側(cè)病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：HBsAg定量219.100 IU/mL(0～0.05 IU/mL), ALT 139 U/L,AST 69 U/L。血尿常規(guī)、甲功、結(jié)締組織全套、葉酸及維生素B12無異常。入院第2 d行腰椎穿刺CSF壓力正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2×106/L，蛋白定量為0.38 g/L，糖、氯正常。寡克隆區(qū)帶陰性。神經(jīng)電生理檢查：四肢被檢神經(jīng)周圍運(yùn)功及末梢感覺傳導(dǎo)功能異常，排除其他疾病，診斷考慮GBS?；颊咭蚣彝ソ?jīng)濟(jì)原因，拒絕使用丙種球蛋白治療，遂給予甲潑尼龍1 000 mg靜滴，逐漸遞減至80 mg，住院16 d，好轉(zhuǎn)出院。1年后，患者癥狀復(fù)發(fā)，入院檢查：HBsAg定量577.499 IU/mL，HBV-DNA：1.74×105IU/mL，ALT 229 U/L，AST 95 U/L，CSF細(xì)胞數(shù)正常，蛋白陰性，仍給予糖皮質(zhì)激素沖擊，同時(shí)給予恩替卡韋抗病毒治療，患者癥狀緩解，隨訪至2019年9月未復(fù)發(fā)。

2 討論RGBS臨床少見，發(fā)生間隔從4個(gè)月到10年不等，1%～6%的GBS患者經(jīng)歷復(fù)發(fā)性發(fā)作[1-2]。GBS發(fā)生在急性乙型肝炎的潛伏期或黃疸期已有報(bào)道[3-4]，而慢性乙型肝炎急性加重致RGBS的研究較少，機(jī)制不明。有研究[5]認(rèn)為GBS是乙型肝炎罕見的肝外表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制可能與肝外病毒蛋白的異常免疫反應(yīng)有關(guān)。在與乙型肝炎相關(guān)的GBS病例中,患者的神經(jīng)內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)了可能是由乙肝病毒組成的免疫復(fù)合物電子致密沉積，免疫熒光顯示神經(jīng)內(nèi)膜和神經(jīng)內(nèi)膜小血管HBsAg陽性，在CSF中也檢測(cè)到HBV DNA，對(duì)此可能的解釋是乙肝病毒能夠通過血-腦屏障滲透。然而，目前仍不確定CNS癥狀是由病毒本身引起、免疫介導(dǎo)的攻擊引起，還是由髓鞘血管組織相關(guān)損傷引起[6]。本研究2例患者既往慢性乙型肝炎病史，首次入院未予重視及抗病毒治療，GBS復(fù)發(fā)時(shí)，肝功能明顯異常，HBV-DNA病毒復(fù)制活躍，處于肝炎活動(dòng)期，而兩次明顯分離的GBS發(fā)作與肝炎活躍期是同步的。有研究指出，GBS的加重與慢性HBV肝炎之間存在很強(qiáng)的時(shí)間聯(lián)系，一旦HBV感染轉(zhuǎn)為不活躍，則不會(huì)出現(xiàn)進(jìn)一步的神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，這可能是一種因果關(guān)系[7]。

例1患者首次臨床癥狀較重，表現(xiàn)為四肢癱瘓，多發(fā)顱神經(jīng)受累，呼吸肌受累，4個(gè)月后癥狀復(fù)發(fā)，主要表現(xiàn)為四肢感覺障礙，未累及呼吸肌，例2患者兩次發(fā)作臨床癥狀相似。而肝功能檢查提示例2患者肝酶指標(biāo)及病毒復(fù)制較例1嚴(yán)重，由此推測(cè)，慢性乙型肝炎急性加重程度與GBS的臨床嚴(yán)重程度可能無相關(guān)性。一項(xiàng)研究表明，反復(fù)發(fā)作的GBS患者在每一次發(fā)作中表現(xiàn)出相似的癥狀和體征，盡管之前感染的觸發(fā)因素不同，這可能表明遺傳和免疫宿主因素在一定程度上決定了臨床表型，而與之前的感染無關(guān)[1]。電生理檢查和CSF分析有助于診斷GBS，但CSF正常不能成為GBS的排除標(biāo)準(zhǔn)。例2患者兩次發(fā)作，CSF均無蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，有報(bào)道認(rèn)為，發(fā)病1周后檢測(cè)的正常CSF總蛋白水平可出現(xiàn)在GBS的初始和復(fù)發(fā)期，但機(jī)制尚不完全清楚[8]。

RGBS需要與治療相關(guān)波動(dòng)性GBS(TRF-GBS)、CIDP急性發(fā)作(A-CIDP)相鑒別。TRF-GBS為在初始治療臨床改善或病情穩(wěn)定后2個(gè)月內(nèi)臨床癥狀波動(dòng)或進(jìn)展。CIDP表現(xiàn)為慢性病程，緩慢進(jìn)展及反復(fù)波動(dòng)，急性發(fā)作的典型表現(xiàn)為發(fā)病后8周，出現(xiàn)3次或3次以上臨床癥狀波動(dòng)或病情惡化[9-10]。RGBS起病與復(fù)發(fā)之間時(shí)間間隔至少2個(gè)月,若期間癥狀未完全恢復(fù)則兩次發(fā)作期間至少間隔4個(gè)月,長則可達(dá)10年[1,11]。Mossberg等[12]報(bào)道了15例RGBS患者,復(fù)發(fā)時(shí)間最長達(dá)23年，在40多年的隨訪期間，沒有跡象表明復(fù)發(fā)的傾向減弱。本文例1患者復(fù)發(fā)距首次發(fā)作4個(gè)月，例2患者復(fù)發(fā)距首次發(fā)作歷時(shí)1年，給予免疫治療后仍能完全緩解。由于隨訪時(shí)間短，可能會(huì)存在繼續(xù)復(fù)發(fā)的可能性。

本研究提示RGBS的發(fā)生發(fā)展與肝炎病毒介導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有一定相關(guān)性，進(jìn)一步擴(kuò)大了與肝炎相關(guān)的脫髓鞘性周圍神經(jīng)病譜。今后需要對(duì)RGBS進(jìn)行大樣本臨床研究，以評(píng)估GBS患者復(fù)發(fā)的可能，改善患者預(yù)后。