射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭治療進(jìn)展

吳迪珊 陳牧雷

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)定義為左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%的心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)[1]。由于預(yù)期壽命延長(zhǎng)和人口老齡化、合并心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)、糖尿病、肥胖、代謝綜合征等多種合并癥及臨床對(duì)HFpEF的認(rèn)識(shí)增加等因素，其患病率正逐年增加。GWTG-HF研究[2]結(jié)果顯示，到目前為止，HFpEF在心衰患者中所占比例可達(dá)50%。在中國(guó)≥35歲的成年人中約有1370萬(wàn)心衰患者，其中2.7%存在中重度左心室舒張功能障礙[3]。HFpEF即將成為心衰的主要類型，但其治療仍是臨床一大挑戰(zhàn)，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)尚未證實(shí)改善射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(HFrEF)患者預(yù)后的藥物可使HFpEF患者明顯獲益。鑒于HFpEF本身也存在病因及病理生理方面的異質(zhì)性，很難制定一個(gè)統(tǒng)一有效的治療策略。目前指南對(duì)于該類患者強(qiáng)烈推薦的治療方案僅限于利尿劑緩解容量超負(fù)荷(Ⅰ,C)和控制收縮期、舒張期高血壓，防止并發(fā)癥(Ⅰ,B)[4]。本文現(xiàn)從目前主要藥物應(yīng)用和其他對(duì)HFpEF的治療措施進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、藥物治療

1．鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

TOPCAT試驗(yàn)[5]納入3 445例有癥狀且LVEF≥45%的心衰患者，隨機(jī)分組接受螺內(nèi)酯和安慰劑治療，平均隨訪3.3年，結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯顯著降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，但并未顯著降低心血管死亡、心跳驟?；蛞蛐乃プ≡褐饕獜?fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率。目前指南[4]推薦，對(duì)于LVEF≥45%、利鈉肽水平升高或1年內(nèi)入院、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率>30 ml/min、肌酐<2.5 mg/dl、血鉀<5.0 mmol/L的患者，建議在密切監(jiān)測(cè)血鉀和腎功能變化的前提下加入螺內(nèi)酯治療，以降低心血管死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱb,B-R)。

2．血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

ARNI是一類作用于血管緊張素-腎素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和中性內(nèi)肽酶系統(tǒng)的新型心衰治療藥物。PARADIGM-HF研究結(jié)果已證實(shí)ARNI較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)進(jìn)一步降低HFrEF患者心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。PARAMOUNT-HF研究[6]證明ARNI可明顯降低HFpEF患者的氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平后；PARAGON-HF研究[7]納入4 822例LVEF≥45%、利鈉肽水平升高、紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的心衰患者，比較ARNI與單獨(dú)使用纈沙坦的臨床結(jié)局，中位隨訪35個(gè)月，試驗(yàn)組患者較對(duì)照組心衰總住院和心血管死亡主要復(fù)合終點(diǎn)降低13%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.059)。亞組分析結(jié)果提示，ARNI可改善LVEF≤57%患者和女性患者的主要終點(diǎn)。該研究預(yù)設(shè)試驗(yàn)組較對(duì)照組主要終點(diǎn)減低19%～22%，但實(shí)際只降低13%，推測(cè)若增加樣本量或延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，有可能獲得陽(yáng)性結(jié)果。中國(guó)2020年公布的《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識(shí)》[8]建議，HFpEF治療重點(diǎn)是改善其主要病理生理變化，可給予HFrEF合并心室舒張功能障礙的患者ARNI治療以減少心衰住院率和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3.ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)

ACEI和ARB通過(guò)逆轉(zhuǎn)左心室肥厚改善心室舒張功能，使HFrEF患者明顯獲益，然而PEP-CHF研究[9]、CHARM-Preserved研究[10]、I-PRESERVE研究[11]三項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未證實(shí)ACEI、ARB能有效改善HFpEF患者的預(yù)后或降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)。HFpEF患者共存疾病較多，ACEI和ARB在高血壓、冠心病、糖尿病、慢性腎病治療中仍發(fā)揮著重要的治療作用，因此2017美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心衰學(xué)會(huì)(HFSA)指南建議，可使用β受體阻滯劑、ACEI和ARB控制HFpEF患者的血壓(Ⅱa,C)，可考慮使用ARB來(lái)降低HFpEF患者的住院率(Ⅱb,B)。

4.β受體阻滯劑

雖然多項(xiàng)臨床研究均未證實(shí)β受體阻滯劑與降低HFpEF患者心血管死亡率或因心衰住院率之間顯著相關(guān)[12-13]，但仍需進(jìn)行前瞻性的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)不推薦使用β受體阻滯劑治療HFpEF，但在控制高血壓(Ⅱa,C)或治療房顫方面除外。

5．伊伐布雷定

伊伐布雷定通過(guò)選擇性抑制竇房結(jié)的If電流，從而起到減慢心率的作用。SHIFT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明了伊伐布雷定在降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院復(fù)合終點(diǎn)方面的有效性[14]。隨后的EDIFY研究[15]評(píng)估了伊伐布雷定是否可改善HFpEF患者的心功能，包括3項(xiàng)主要終點(diǎn)指標(biāo)：超聲多普勒E/e’、6 min步行距離(6MWD)及血漿NT-proBNP濃度，結(jié)果顯示，3項(xiàng)終點(diǎn)指標(biāo)較對(duì)照組均無(wú)顯著差異。但對(duì)于運(yùn)動(dòng)時(shí)有癥狀的HFpEF患者，使用伊伐布雷定治療可改善異常的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[16]。目前無(wú)明確證據(jù)支持伊伐布雷定可改善HFpEF患者的預(yù)后。

6．他汀類藥物

他汀類藥物有利于維持血管內(nèi)皮的氧化還原平衡，恢復(fù)NO的生物利用度，調(diào)節(jié)代謝，可以看作是一種靶向治療全身炎癥反應(yīng)從而改善HFpEF的措施。Alehagen等[17]在瑞典登記處3 427例接受他汀類藥物治療的患者中，選取2 074例根據(jù)年齡和傾向評(píng)分與未接受他汀治療的HFpEF患者進(jìn)行1∶1匹配，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀治療組患者的1年生存率明顯高于對(duì)照組(85.1%比80.9%)，且與降低心血管死亡率、全因死亡率或因心血管疾病住院率有關(guān)，但缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。目前中國(guó)的《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識(shí)》推薦合并高膽固醇血癥的HFpEF患者可積極應(yīng)用他汀類藥物治療。

7．可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑

Vericiguat可不依賴于NO而激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)治療心血管疾病，其有望成為HFpEF新的治療靶點(diǎn)。SOCRATES-PRESERVED研究[18]發(fā)現(xiàn)，Vericiguat治療12周時(shí)HFpEF患者的NT-proBNP和左心房容積未發(fā)生變化，但患者生活質(zhì)量得到改善。未來(lái)需更大劑量、長(zhǎng)時(shí)間的隨訪及額外的終點(diǎn)進(jìn)一步驗(yàn)證Vericiguat對(duì)HFpEF臨床結(jié)局的潛在影響。

8．部分腺苷A1受體激動(dòng)劑

奈利腺苷(Nelenoson)是一種部分腺苷A1受體激動(dòng)劑，可改善線粒體功能，優(yōu)化能量底物利用，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，具有抗缺血和心臟保護(hù)作用。一項(xiàng)納入305例NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、伴利鈉肽水平升高的HFpEF患者的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)[19]結(jié)果顯示，Nelenoson與安慰劑比較，主要終點(diǎn)(20周時(shí)6MWD)無(wú)顯著改善；堪薩斯城心肌病調(diào)查問(wèn)卷(KCCQ)總分、體力活動(dòng)水平或心臟生物標(biāo)志物等次要終點(diǎn)亦無(wú)明顯改善。該無(wú)效結(jié)果可能與參與者中冠狀動(dòng)脈疾病患病率較低有關(guān)，β受體阻滯劑的廣泛使用也可能削弱了該藥的作用。應(yīng)繼續(xù)尋找新的替代方法研究該類藥物在HFpEF中的作用。

9．鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)

改善心外膜脂肪(EAT)的促炎特性是HFpEF治療干預(yù)的重要靶點(diǎn)。部分降糖藥物在減少炎癥和心外膜脂肪組織同時(shí)會(huì)引起鈉潴留和神經(jīng)激素激活的不良反應(yīng)，而二甲雙胍、SGLT2i抑制劑可減輕EAT異常、減輕水鈉潴留、降低HFpEF合并房顫等風(fēng)險(xiǎn)。

EMPA-REG OUTCOME研究[20]證實(shí)了在2型糖尿病合并心血管疾病患者中，恩格列凈可降低全因死亡、心血管死亡和心衰住院率；DAPA-HF研究[21]證實(shí)在LVEF<40%、NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)患者中，達(dá)格列凈較安慰劑顯著降低心血管死亡率和心衰惡化住院率；CANVAS研究[22]納入了10 142例患有2型糖尿病和高心血管風(fēng)險(xiǎn)的受試者，結(jié)果顯示，卡格列凈較安慰劑顯著降低心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中這一主要聯(lián)合終點(diǎn)的發(fā)生率，且在HFrEF和HFpEF患者中無(wú)明顯差異。EMPEROR-Preserved研究正在進(jìn)行中，該研究旨在評(píng)價(jià)恩格列凈對(duì)于伴或不伴2型糖尿病、LVEF>40%的心力衰竭受試者在心血管死亡、全因死亡、腎功能和再住院等事件的影響。目前，達(dá)格列凈已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)成人HFrEF治療，對(duì)于HFpEF的療效仍有待驗(yàn)證。

10．二肽基肽酶-4(DPP-Ⅳ)抑制劑

DPP-Ⅳ抑制劑已被廣泛用于治療2型糖尿病，該類藥物可通過(guò)防止心肌細(xì)胞肥大和血管周?chē)w維化及改善內(nèi)皮功能降低心血管事件。TOPLEVEL研究[23]為一項(xiàng)多中心隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)，將左心室舒張功能正常(E/e’<8)或左心室舒張功能受損(E/e’≥8)兩個(gè)亞組的2型糖尿病患者隨機(jī)分配到利格列汀或標(biāo)準(zhǔn)治療組，治療2年后隨訪E/e’變化，證實(shí)了DPP-Ⅳ抑制劑對(duì)左心室舒張功能障礙的有效性。

二、其他治療

1．運(yùn)動(dòng)與減重

運(yùn)動(dòng)不耐受和肥胖在HFpEF患者中較常見(jiàn)，現(xiàn)有的證據(jù)表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和減重可作為改善HFpEF患者運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量的策略，能否降低長(zhǎng)期不良事件的風(fēng)險(xiǎn)及不同運(yùn)動(dòng)方式與其相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究[24]。

2．射頻消融治療房顫

HFpEF合并房顫(HFpEF-AF)是一種發(fā)病機(jī)制相互交織的復(fù)雜臨床表型。Machino-Ohtsuka等[25]首次證明房顫消融在HFpEF-AF中的安全性和有效性，并改善了舒張功能。Fukui等[26]對(duì)85例連續(xù)接受導(dǎo)管消融或抗心律失常藥物的HFpEF-AF患者進(jìn)行了單中心回顧性分析，多因素分析結(jié)果顯示，房顫消融是心衰再住院的唯一預(yù)防因素。但仍需考慮到消融成功率的不確定性和潛在手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3．其他侵入性治療

研究表明植入式血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)裝置[27]、經(jīng)導(dǎo)管心房間分流裝置(IASD)[28]對(duì)HFrEF患者的治療有一定效果，但對(duì)于HFpEF患者仍需進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其對(duì)臨床癥狀、生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)耐量、心衰住院等結(jié)局的影響。

三、不建議應(yīng)用的治療

目前無(wú)證據(jù)表明地高辛[29]、磷酸二酯酶-5抑制劑(PDE-5)[30]、硝酸酯類藥物[31]對(duì)HFpEF患者治療有效，因此現(xiàn)有指南不建議使用這些藥物治療HFpEF患者，但硝酸酯類藥物可用于合并冠心病的HFpEF患者緩解癥狀。

綜上所述，大多數(shù)HFpEF治療方面的臨床試驗(yàn)均借鑒了HFrEF成功的治療理念，其結(jié)果進(jìn)一步反映了HFpEF在病因?qū)W和病理生理學(xué)機(jī)制方面的異質(zhì)性，從而無(wú)單一療法可循。目前根據(jù)LVEF對(duì)心衰進(jìn)行分類的方法已成為國(guó)際爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，近期葛均波[32]提出將HFpEF的危險(xiǎn)因素、病因、病理生理學(xué)和臨床特點(diǎn)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)化，進(jìn)行同質(zhì)的亞組研究更有助于指導(dǎo)靶向治療。未來(lái)更具針對(duì)性的表型分類及更深入地了解疾病機(jī)制、潛在的治療靶點(diǎn)，將更好地推動(dòng)HFpEF這一特殊心衰群體治療方面的發(fā)展。