新型冠狀病毒肺炎死亡病例臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析

蘇兵 趙東 曾照富 胡衛(wèi)華 李曉塵 胡克

新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠肺炎)，是一種由新型冠狀病毒所致的呼吸系統(tǒng)傳染性疾病。目前該病正在全球大流行中，給全社會(huì)帶來巨大影響。我國(guó)學(xué)者在疾病流行早期對(duì)其臨床特征進(jìn)行總結(jié)[1-4]，有助于對(duì)該疾病的診治。在后疫情時(shí)期，總結(jié)重癥、危重癥新冠肺炎患者臨床特征和住院期間發(fā)生死亡的危險(xiǎn)因素，可進(jìn)一步提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2020年1月25日～4月26日于武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院(收治新冠肺炎重癥及危重癥患者定點(diǎn)醫(yī)院)確診的新冠肺炎患者1594例，其中男728例，女866例，年齡16～97歲，中位年齡58.0(42.0，70.0)歲。新冠肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)與出院標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。根據(jù)疾病轉(zhuǎn)歸將所有患者分為存活組(1 406例)和死亡組(188例)，其中存活組男623例，女783例，年齡10～92歲，中位年齡50.0(40.0,66.0)歲；死亡組男105例，女83例，年齡30～97歲，中位年齡71.5(62.0,80.0)歲。本研究已通過武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(編號(hào)：WDRY2020-K019)。

2.方法

(1)臨床資料收集：通過醫(yī)院電子病例管理系統(tǒng)收集患者資料:①一般資料，包括性別、年齡；②臨床資料，包括首發(fā)癥狀(發(fā)熱及最高體溫、咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、胸痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)、合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、慢性氣道性疾病、惡性腫瘤、慢性肝病、慢性腎臟疾病)；③入院后最差實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、白蛋白、ALT、AST、堿性磷酸酶、總膽紅素、血鉀、血鈉、尿素氮、肌酐、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、超敏肌鈣蛋白I、D-二聚體、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間；④入院后最差血?dú)夥治鼋Y(jié)果，包括pH、動(dòng)脈血氧分壓、動(dòng)脈血二氧化碳分壓、血氧飽和度、乳酸；⑤入院后最差炎癥細(xì)胞因子水平，包括白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α、γ-干擾素水平；⑥其他資料，包括住院期間最高體溫、病毒陰轉(zhuǎn)時(shí)間及入院至出院/死亡時(shí)間。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常標(biāo)準(zhǔn)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.8×109/L，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，C反應(yīng)蛋白>5 mg/L，ALT>40 U/L，AST>40 U/L，肌酐>133 μmol/L，肌酸激酶>185 U/L，乳酸脫氫酶>245 U/L，超敏肌鈣蛋白I>0.04 ng/ml，D-二聚體>0.5 mg/L，凝血酶原時(shí)間≥16 s，抗體IgG≥10 AU/ml，抗體IgM≥10 AU/ml。

(2)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)：所有患者均由接受正規(guī)培訓(xùn)的技術(shù)人員采集鼻咽拭子，將標(biāo)本存放在病毒保存液中送檢，采用實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)新冠病毒核酸和核衣殼蛋白，試劑盒購自上海捷諾生物技術(shù)有限公司。

(3)新冠病毒特異性抗體檢測(cè)：采用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)血清特異性抗新冠病毒抗體IgG和IgM。全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀購自于美國(guó)貝克曼公司，試劑盒購自于深圳亞輝龍生物科技股份有限公司，操作步驟均按說明書進(jìn)行。兩種抗體均以>10.0 AU/ml為陽性界值。

結(jié) 果

1．兩組患者一般資料、首發(fā)癥狀及合并疾病比較：死亡組患者中男性多于女性，年齡明顯大于存活組(P<0.01)。新冠肺炎患者的首發(fā)癥狀以發(fā)熱最為常見，占76.6%(1 221/1 594)。兩組患者均有不同程度的咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、呼吸困難及腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，死亡組最高體溫及出現(xiàn)咳嗽、胸痛的患者比例高于存活組(P<0.001)，死亡組合并高血壓、冠心病、腦血管疾病、慢性氣道性疾病及惡性腫瘤的患者比例均高于存活組(P<0.05)。但兩組出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)、咳痰、胸悶及呼吸困難患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2．兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、住院期間最高體溫、病毒陰轉(zhuǎn)時(shí)間、入院至出院/死亡時(shí)間比較：與存活組比較，死亡組患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、血氧分壓及血氧飽和度均更低，而C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、D-二聚體、ALT、AST、堿性磷酸酶、膽紅素、尿素氮、肌酐、肌酸激酶、乳酸及多種炎癥細(xì)胞因子水平更高，凝血酶原時(shí)間及活化部分凝血活酶時(shí)間更長(zhǎng)，病毒陰轉(zhuǎn)時(shí)間更長(zhǎng)(P<0.01)。見表2。

3.兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異?；颊弑壤容^：與存活組比較，死亡組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、ALT、AST、肌酐、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、D-二聚體、凝血酶原時(shí)間異?；颊弑壤?，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表3。

4.胸部CT檢查表現(xiàn)：所有患者入院時(shí)胸部CT檢查結(jié)果均顯示肺部存在病變，大多數(shù)病灶累及雙肺，尤以死亡組患者更明顯，病灶呈動(dòng)態(tài)性改變。在病程初期，表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的局限性磨玻璃陰影或結(jié)節(jié)、淡薄小斑片磨玻璃陰影或大片磨玻璃陰影，病變以中、下肺葉及胸膜下為主；部分病變呈亞段性分布的大片磨玻璃陰影。隨著病情進(jìn)展，表現(xiàn)為原有病灶范圍擴(kuò)大，病灶內(nèi)出現(xiàn)大小、程度不等的實(shí)變；原有磨玻璃陰影或?qū)嵶冇翱扇诤稀．?dāng)病情進(jìn)一步進(jìn)展至重癥期，胸部CT檢查結(jié)果顯示雙肺彌漫性實(shí)變，密度不均，其內(nèi)可見空氣支氣管征，非實(shí)變區(qū)可呈斑片狀磨玻璃陰影表現(xiàn)，當(dāng)雙肺大部分受累時(shí)則呈“白肺”表現(xiàn)。經(jīng)過治療后，絕大多數(shù)患者病情趨于穩(wěn)定、好轉(zhuǎn)，胸部CT檢查結(jié)果顯示病灶范圍縮小，密度逐漸減低，病灶數(shù)量減少，磨玻璃陰影完全吸收；少部分患者病變可轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維化索條影。

5．新冠肺炎患者死亡危險(xiǎn)因素分析：?jiǎn)我蛩豯ogistic回歸分析結(jié)果顯示，老年(>65歲)、男性、合并疾病(高血壓、冠心病、慢性氣道性疾病、腦血管疾病、慢性腎臟疾病、惡性腫瘤)及血紅蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、血鈉水平降低、C反應(yīng)蛋白、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、D-二聚體、凝血酶原時(shí)間、乳酸、IL-6水平升高是新冠肺炎患者死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。見表4。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>65歲[RR=3.805，95%CI2.003～7.229,P<0.001]、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(RR=6.645，95%CI3.107～14.213，P<0.001)和血小板計(jì)數(shù)下降(RR=4.403，95%CI2.057～9.425，P<0.001)、C反應(yīng)蛋白(RR=4.241，95%CI1.805～9.963，P=0.001)、肌酸激酶RR=3.824，95%CI1.929～7.583，P<0.001)、乳酸脫氫酶(RR=7.866，95%CI2.202～28.101，P=0.001)、D-二聚體水平升高(RR=6.530，95%CI1.476～28.895，P=0.013)、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(RR=6.239，95%CI2.457～16.307，P<0.001)、IL-6>20.0 pg/ml(RR=6.022，95%CI1.289～28.136，P=0.022)是新冠肺炎患者死亡的危險(xiǎn)因素。

表1 兩組患者一般資料、首發(fā)癥狀及合并疾病比較[例,(%)]

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、住院期間最高體溫、病毒陰轉(zhuǎn)時(shí)間、入院至出院/死亡時(shí)間比較[M(P25,P75)]

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常患者比例比較[例,(%)]

討 論

本研究數(shù)據(jù)資料來自湖北省武漢市一所收治重癥與危重癥新冠肺炎患者的定點(diǎn)醫(yī)院，1 594例患者均符合新冠肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中1 406例患者臨床治愈或明顯好轉(zhuǎn)出院，188例死亡。與存活組比較，死亡組患者年齡更大，首發(fā)癥狀中體溫高、伴咳嗽和胸痛患者比例更高，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及白蛋白水平、血氧分壓、血氧飽和度更低，而C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、D-二聚體、肝腎功能、乳酸及炎癥細(xì)胞因子水平更高，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間及病毒陰轉(zhuǎn)時(shí)間更長(zhǎng)，更易發(fā)生電解質(zhì)紊亂。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>65歲、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)降低、C反應(yīng)蛋白、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、D-二聚體、IL-6水平升高及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)是新冠肺炎患者死亡的危險(xiǎn)因素。這與來自武漢其他兩所定點(diǎn)醫(yī)院總結(jié)的資料基本一致[6]。

表4 新冠肺炎患者死亡危險(xiǎn)因素單因素logistic回歸分析結(jié)果

新冠肺炎是一種以白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蛳陆怠⒘馨图?xì)胞計(jì)數(shù)下降為特征的病毒性疾病[1,5]。本研究結(jié)果顯示，死亡組患者入院時(shí)存在明顯淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，其中85.6%的患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.8×109/L，提示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少與新冠肺炎疾病嚴(yán)重程度及死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，高齡是新冠肺炎患者死亡的另一項(xiàng)危險(xiǎn)因素[7-8]，在2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)及2015年中東呼吸綜合征(MERS)流行期間已有相同發(fā)現(xiàn)[9-10]。本研究結(jié)果證實(shí)了新冠肺炎患者的年齡與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，年齡越大，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。

重癥肺炎患者常合并心血管并發(fā)癥，包括新發(fā)或惡化的心力衰竭、心律失常、心肌梗死，已存在心血管疾病(尤其是冠心病)的老年患者發(fā)生新冠肺炎后更易出現(xiàn)重癥肺炎[7]。一項(xiàng)納入疫情早期138例新冠肺炎病例的研究結(jié)果顯示，16.7%的患者存在心律失常，7.2%伴急性心肌損傷[11]，提示新冠肺炎患者易發(fā)生心肌損害，甚至猝死[12]。但本研究結(jié)果并未顯示死亡組患者超敏肌鈣蛋白I水平與存活組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，logistic回歸分析結(jié)果也未顯示其與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這與其他文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果有所不同[7]，究其原因可能與未動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肌鈣蛋白水平有關(guān)。

此外，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約90%需住院治療的社區(qū)獲得性肺炎患者凝血活性增強(qiáng)，表現(xiàn)為D-二聚體水平增加[13]。D-二聚體水平較高與膿毒癥患者28天病死率相關(guān)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體>1 μg/L與致死性新冠肺炎相關(guān)[7]，這與本研究結(jié)果一致。在炎癥指標(biāo)方面，死亡組患者C反應(yīng)蛋白水平較存活組高,多種炎癥細(xì)胞因子水平均有不同程度升高，其中IL-6水平明顯高于存活組。同時(shí)，死亡組患者乳酸脫氫酶水平明顯升高。C反應(yīng)蛋白、IL-6及乳酸脫氫酶均與患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。此外，合并疾病也會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年患者[7-8]。在胸部CT檢查結(jié)果方面，兩組患者在早期均表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)磨玻璃樣陰影，重型患者的病灶可在較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展[15]。但由于行胸部CT檢查時(shí)間不一和其檢查結(jié)果表現(xiàn)形態(tài)各異，本文未對(duì)CT表現(xiàn)進(jìn)行量化比較，這是本文的不足之處。

總之，年齡>65歲的老年新冠肺炎患者如存在淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)降低、C反應(yīng)蛋白、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、D-二聚體、IL-6升高及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，其發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加，這對(duì)判斷患者的預(yù)后具有參考意義。