終末期腎臟病患者增量血液透析的研究進(jìn)展

劉炳曼 司曉蕓

在許多西方國(guó)家，大部分慢性腎臟病(CKD)患者開(kāi)始透析時(shí)尚存在顯著殘余腎功能(RKF)，其中近一半患者估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)>10 ml·min-1·(1.73 m2)-1。最初建立的血液透析(HD)方案多為3次/周，3～4 h/次，透析強(qiáng)度較高，且沒(méi)有考慮患者的RKF水平。透析患者病死率較同年齡健康者高6～8倍，透析治療后6個(gè)月內(nèi)病死率最高，部分歸因于透析頻率較高和RKF喪失[1-3]。增量HD是一種漸進(jìn)式HD方案,能夠延緩RKF下降，可根據(jù)患者的需求個(gè)體化調(diào)整透析劑量，從而減少患者長(zhǎng)時(shí)間或頻繁的透析治療和改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量。增量HD是近年來(lái)HD方式的研究熱點(diǎn)，本文對(duì)終末期腎臟病(ESRD)患者增量HD研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、增量HD的定義

20世紀(jì)90年代末，基于尿素動(dòng)力學(xué)模型首次提出了增量HD方案[4]。目前定義的增量HD方案包括≤每周2次HD聯(lián)合且每次HD時(shí)間≥3～4 h(在非透析日聯(lián)合/不聯(lián)合低蛋白質(zhì)飲食)，或每周≥3次HD且每次時(shí)間<3 h[5]。隨著患者CKD疾病進(jìn)展，其RKF逐漸下降，需根據(jù)具體情況不斷調(diào)整增量HD方案，逐漸過(guò)渡到每周3次HD或頻率更高的計(jì)劃。

國(guó)家腎臟基金會(huì)-腎臟疾病結(jié)果質(zhì)量倡議(NKF-KDOQI)指南的建議，對(duì)有大量腎臟尿素清除率(KRU)[KRU≥3 ml·min-1·(1.73 m-1)2]的患者可行每周2次HD[6]。2006 KDOQI指南推薦在出現(xiàn)腎功能不全癥狀時(shí)，當(dāng)患者eGFR<15 ml·min-1·(1.73 m-1)2即可開(kāi)始HD，該指南推薦如果KRU>3 ml·min-1·(1.73 m-1)2，基于達(dá)到單室尿素清除指數(shù)(spKt/V)>1.2、每周標(biāo)準(zhǔn)spKt/V(stdKt/V)>2.2、時(shí)間為每次4 h的要求，可行每周2次HD，一旦KRU<2 ml·min-1·(1.73 m-1)2，每周2次HD則不能再繼續(xù)。但考慮到該透析模式存在透析間期體重增加和容量負(fù)荷過(guò)重的潛在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)不適宜人群繼續(xù)使用會(huì)適得其反，必須常規(guī)評(píng)估RKF，至少每個(gè)季度或發(fā)生致使腎功能突然下降的相關(guān)事件時(shí)再次評(píng)估RKF，從而確定每周2～3次HD方案的適當(dāng)過(guò)渡點(diǎn)[7-8]。為了更好地實(shí)施增量HD方案，Kalantar-Zadeh等[1]提出了10條適合每周2次HD患者的臨床特點(diǎn)及實(shí)行策略(表1)，需定期監(jiān)測(cè)上述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估改變透析處方的時(shí)機(jī)。另有研究發(fā)現(xiàn)共患病(如糖尿病、高血壓、心血管疾病)可能影響透析方案的轉(zhuǎn)變[9]。

表1 適合每周2次HD患者的臨床特點(diǎn)及實(shí)行策略

轉(zhuǎn)變透析方案目的在于保證透析充分性，有利于控制血壓、減少心血管并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量、提高生存率等[10]。有學(xué)者對(duì)增量HD方案是否能夠保證透析充分性的問(wèn)題上進(jìn)行了研究。Cheng等[11]及Lei等[12]研究顯示，與每周3次HD相比，每周2次HD透析間期低血壓(IDH)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。Hwang等[13]的前瞻性多中心觀察隊(duì)列研究共納入685例患者隨訪3余年，定期監(jiān)測(cè)其RKF和HD的充分性，RKF患者被分為每周2次HD組(113例)和每周3次HD組(137例)，以每周3次HD且無(wú)RKF的患者(435例)作為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論基線還是隨訪中每周2次HD患者的RKF及尿量均明顯高于每周3次HD的患者，且每周2次HD的RKF患者總尿素清除指數(shù)(Kt/V，為殘余腎Kt/V+透析Kt/V)≥每周3次HD的有/無(wú)RKF患者；與每周3次HD的RKF患者比較，每周2次HD的RKF患者無(wú)液體超載，但在隨訪至24個(gè)月時(shí)，其標(biāo)準(zhǔn)化蛋白分解代謝率(nPNR)降低。為進(jìn)一步確定每周2次HD方案的合適spKt/V，Yan等[14]的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究納入了163例每周2次HD患者并隨機(jī)分為干預(yù)組和維持組，干預(yù)組通過(guò)擴(kuò)大透析膜面積、延長(zhǎng)治療時(shí)間、增加血流量或透析液流速將spKt/V增加至1.70以上；在隨訪的1年內(nèi)干預(yù)組的每周stdKt/V和spKt/V均比維持組高，兩組患者的總生存率相似，但干預(yù)組1年無(wú)主要不良心血管事件(MACE)生存率優(yōu)于維持組。不過(guò)該研究樣本量小，對(duì)于增加透析劑量能否提高每周2次HD患者的生存率仍有待證實(shí)。上述研究結(jié)果表明，每周2次HD方案可以保證透析充分性，不過(guò)其最佳spKt/V有待進(jìn)一步研究。

二、增量HD與ESRD患者RKF保護(hù)

Shafi等[15]研究發(fā)現(xiàn),RKF與更高的生存率與生活質(zhì)量、更低的C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6水平與促紅細(xì)胞生成素(EPO)需求相關(guān)。RKF還與液體管理、穩(wěn)定透析間血流動(dòng)力學(xué)、改善左心室肥厚、礦物質(zhì)和骨代謝、持續(xù)有效清除蛋白結(jié)合溶質(zhì)及中分子物質(zhì)(β2微球蛋白等)、促進(jìn)骨化三醇生成、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)等有關(guān)[2,15-16]。因此，RKF的保護(hù)工作在HD患者中尤為重要[1]。

Mathew等[16]總結(jié)并提出的保護(hù)RKF措施包括初始透析模式為每周2次HD或腹膜透析。使用HD過(guò)濾、高通量生物相容性膜和超純水透析液可能會(huì)降低RKF下降的風(fēng)險(xiǎn)[17]。增量HD為一種漸進(jìn)式HD方式，為ESRD患者過(guò)渡至每周3次HD的橋梁，可延緩RKF下降，降低醫(yī)療費(fèi)用，延長(zhǎng)動(dòng)靜脈瘺的使用壽命，改善生存率及生活質(zhì)量等。從理論上講，與每周2次HD比較，頻繁的HD(每周≥3次)可延緩或加速RKF喪失。一方面，頻繁的HD聯(lián)合每周增加的治療時(shí)間會(huì)降低透析期間超濾率和IDH發(fā)生的頻率及嚴(yán)重程度，從而減少缺血性腎損傷，有助于維持尿流量和GFR，維持RKF。另一方面，與更有效和更徹底超濾相關(guān)的血壓降低可能會(huì)減少腎灌注，加速RKF的喪失[18]。因此，HD頻率與RKF關(guān)系的研究尚存在爭(zhēng)議。Lin等[19]的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與每周3次HD的患者比較，每周2次HD的患者RKF下降的速度更慢(表現(xiàn)為尿量增加和肌酐清除率較高)，血β2微球蛋白水平較低，IDH發(fā)生及住院次數(shù)較少，兩組患者部分透析充分性及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)[包括白蛋白、標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率(nPCR)、膽固醇、磷和鉀](méi)相似。但該研究未考慮到兩組患者在社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)及共患病方面的差異。Zhang等[20]的前瞻性研究同樣發(fā)現(xiàn)，增量HD患者RKF丟失的比例明顯低于標(biāo)準(zhǔn)HD患者。近期有研究表明HD頻率增加會(huì)使RKF加速下降，一項(xiàng)關(guān)于頻繁HD夜間試驗(yàn)的推論研究在隨訪的4、12個(gè)月可觀察到與標(biāo)準(zhǔn)HD(每周3次)的患者比較，非無(wú)尿患者行頻繁HD(每周6次)后其RKF下降幅度更大[18]。上述研究表明增量HD方案可更好地延緩RKF下降。

一項(xiàng)小型研究對(duì)每周2次HD且有RKF的患者與每周3次HD的無(wú)尿患者血漿溶質(zhì)濃度進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者每種溶質(zhì)的平均生成速率相似，相比同一標(biāo)準(zhǔn)Kt/V的每周3次HD無(wú)尿患者，每周2次HD的患者血尿酸和苯乙酰谷氨酰胺濃度較低，硫酸吲哚酚和硫酸對(duì)甲酚濃度相近；由此可見(jiàn)，對(duì)于腎功能較好的患者，每周2次HD可較好地控制其血漿中分泌性溶質(zhì)的濃度[21]。Obi等[6]研究發(fā)現(xiàn)增量HD方案可在有足夠的RKF[KRU>3 ml·min-1·(1.73 m-1)2或尿量>0.6 L/日]的患者中安全實(shí)施。Chin等[22]假設(shè)性研究表明50%以上有足夠的RKF且行每周3次HD患者可考慮行每周2次HD方案，若考慮到超濾量和血壓穩(wěn)定性，超過(guò)1/4的患者可逐步啟動(dòng)每周2次HD，其中最適合每周2次HD的患者組(112/410,27%)能夠更好地控制其血鉀和血磷水平。上述研究表明RKF患者行增量HD方案的可行性較強(qiáng)。

三、增量HD與ESRD患者的生存率

目前關(guān)于初始透析患者建立增量HD和標(biāo)準(zhǔn)HD生存率的研究多為觀察性研究且結(jié)論并不一致[3,23]，多數(shù)研究表明二者死亡率相似[2,6,24-26]，部分研究表明每周2次HD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[13]，另有部分研究表明每周2次HD可降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。Hanson等[24]納入了15 067例成人HD患者，研究其每周2次和每周3次HD與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示每周2次HD與低死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(相比每周3次HD死亡率降低24%)，在校正起始透析的eGFR后，該差異不再顯著。該研究未考慮兩組患者間RKF的差異。Lin等[25]對(duì)1 288例HD患者的前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多變量調(diào)整分析后每周2次HD與每周3次HD有相似的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但該研究未考慮混雜因素且缺乏關(guān)于RKF的數(shù)據(jù)。Obi等[6]對(duì)23 645例患者增量HD方案和標(biāo)準(zhǔn)方案(每周3次)與死亡率的關(guān)系進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RKF分層的亞組在RKF不全[KRU≤3 ml·min-1·(1.73 m-1)2或尿量<0.6 L/d]患者中，其增量HD方案與61%的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而在足夠的RKF[KRU>3 ml·min-1·(1.73 m-1)2或尿量>0.6 L/d]的患者中，兩種方案具有相似的死亡風(fēng)險(xiǎn)。在透析充分性上發(fā)現(xiàn)高透析間期增重(IDWG)或高超濾率的HD患者死亡率較高，在匹配腎尿素清除率或尿量后，增量組患者每周IDWG較少。同年Mathew等[2]分別對(duì)接受增量(每周≤2次，434例)、標(biāo)準(zhǔn)(每周3次，50 162例)和頻繁(≥每周4次，160例)HD的患者進(jìn)行死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究，在各亞組匹配隊(duì)列研究中對(duì)RKF進(jìn)一步調(diào)整發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)組比較，增量組患者死亡率無(wú)明顯差異，RKF更高，IDWG更低，而頻繁組死亡率顯著提高，并發(fā)現(xiàn)共患病是改變治療計(jì)劃和死亡率的一項(xiàng)重要因素。該研究結(jié)果表明，足夠的RKF能較好地控制IDWG，增量HD對(duì)低/中度的共患病[查爾森合并癥指數(shù)(CCI)<5]HD患者可能是一種替代傳統(tǒng)每周3次HD的合適方案。另一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，在生存率、生活質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)狀況或RKF保存方面，增量HD并不劣于每周3次HD[26]。Hwang等[13]研究結(jié)果表明，與每周3次HD RKF患者比較，每周2次HD RKF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，提示每周2次HD方案的實(shí)施不僅應(yīng)考慮RKF，還需考慮nPCR等危險(xiǎn)因素。Rhee等[7]的總結(jié)性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以每周2次方案開(kāi)始建立透析，隨后逐漸增加治療頻率可能會(huì)優(yōu)化患者的生存率。由于患者生存率受多種因素影響，透析方案或共患病是否影響生存率或影響程度仍未確定。臨床上該方案的實(shí)施仍需醫(yī)生仔細(xì)權(quán)衡。

雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明增量HD方案與更好地保存RKF而不進(jìn)一步降低生存率有關(guān)，但仍需要在多個(gè)領(lǐng)域進(jìn)一步研究以確定其在大范圍內(nèi)的最佳實(shí)施方案[7]，需行進(jìn)一步前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)增量HD方案的安全性及對(duì)生活質(zhì)量的影響，需明確受益于增量HD方案的患者、可接受和安全的共病條件、增量HD最佳透析處方、從每周2次到更頻繁HD的合適過(guò)渡點(diǎn)及增量HD方案管理策略等。