獸用生物制品批準(zhǔn)文號(hào)審查要點(diǎn)及問(wèn)題解析

譚克龍，宮愛(ài)艷，吳濤

(中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)是農(nóng)業(yè)農(nóng)村部根據(jù)獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)條件批準(zhǔn)特定獸藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)特定獸藥產(chǎn)品時(shí)核發(fā)的獸藥批準(zhǔn)證明文件[1]。截止到2019年6月，共核發(fā)有效獸藥批準(zhǔn)文號(hào)82913個(gè)，其中生物制品1979個(gè)。2018年全年共接收生物制品批準(zhǔn)文號(hào)申報(bào)資料573份，其中符合要求的申報(bào)材料363份，不符合要求的申報(bào)材料210份，退回率36.6%。較高的申報(bào)資料退回率造成企業(yè)的時(shí)間成本和國(guó)家行政資源的浪費(fèi)，嚴(yán)重降低了工作效率。為此，筆者根據(jù)工作經(jīng)驗(yàn)解析獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)技術(shù)審查重點(diǎn)和企業(yè)申報(bào)工作中的常見(jiàn)問(wèn)題，以期對(duì)獸藥生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)工作有所幫助和借鑒。

1 審查的主要依據(jù)和工作程序

1.1 審查的法律依據(jù) 按照《獸藥管理?xiàng)l例》第十五條規(guī)定“獸藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)獸藥，應(yīng)當(dāng)取得國(guó)務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門(mén)核發(fā)的產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)，產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的有效期為5年。獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的核發(fā)辦法由國(guó)務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門(mén)制定”[1]。2015年12月3日農(nóng)業(yè)部令第4號(hào)頒布了新《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法》，并于2016年5月1日開(kāi)始實(shí)施；此外《獸藥標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)管理辦法》等配套辦法也是申報(bào)資料審查的法律依據(jù)。

1.2 審查的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 獸藥企業(yè)申報(bào)獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)，應(yīng)該嚴(yán)格按照《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法》要求提交申報(bào)材料。審查必須要依據(jù)獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前審查獸用生物制品的主要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)包括《中國(guó)獸藥典》(2015年版)、《獸藥產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)范本》(2015年版)、《中華人民共和國(guó)獸用生物制品規(guī)程》(2000年版)、《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》(2017年版生物制品卷)以及農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布的新獸藥注冊(cè)公告。為配合新的《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法》實(shí)施，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部還發(fā)布一系列相關(guān)配套規(guī)章和制度，如農(nóng)業(yè)部公告第2401號(hào)發(fā)布了《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)申請(qǐng)表》《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)核發(fā)及標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)審批規(guī)范》《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)核發(fā)標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)審批標(biāo)準(zhǔn)》，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部辦公廳關(guān)于印發(fā)《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)現(xiàn)場(chǎng)核查申請(qǐng)單》等7個(gè)配套文件(農(nóng)辦醫(yī)[2016]27號(hào))、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部辦公廳關(guān)于獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)核發(fā)有關(guān)事宜的通知(農(nóng)辦醫(yī)[2016]41號(hào))等。

1.3 審查的工作程序及時(shí)限 《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法》中明確規(guī)定了不同申報(bào)類(lèi)型產(chǎn)品的工作程序及審批時(shí)限具體見(jiàn)圖1和表1

圖1 生物制品申報(bào)資料審查程序

表1 獸用生物制品產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)承諾時(shí)限

注：以上承諾為最長(zhǎng)時(shí)限，實(shí)際辦理所需時(shí)間均在承諾時(shí)限內(nèi)完成

2 申報(bào)資料審查重點(diǎn)

根據(jù)新的《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法》規(guī)定，企業(yè)在申報(bào)獸用生物制品批準(zhǔn)文號(hào)時(shí)，不同類(lèi)型要提供相應(yīng)的資料并經(jīng)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)核發(fā)系統(tǒng)填報(bào)。審查人員根據(jù)申報(bào)類(lèi)型不同進(jìn)行分類(lèi)審查，重點(diǎn)對(duì)申請(qǐng)方式、申請(qǐng)類(lèi)別、生產(chǎn)范圍(條件)、復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)及商品名稱(chēng)、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝配方資料6個(gè)方面進(jìn)行審查。

2.1 申請(qǐng)方式 申請(qǐng)方式分為首次申請(qǐng)和換發(fā)申請(qǐng)兩種。企業(yè)申報(bào)的產(chǎn)品從未獲得過(guò)批準(zhǔn)文號(hào)，申請(qǐng)方式應(yīng)為首次申請(qǐng)；企業(yè)申報(bào)的產(chǎn)品曾經(jīng)獲得過(guò)批準(zhǔn)文號(hào)，再次申報(bào)時(shí)，應(yīng)為換發(fā)申請(qǐng)。此項(xiàng)審查企業(yè)申報(bào)與實(shí)際情況是否一致。

2.2 申請(qǐng)類(lèi)別 按照《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法》相關(guān)規(guī)定，獸用生物制品申請(qǐng)類(lèi)別分為三大類(lèi)：一是申請(qǐng)本企業(yè)研制的已獲得《新獸藥注冊(cè)證書(shū)》的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的；二是申請(qǐng)他人轉(zhuǎn)讓的已獲得《新獸藥注冊(cè)證書(shū)》或《進(jìn)口新獸藥注冊(cè)證書(shū)》的生物制品類(lèi)的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的；三是申請(qǐng)前兩種之外的生物制品類(lèi)獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的。審查人員要對(duì)企業(yè)申報(bào)產(chǎn)品的類(lèi)別是否正確進(jìn)行審查[2]。

2.3 生產(chǎn)范圍(條件) 獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)申報(bào)中的生產(chǎn)范圍(條件)，是指生產(chǎn)該獸藥產(chǎn)品所應(yīng)具備的的硬件條件，應(yīng)符合獸藥GMP要求。獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)申報(bào)涉及的項(xiàng)目為“生產(chǎn)范圍”和“擬生產(chǎn)該產(chǎn)品的生產(chǎn)線”。審查人員著重對(duì)申報(bào)企業(yè)是否具備生產(chǎn)申報(bào)產(chǎn)品的條件進(jìn)行審查。對(duì)于需要在兩種(及以上)生產(chǎn)線生產(chǎn)的聯(lián)苗制品，應(yīng)在“擬生產(chǎn)該產(chǎn)品的生產(chǎn)線”要填寫(xiě)全生產(chǎn)該制品涉及的所有生產(chǎn)線。申報(bào)獸醫(yī)診斷制品，應(yīng)根據(jù)類(lèi)別明確填寫(xiě)免疫學(xué)類(lèi)診斷制品(A/B類(lèi))或分子生物學(xué)類(lèi)診斷制品(A/B類(lèi))。對(duì)于已舊命名方式命名的診斷制品生產(chǎn)線，應(yīng)盡快按標(biāo)準(zhǔn)命名后申報(bào)。

2.4 復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告 按照《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定需要復(fù)核檢驗(yàn)的生物制品的，樣品由省級(jí)獸藥檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)抽取，并加貼封簽，加貼封簽的樣品由生產(chǎn)企業(yè)交送中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所進(jìn)行委托檢驗(yàn)。審查人員主要審查抽樣單、委托檢驗(yàn)委托書(shū)、復(fù)核檢驗(yàn)樣品信息的一致性；自檢報(bào)告執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)與申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)一致性；檢驗(yàn)項(xiàng)目是否按執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)；復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告結(jié)果是否符合規(guī)定等。

2.5 標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)及商品名稱(chēng) 按照《獸藥管理?xiàng)l例》有關(guān)規(guī)定：獸藥包裝應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定印有或貼有標(biāo)簽，附具說(shuō)明書(shū)。審查的重點(diǎn)是審查申報(bào)獸藥產(chǎn)品的標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)樣稿編寫(xiě)內(nèi)容是否與獸藥國(guó)家質(zhì)量符合、《獸藥產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)范本》等規(guī)定一致。申報(bào)的商品名是否復(fù)核《獸藥商品名稱(chēng)命名原則》[1，3，6]。

2.6 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、配方等材料 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、配方等材料需按照農(nóng)辦醫(yī)(2016)27號(hào)文件附件7《獸用生物制品生產(chǎn)工藝技術(shù)要求》進(jìn)行填寫(xiě)，不能擅自改變表格項(xiàng)目。對(duì)于雙地址進(jìn)行生產(chǎn)的，應(yīng)寫(xiě)明兩個(gè)生產(chǎn)地址。

2.7 申請(qǐng)資料附件的審查 不同的申報(bào)類(lèi)別需要提供不同的資料，具體提供的附件見(jiàn)表2

表2 企業(yè)所需申請(qǐng)資料

3 常見(jiàn)退回理由

在獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)技術(shù)審查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，由于有些申報(bào)企業(yè)不能全面理解和掌握獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的政策法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，造成申報(bào)資料不能一次審批通過(guò)，退回率居高不下。分析近年來(lái)退回?cái)?shù)據(jù)，列出退回率較高的幾類(lèi)退回情況并進(jìn)行解析。

3.1 標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)有誤 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部制定獸藥標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)細(xì)則、范本，作為獸藥標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)編制、審批和監(jiān)督執(zhí)法的依據(jù)。[3]企業(yè)對(duì)于有獸藥說(shuō)明書(shū)范本的產(chǎn)品，一定要按照范本進(jìn)行編制標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)。值得注意的是：(1)生物制品一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)涉及多種規(guī)格，說(shuō)明書(shū)需寫(xiě)出所有規(guī)格，標(biāo)簽應(yīng)為單一規(guī)格。(2)有兩種保存條件且有效期不同的，需分開(kāi)編寫(xiě)標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)。(3)標(biāo)簽中不應(yīng)印有無(wú)關(guān)文字或圖案(如宣傳性文字、非靶動(dòng)物圖案等)。(4)按照農(nóng)業(yè)部公告第2273號(hào)第六條要求，標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)上不能印有未審批通過(guò)的商品名。

3.2 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝配方資料編寫(xiě)有誤 申報(bào)時(shí)應(yīng)注意以下方面：⑴ 應(yīng)正確填寫(xiě)企業(yè)和產(chǎn)品的信息。⑵ “主要成分與含量”項(xiàng)目中的填寫(xiě)內(nèi)容應(yīng)與發(fā)布的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的內(nèi)容應(yīng)一致。若說(shuō)明書(shū)中只有“主要成分”，此處也只填寫(xiě)主要成分即可。⑶ 產(chǎn)品配方表中原料名稱(chēng)應(yīng)將所生產(chǎn)制品涉及的抗原、抗體種類(lèi)填寫(xiě)齊全(包含菌毒株)，不應(yīng)少于產(chǎn)品制造和檢驗(yàn)規(guī)程中成品配制包含的內(nèi)容；輔料應(yīng)寫(xiě)明保護(hù)劑或佐劑。⑷ 原料列表中的主要原料名稱(chēng)，申報(bào)企業(yè)應(yīng)按照申報(bào)產(chǎn)品工藝要求填寫(xiě)生產(chǎn)涉及的菌毒種、細(xì)胞、培養(yǎng)基、佐劑、凍干保護(hù)劑等(不適用的除外)；填寫(xiě)各原料和內(nèi)包裝材料來(lái)源/生產(chǎn)商和所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。⑸ 工藝流程圖、關(guān)鍵控制點(diǎn)及參數(shù)：按產(chǎn)品生產(chǎn)實(shí)際情況填寫(xiě)，但不能違反獸藥GMP的相關(guān)規(guī)定。例，凍干生產(chǎn)步驟凈化級(jí)別應(yīng)填寫(xiě)“萬(wàn)級(jí)背景下的局部百級(jí)”，至少應(yīng)填寫(xiě)“萬(wàn)級(jí)區(qū)”。應(yīng)按照申報(bào)產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)程填寫(xiě)生產(chǎn)關(guān)鍵步驟。⑹ 申報(bào)強(qiáng)制免疫類(lèi)疫苗獸藥批準(zhǔn)文號(hào)的，應(yīng)提供詳細(xì)的疫苗生產(chǎn)工藝，特別是要確定生產(chǎn)工藝、固化控制指標(biāo)(如培養(yǎng)方法、濃縮倍數(shù)、抗原含量、有效成分含量等)[4]。

3.3 權(quán)屬證明文件材料提供不全 按照農(nóng)業(yè)部公告第1899號(hào)規(guī)定“監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新獸藥，每個(gè)品種，包括同一品種的不同規(guī)格，只能由新獸藥注冊(cè)企業(yè)生產(chǎn)，但最多不超過(guò)3家(必要時(shí)，按注冊(cè)排序確定)；新獸藥注冊(cè)單位中無(wú)相應(yīng)生產(chǎn)條件的，可以轉(zhuǎn)讓1家其他企業(yè)生產(chǎn)”[5]。因此在監(jiān)測(cè)期內(nèi)申請(qǐng)批準(zhǔn)文號(hào)時(shí)，研發(fā)單位超過(guò)3家的，需要提交經(jīng)所有研發(fā)單位同意的新獸藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)確定生產(chǎn)的企業(yè)證明材料(原件)。

申請(qǐng)他人轉(zhuǎn)讓的已獲得《新獸藥注冊(cè)證書(shū)》的生物制品類(lèi)的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的，應(yīng)提供技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同讓與方擁有該申報(bào)產(chǎn)品全部知識(shí)產(chǎn)權(quán)的證明材料或《新獸藥注冊(cè)證書(shū)》上所有研制單位共同簽署的技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同。值得注意的是首次申請(qǐng)的，需提供轉(zhuǎn)讓協(xié)議原件；換發(fā)的可提供復(fù)印件加蓋企業(yè)公章。

3.4 申報(bào)獸醫(yī)診斷試劑、卵黃抗體文號(hào)常見(jiàn)問(wèn)題解析 由于獸醫(yī)診斷試劑有多組分的特點(diǎn)，在填寫(xiě)產(chǎn)品配方表時(shí)常出現(xiàn)問(wèn)題。因此企業(yè)申報(bào)診斷試劑產(chǎn)品文號(hào)時(shí)要注意：⑴ 填寫(xiě)產(chǎn)品配方表時(shí)應(yīng)按產(chǎn)品的組分填寫(xiě)。⑵填寫(xiě)“主要原料名稱(chēng)”時(shí)應(yīng)按產(chǎn)品的組分逐個(gè)填寫(xiě)，組分中涉及菌毒種、細(xì)胞、培養(yǎng)基等的，應(yīng)逐一填寫(xiě)清楚。⑶ 填寫(xiě)“生產(chǎn)關(guān)鍵步驟”時(shí)應(yīng)按產(chǎn)品的組分逐一填寫(xiě)，最后填寫(xiě)各組分分裝情況。⑷ 部分組分需要委托生產(chǎn)的，應(yīng)提供委托生產(chǎn)組分的委托加工協(xié)議，涉及到病原微生物的，還應(yīng)提供生產(chǎn)單位資質(zhì)證明材料。申報(bào)卵黃抗體文號(hào)在填寫(xiě)產(chǎn)品配方表時(shí)，直接按產(chǎn)品填寫(xiě)抗體名稱(chēng)；由于生產(chǎn)抗體類(lèi)制品涉及免疫原，因此在填寫(xiě)“主要原料名稱(chēng)”時(shí)還應(yīng)將免疫原制備涉及菌毒種、細(xì)胞、培養(yǎng)基、佐劑等情況逐一填寫(xiě)清楚。填寫(xiě)“生產(chǎn)關(guān)鍵步驟”時(shí)還應(yīng)將免疫原制備步驟逐一填寫(xiě)清楚。

3.5 菌(毒、蟲(chóng))種合法來(lái)源證明材料提供不全 申請(qǐng)非自己研發(fā)或轉(zhuǎn)讓的生物制品類(lèi)獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的，需要提供菌(毒、蟲(chóng))種合法來(lái)源證明復(fù)印件(加蓋申請(qǐng)人公章)。在審查中發(fā)現(xiàn)很多企業(yè)提供無(wú)效的證明或提供的證明材料不全。證明材料分為兩種情況：一是國(guó)家菌種保藏中心保藏并供應(yīng)的菌(毒、蟲(chóng))種，首次申請(qǐng)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的，申報(bào)企業(yè)應(yīng)提供《獸醫(yī)微生物菌(毒、蟲(chóng))種批件》復(fù)印件和購(gòu)買(mǎi)菌(毒、蟲(chóng))種銷(xiāo)售單復(fù)印件；換發(fā)申請(qǐng)的，需提供購(gòu)買(mǎi)菌(毒、蟲(chóng))種銷(xiāo)售單復(fù)印件。如未提供菌(毒、蟲(chóng))種銷(xiāo)售單僅提供菌(毒)種分發(fā)證書(shū)的，分發(fā)證書(shū)應(yīng)加蓋有“中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所菌毒種、診斷制品銷(xiāo)售專(zhuān)用章”，且菌毒種應(yīng)在有效期內(nèi)。二是對(duì)于早先的沒(méi)有獲得《新獸藥注冊(cè)證書(shū)》產(chǎn)品的菌(毒、蟲(chóng))種，申報(bào)企業(yè)換發(fā)文號(hào)是應(yīng)提供合法獲得菌(毒、蟲(chóng))種來(lái)源途徑、代次的書(shū)面說(shuō)明和對(duì)該基礎(chǔ)菌(毒、蟲(chóng))種按照《中華人民共和國(guó)獸用生物制品規(guī)程》(2000年版)等進(jìn)行全項(xiàng)檢定的報(bào)告。

4 結(jié)語(yǔ)

獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)審查是獸藥審批的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，是企業(yè)所有獸藥申報(bào)活動(dòng)的最終目標(biāo)，也是獸藥投入市場(chǎng)的必備條件。獸用生物制品是動(dòng)物防疫工作的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，事關(guān)動(dòng)物疫病防控效果，事關(guān)生物安全和公共衛(wèi)生安全。因此，加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)審批工作的管理，對(duì)于規(guī)范獸藥生產(chǎn)、提高獸藥質(zhì)量、促進(jìn)獸藥行業(yè)健康有序發(fā)展具有較為深遠(yuǎn)意義。