苯妥英鈉對癲癇患者體內(nèi)3種心血管疾病相關(guān)因子水平影響的Meta分析

張孟媛 呂媛 洪秀琴 易尚輝 劉桃成

中圖分類號 R971+.6

文獻標志碼A

文章編號 1001-0408（2020）03-0353-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.03.20

摘要 目的：系統(tǒng)評價苯妥英鈉對癲癇患者體內(nèi)3種心血管疾病相關(guān)因子（葉酸、維生素B，。、同型半胱氨酸）水平的影響，為臨床治療癲癇提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Google Scholar、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為1991年1月-2019年1月，收集使用苯妥英鈉（試驗組）對比未使用抗癲癇藥（對照組）的癲癇患者血清中葉酸、維生素B，。、同型半胱氨酸水平的觀察性研究。對符合納入標準的文獻進行資料提取，并采用橫斷面研究評價標準（AHRQ）量表進行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3軟件和Stata 11軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入10項研究，合計745例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者葉酸水平顯著低于對照組[SMD= -0.90，95% Cl（-1.18，-0.62），P0.05]。結(jié)論：苯妥英鈉可降低癲癇患者體內(nèi)葉酸水平，升高其同型半胱氨酸水平。

關(guān)鍵詞 苯妥英鈉;癲癇;葉酸;維生素B12;同型半胱氨酸;Meta分析 癲癇（Epilepsy）是一種常見的神經(jīng)性疾病，世界衛(wèi)生組織（WHO）報告顯示，全球約有5 000萬癲癇患者，其發(fā)作與中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和抑制不平衡有關(guān)[1]。目前癲癇主要通過長期藥物治療，而苯妥英鈉等藥物長期服用可能會增加患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險，例如升高同型半胱氨酸（Hcy）、降低葉酸和維生素B¹²水平等，而癲癇又是心血管疾病的并發(fā)癥之一[2]。因此，對于抗癲癇藥物的選擇不僅要考慮到良好的治療效果更需要降低其帶來的風(fēng)險。多項研究支持抗癲癇藥物會改變血管疾病相關(guān)影響因子（如葉酸、維生素B¹²、Hcy）的水平[2]。其中，臨床常用抗癲癇藥苯妥英鈉對這些因子影響的研究結(jié)果還有分歧。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了苯妥英鈉對癲癇患者血清葉酸、維生素B¹²及Hcy水平的影響，以期為臨床治療癲癇提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的觀察性研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 按相應(yīng)指南文件[3]確診的癲癇患者，年齡、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組為接受苯妥英鈉單藥治療的癲癇患者，對照組為未使用任何抗癲癇藥物的癲癇患者。

1.1.4 結(jié)局指標 ①葉酸水平;②維生素B¹²水平;③Hcy水平。

1.1.5 排除標準①不符合納入標準要求;②動物實驗或體外研究;③沒有提及苯妥英鈉作為單獨療法;④數(shù)據(jù)信息不完整;⑤綜述性文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Google Scholar、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，研究對象為人類，檢索時限為1999年1月-2019年1月。英文檢索詞包括“Antiepileptic druy”“Phenytoin”“Folate”“Folic”“Folic acid"“Vitamin Bl2"“ Cobalamin"‘Homocysteine”等，中文檢索詞包括“抗癲癇藥物”“苯妥英鈉”“葉酸”“維生素B¹²”“鈷胺素”“同型半胱氨酸”等;此外，手動檢索互引文獻。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 兩位研究者進行檢索培訓(xùn)后按照規(guī)定的流程進行文獻篩選工作，當出現(xiàn)不符合預(yù)計判斷標準的文獻或有分歧時交給第三方判斷決定。兩位研究者根據(jù)檢索標準在規(guī)定數(shù)據(jù)庫按照流程檢索瀏覽所有文獻的題目及摘要，判斷是否選人下一步并進行標記，閱讀完所有文獻后獲取標記文獻全文。獲得全文后進行全面閱讀，通過納排標準將文獻進一步篩選，對最后納入研究的文獻進行數(shù)據(jù)提取。提取信息如下：第一作者、出版年份、國家、年齡、療程、樣本量、指標（血清Hcy、維生素B¹²、葉酸）的均數(shù)和標準差。

1.3.2 質(zhì)量評價 本研究使用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)推薦的橫斷面研究評價標準（AHRQ）量表對納入文章進行質(zhì)量評價。詳細內(nèi)容包括：是否明確資料來源;是否列出試驗和對照組的納入和排除標準;是否給出鑒別患者的時間階段;如果不是人群來源的話，研究對象是否連續(xù);評價者主觀因素是否掩蓋了研究對象的其他情況;是否描述了任何為保證質(zhì)量而進行的評估（如對主要結(jié)局指標的檢測/再檢測）;是否解釋了排除患者的理由;是否描述如何控制混雜因素;是否描述如何處理丟失數(shù)據(jù);是否描述應(yīng)答率和數(shù)據(jù)完整性;如果有隨訪是否描述應(yīng)答率和隨訪結(jié)果。由兩位評價員獨立進行質(zhì)量評價，如有分歧根據(jù)第三方意見達成一致。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進行分析。連續(xù)型變量使用標準化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量;采用，2統(tǒng)計量來評估異質(zhì)性[4]：I₂<25%、25%≤I₂<50%、50%≤I₂≤75%分別表示基本無異質(zhì)性、輕度異質(zhì)性、可接受異質(zhì)性。根據(jù)異質(zhì)性決定使用固定效應(yīng)模型或者隨機效應(yīng)模型進行合并，并對異質(zhì)性高的部分進行亞組分析。潛在的發(fā)表偏倚使用Stata 11軟件中的漏斗圖和Egger檢驗評估，納入文獻數(shù)量較多時使用漏斗圖和Egger檢驗，納入文獻數(shù)量少時使用Egger檢驗。采用Stata 11軟件中的敏感性分析檢測結(jié)果的穩(wěn)定性，探索異質(zhì)性來源。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢出2836篇文章，按規(guī)定流程篩選后最終有9篇文獻[5-13]，共計10項研究（文獻[7]包括2項研究）被納入本研究中，詳細流程見圖1。

本次研究納入了9篇文章，共包括10項研究。10項研究中5項在印度[5.8-9，11.13]、3項在中國[7，12]、1項在德國[6]、1項在土耳其[10]進行，研究時間在1999-2017年間。納入研究基本信息見表1。

2.2 質(zhì)量評價結(jié)果

使用AHRQ量表對納入文章進行質(zhì)量評價，結(jié)果顯示除了1項研究[10]為5分外，其他研究分數(shù)均大于7分，文獻質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 葉酸水平10項研究[5-13]（共包括試驗組286例、對照組459例）報道了葉酸水平，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（1₂=61%.P

2.3.2 維生素B¹²水平5項研究[6，10-13]（共包括試驗組173例、對照組318例）報道了維生素B¹²水平，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I₂2=6%.P>0.05），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析。結(jié)果，兩組患者維生素B¹²水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.19，95% CI（-0.39，0.02），P>0.05]，詳見圖3。

2.3.3 Hcy水平 4項研究[10-13]（共包括試驗組158例、對照組148例）報道了Hcy水平，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I₂=72%.P<0.05），采用隨機應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析。結(jié)果，試驗組患者Hcy水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.22，95%CI（0.73，1.71），P<0.0011.詳見圖4。

2.4 敏感性分析及亞組分析

對異質(zhì)性相對較高的葉酸和Hcy水平進行敏感性分析。結(jié)果顯示，葉酸水平異質(zhì)性的潛在來源為Chan-drasekaran S等[13]的研究，排除了該項研究后異質(zhì)性明顯下降（I₂=36%.P>0.05），合并值[SMD=-1.00，95%CI（1.24，-0.75），P2=28% ，P>0.05），合并值[SMD=1.01， 95% CI（0.68，1.33），P

根據(jù)年齡對葉酸和Hcy水平進行亞組分析，根據(jù)療程對葉酸水平進行亞組分析。結(jié)果，試驗組年齡≥16歲患者的葉酸水平[SMD=-1.07，95%CI（-1.39，-0.76），P<0.05]顯著低于對照組，年齡≥16歲[SMD =1.48，95% CI（0.46， 2.50）， P<0.05]或<16歲[SMD= 1.02，95%CI（ 0.54，1.50）.P

2.5 發(fā)表偏倚分析

葉酸水平的發(fā)表偏倚檢驗漏斗圖左右對稱，各點均勻地分布在兩側(cè)，可認為無發(fā)表偏倚;葉酸的Egger檢驗顯示無發(fā)表偏倚（P>0.05）。維生素B¹²、Hcy水平的Eg-ger檢驗顯示均無發(fā)表偏倚（P>0.05）。葉酸水平的倒漏斗圖見圖5，葉酸、維生素B¹²、Hcy水平的Egger檢驗結(jié)果見表5。

3 討論

癲癇是由腦神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致的癇性反復(fù)發(fā)作，該病的病因復(fù)雜，藥物治療是臨床治療的常用方法。苯妥英鈉是通過增加神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）和y-氨基丁酸（GABA）來抑制異常放電，進而產(chǎn)生抗癲癇作用。苯妥英鈉可能會作為一種誘導(dǎo)劑直接調(diào)節(jié)肝酶的活性，而肝酶導(dǎo)致葉酸、B族維生素等輔助性因子耗盡[14]，也可能通過干擾葉酸代謝使葉酸減少、導(dǎo)致Hcy水平升高[15]。另有研究顯示，長期抗癲癇藥物治療可能會導(dǎo)致全身的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[16]。

本研究共納入10項研究，合計745例患者。Meta分析結(jié)果顯示，苯妥英鈉單藥治療的試驗組葉酸水平明顯低于未進行抗癲癇藥物治療的對照組，維生素B¹²水平組間無顯著差異，試驗組Hcy水平明顯高于對照組。因此，在使用藥物過程中患者需要注意補充維生素B¹²和葉酸，并監(jiān)測有意義的指標以防止治療帶來的負面影響。

本次研究納入的文獻質(zhì)量較好，從漏斗圖和發(fā)表偏倚檢測（Egger檢驗）中我們可以看fH本次研究無發(fā)表偏倚。葉酸和Hcy兩個部分研究具有異質(zhì)性，故進一步開展了敏感性分析和亞組分析探索異質(zhì)性來源。亞組分析方面，雖然亞組分析不能完全解釋異質(zhì)性來源，但從結(jié)果來看不同年齡組之間具有差異。不同療程的亞組分析也可以看出，療程<6個月組對葉酸的不利影響低于療程≥6個月組。這種現(xiàn)象產(chǎn)生，一種可能原因是藥物使用周期越長對于葉酸和Hcy的影響也越大，另一種可能則是由于年齡的差距，年長的人心血管疾病風(fēng)險更大，表現(xiàn)出更高的Hcy水平。

本次研究的優(yōu)勢在于納入的10項研究均采用未使用任何藥物治療的癲癇患者作為對照組，相比使用健康人群作為對照而言考慮了疾病本身的影響，使對比結(jié)果更具有代表性和說服力。本次研究中也存在著一些局限性：首先，一些文獻達到基本的要求但無法提取數(shù)據(jù)，也未能聯(lián)系到作者;其次，本次文章納入的均為公開發(fā)表的文獻，沒有納入未發(fā)表的文獻，導(dǎo)致相關(guān)文獻納入存在不完整性;再次，本研究由于數(shù)據(jù)問題，沒有考慮到藥物使用劑量和疾病嚴重程度等問題;最后，本次研究是基于觀察性研究的匯總，因此無法很好地控制一些混雜因素，循證等級也相對較低。

綜上所述，苯妥英鈉單藥治療能降低癲癇患者葉酸水平，升高Hcy水平，使用該藥物治療時應(yīng)考慮葉酸減少和Hcy增加帶來的的不良反應(yīng)。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

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（收稿日期：2019-09-03 修回日期：2019-11-13）

（編輯：劉明偉）