當(dāng)歸藤補(bǔ)血有效部位的篩選及其補(bǔ)血機(jī)制研究

劉玟君 闕祖亮 李金洲 陳子雋 黃周艷 龐丹清 陳良妮 陳勇

中圖分類號(hào) R285

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1001-0408（2020）03-0293-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.03.08

摘要 目的：考察當(dāng)歸藤不同提取部位對(duì)血虛模型小鼠的補(bǔ)血作用，并探索其作用機(jī)制。方法：將70只小鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組（水）、模型對(duì)照組（水）、陽(yáng)性對(duì)照組（當(dāng)歸補(bǔ)血口服液，324g/kg）和當(dāng)歸藤石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水部位組（給藥劑量依次為4.2、10.64、22.07、5.0g/kg，以提取部位浸膏計(jì)），每組10只。小鼠均灌胃給藥，每天1次，連續(xù)給藥14d。除空白對(duì)照組外，其余各組小鼠均于開始給藥的第12、13天時(shí)腹腔注射環(huán)磷酰胺（80mg/kg）復(fù)制血虛模型。末次給藥30min后，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)小鼠外周血象指標(biāo)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）和血紅蛋白濃度（HGB）]水平;采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定小鼠血清中自細(xì)胞介素2（IL-2）、IL-3、IL-6、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）水平;計(jì)算小鼠胸腺指數(shù)與脾指數(shù)。結(jié)果：與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠各血象指標(biāo)水平、血清中IL-2、IL-3、IL-6、EPO、G-CSF、M-CSF、VCAM-1水平以及胸腺指數(shù)均顯著降低，脾指數(shù)顯著升高（P<0.01）。與模型對(duì)照組比較，當(dāng)歸藤石油醚部位組小鼠上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;當(dāng)歸藤乙酸乙酯部位組小鼠外周血RBC、HGB、PLT水平、血清中IL-2、IL-6、G-CSF、M-CSF、VCAM-1水平以及胸腺指數(shù)顯著升高（P<0.05或P0.05）;除當(dāng)歸藤水部位組小鼠WBC升高不顯著外，當(dāng)歸藤正丁醇部位、水部位組小鼠上述各血象指標(biāo)和血清因子水平及胸腺指數(shù)均顯著升高，脾指數(shù)均顯著降低（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：當(dāng)歸藤乙酸乙酯、正丁醇和水部位均可提高血虛模型小鼠的免疫功能和造血因子的表達(dá)，具有一定的補(bǔ)血作用。

關(guān)鍵詞 當(dāng)歸藤;補(bǔ)血作用;部位篩選;環(huán)磷酰胺;造血因子;免疫功能;小鼠

當(dāng)歸藤為紫金?？扑崽僮訉僦参镄』ㄋ崽僮樱‥m-belia paryiflora Wall.exA.DC）的根與老藤，具有補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)、強(qiáng)腰膝的功效，主治貧血、月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、產(chǎn)后虛弱、腰腿酸痛、跌打損傷等癥，民間還用于治療不孕癥等，具有溫腎補(bǔ)血的作用[1]。本品為婦科良藥，是廣西壯族和瑤族民間常用藥，在廣西部分少數(shù)民族地區(qū)常作為當(dāng)歸藥材使用，在中成藥桂龍藥膏與桂龍藥酒均有使用[2]。當(dāng)歸藤中含有豐富的三萜皂苷類、糖類、酚類、鞣質(zhì)類、黃酮類、揮發(fā)油等化學(xué)成分，目前分離出的化合物有正三十烷酸、正三十烷酸乙酯、a-菠甾醇、豆甾醇等，并且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其中含有沒食子酸、原兒茶酸、兒茶素、表兒茶素等物質(zhì)，并對(duì)其進(jìn)行了含量測(cè)定[3-6]。本課題組前期研究表明，當(dāng)歸藤具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗凝血等藥理活性，且體外研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸藤紅色素和當(dāng)歸藤多糖均有抗氧化作用[7-9]。但關(guān)于當(dāng)歸藤補(bǔ)血作用的研究報(bào)道較少，故本研究擬通過腹腔注射環(huán)磷酰胺（CTX）復(fù)制血虛小鼠模型，篩選當(dāng)歸藤補(bǔ)血的有效部位，并研究其對(duì)免疫因子和造血因子等指標(biāo)的影響，探索當(dāng)歸藤補(bǔ)血的作用機(jī)制，為其臨床應(yīng)用及進(jìn)一步開發(fā)利用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

XT-20001型希森美康全自動(dòng)血液分析儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司）;EL204型電子天平[梅特勒一托利多儀器（上海）有限公司];YN-80P型制冰機(jī)（杭州冰之純制冷設(shè)備有限公司）;500-BS-11型電熱恒溫培養(yǎng)箱（上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠）;HH-S2型數(shù)顯恒溫水浴鍋（金壇市醫(yī)療儀器廠）;EnVisionXcite型全波長(zhǎng)多功能酶標(biāo)儀（美國(guó)Perkin Elmer公司）;DW-86L490型超低溫冰箱（青島海爾股份有限公司）。

1.2 藥品與試劑

當(dāng)歸藤于2016年8月購(gòu)于廣西靖西縣，經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥用植物教研室郭敏副教授鑒定為紫金?？扑崽僮訉僦参锂?dāng)歸藤（E. parviflora Wall.exA.DC）的老藤;當(dāng)歸補(bǔ)血口服液（鄭州市協(xié)和制藥廠，批號(hào)：011701142，規(guī)格：10mL）;注射用環(huán)磷酰胺（美國(guó)百特國(guó)際有限公司，批號(hào)：88214B，規(guī)格：0.2g）;白細(xì)胞介素2（IL-2）、IL-3、IL-6、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒（美國(guó)R&D公司，批號(hào)：20180901A，20180501A、20180602B、20180802B、2018040IA、2018- 0501A、20180302B），水為超純水。

1.3 動(dòng)物

健康KM小鼠70只，SPF級(jí)，雌性，體質(zhì)量（18±2）g，購(gòu)于湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司[動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（湘）2016-0002]。小鼠飼養(yǎng)于清潔級(jí)動(dòng)物房?jī)?nèi)，控制室溫為25℃左右、濕度為65%左右，模擬自然光周期為12h光照、12h黑暗。采用標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類動(dòng)物飼料和超純水飼養(yǎng)，期間小鼠自由飲水和攝食。本實(shí)驗(yàn)遵循廣西中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理要求。

2 方法

2.1 當(dāng)歸藤不同提取部位的制備

當(dāng)歸藤提取物：取當(dāng)歸藤藥材2.3kg，用95%乙醇加熱回流提取3次，每次2h，減壓回收溶劑，得乙醇提取物浸膏234g（得率為10.17%）。將乙醇提取物浸膏用水分散后，依次用石油醚（ 60--90℃）、乙酸乙酯、正丁醇進(jìn)行萃取，分別得到石油醚部位浸膏13g（得率為0.565%）、乙酸乙酯部位浸膏33g（得率為1.435%）、正丁醇部位浸膏68.5g（得率為2.978%）和剩余水部位浸膏15.5g（得率為0.674%）。

2.2 分組、給藥與造模

將小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，然后按體質(zhì)量隨機(jī)分為7組，即空白對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組（當(dāng)歸補(bǔ)血口服液）和當(dāng)歸藤石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水部位組，每組10只。根據(jù)課題組前期研究[8]及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定當(dāng)歸藤各提取部位的給藥劑量，即石油醚部位組為4.2g/kg、乙酸乙酯部位組為10.64g/kg、正丁醇部位組為22.07g/kg、水部位組為5.0g/kg（以上給藥劑量均以提取部位浸膏量計(jì)）;根據(jù)參考文獻(xiàn)[10]及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定陽(yáng)性對(duì)照組（當(dāng)歸補(bǔ)血口服液）的給劑量為324g/kg。各組小鼠均預(yù)防性灌胃給藥，灌胃體積為1mL/100g，每天1次，連續(xù)給藥14d?？瞻讓?duì)照組和模型對(duì)照組小鼠同法灌胃等體積的超純水。在開始給藥的第12、13天，除空白對(duì)照組外，其余各組小鼠均腹腔注射環(huán)磷酰胺（80mg/kg），連續(xù)2d，復(fù)制小鼠血虛模型[11]，造模期間仍繼續(xù)給藥;空白對(duì)照組小鼠腹腔注射等體積生理鹽水。注射環(huán)磷酰胺后每天觀察并記錄小鼠的活動(dòng)情況。

2.3 外周血象指標(biāo)水平的檢測(cè)

末次給藥后30min，所有小鼠開始禁食不禁水12h，于眼眶靜脈取血，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行血象指標(biāo)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）和血紅蛋白濃度（HGB）]水平分析。隨后摘眼球取血用于后續(xù)檢測(cè)。

2.4 血清免疫和造血因子水平測(cè)定

摘眼球采血后，將血樣于室溫內(nèi)靜置60min，4℃下以3000r/min離心15min，分裝血清，置于凍存管中，密封，-80℃凍存待檢。實(shí)驗(yàn)時(shí)，取適量血清，測(cè)定其中免疫相關(guān)因子（IL-2、IL-6、IL-3）和造血相關(guān)因子（EPO、G-CSF、M-CSF、VCAM-1）水平，具體操作按照相應(yīng)ELI-SA試劑盒說明書進(jìn)行。

2.5 胸腺指數(shù)和脾指數(shù)測(cè)定

小鼠取血后處死，取胸腺、脾，稱質(zhì)量，計(jì)算其胸腺指數(shù)和脾指數(shù)：胸腺指數(shù)=胸腺質(zhì)量（g）/體質(zhì)量（g），脾指數(shù)=脾質(zhì)量（g）/體質(zhì)量（g）。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以 ±s表示，多組間樣本比較采用方差分析，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 小鼠活動(dòng)情況觀察結(jié)果

空白對(duì)照組小鼠的飲食情況正常，體質(zhì)量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，毛發(fā)有光澤，活動(dòng)情況正常，未見其他異常情況;模型對(duì)照組小鼠進(jìn)食量較少，體質(zhì)量呈下降趨勢(shì)，皮毛暗淡無光澤，有脫毛現(xiàn)象，活動(dòng)量少，目光呆滯等;各給藥組小鼠進(jìn)食量正常，皮毛具有一定的色澤，活動(dòng)情況較好。

3.2 小鼠外周血象指標(biāo)水平測(cè)定結(jié)果

與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠外周血中WBC、RBC、HCT、PLT、HGB水平顯著降低（P0.05）;當(dāng)歸藤乙酸乙酯部位組小鼠外周血中RBC、PLT、HGB水平顯著升高（P<0.05或P

3.3 小鼠血清中免疫因子水平測(cè)定結(jié)果

與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠血清中IL-2、IL-3、IL-6水平顯著降低（P<0.01）。與模型對(duì)照組比較，陽(yáng)性對(duì)照組和當(dāng)歸藤正丁醇部位、水部位組小鼠血清中上述3個(gè)因子水平以及當(dāng)歸藤乙酸乙酯部位組小鼠血清中IL-2、IL-6水平顯著升高（P<0.01），但當(dāng)歸藤石油醚部位組小鼠血清中上述3個(gè)因子水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組小鼠血清中IL一2、IL-3、IL-6水平測(cè)定結(jié)果見表2。

3.4 小鼠血清中造血因子水平測(cè)定結(jié)果

與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠血清中EPO、G-CSF、M-CSF、VCAM-1水平顯著降低（P<0.01）。與模型對(duì)照組比較，陽(yáng)性對(duì)照組和當(dāng)歸藤正丁醇部位、水部位組小鼠血清中上述4個(gè)因子水平以及當(dāng)歸藤乙酸乙酯部位組小鼠血清中G-CSF、M-CSF、VCAM-1水平顯著升高（P<0.05或P0.05）。各組小鼠血清中EPO、G-CSF、M-CSF、VCAM-1水平測(cè)定結(jié)果見表3。

3.5 小鼠胸腺指數(shù)和脾指數(shù)測(cè)定結(jié)果

與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠胸腺指數(shù)顯著降低（P<0.01），脾指數(shù)顯著升高（P<0.01）。與模型對(duì)照組比較，陽(yáng)性對(duì)照組和當(dāng)歸藤正丁醇部位、水部位、乙酸乙酯部位組小鼠胸腺指數(shù)顯著升高（P<0.05或P<0.01）;陽(yáng)性對(duì)照組和當(dāng)歸藤正丁醇部位、水部位組小鼠脾指數(shù)顯著降低（P<0.05或P

4 討論

環(huán)磷酰胺可以破壞骨髓造血系統(tǒng)，使外周血細(xì)胞數(shù)量降低，影響骨髓造血干/祖細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移.從而導(dǎo)致血虛，因此可以通過觀察外周血象判斷血虛動(dòng)物模型是否成功建立，而血液中血細(xì)胞數(shù)量的變化可以反映藥物對(duì)血虛模型動(dòng)物造血功能的影響[12]。當(dāng)歸補(bǔ)血口服液在臨床上常用于治療氣血兩虛證，可以提高血虛模型小鼠的免疫功能及造血功能[13]，故本研究以其為陽(yáng)性對(duì)照藥。本研究結(jié)果顯示，模型對(duì)照組小鼠外周血中RBC、HCT、HGB、PLT水平均顯著降低（P<0.01），說明腹腔注射環(huán)磷酰胺后小鼠血虛模型成功建立;而當(dāng)歸藤乙酸乙酯部位、水部位及正丁醇部位對(duì)血虛模型小鼠外周血中RBC、HGB、HCT、WBC、PLT有明顯的提升效果，表明給藥后模型小鼠的骨髓造血功能得到了恢復(fù)，這也提示當(dāng)歸藤乙酸乙酯部位、水部位及正丁醇部位對(duì)血虛模型小鼠的造血功能有一定的改善作用。

環(huán)磷酰胺具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，因此其在復(fù)制小鼠血虛模型的同時(shí)可能造成嚴(yán)重的免疫抑制，當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí)，會(huì)抑制造血干細(xì)胞增生，導(dǎo)致骨髓衰竭[14]。IL-2能夠誘導(dǎo)干擾素和多種細(xì)胞因子的分泌，是免疫調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)，有效促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的增生，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化并生成抗體[15]。IL-3是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)的主要因子，主要作用于早，中期造血祖細(xì)胞的增殖和分化，從而阻止造血細(xì)胞的凋亡[16]。IL-6具有刺激活化B淋巴細(xì)胞增殖、促進(jìn)抗體分泌、刺激T淋巴細(xì)胞增殖、促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育等功效，對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有明顯的影響[17]。胸腺是機(jī)體內(nèi)重要的免疫器官;脾是免疫器官，同時(shí)與造血功能密切相關(guān)，當(dāng)骨髓造血功能受損時(shí)，脾可代償性地造血，致使脾體積擴(kuò)大、質(zhì)量增加[18]。因此，本研究將IL-2、IL-3、IL-6以及胸腺指數(shù)和脾指數(shù)作為觀察小鼠免疫功能的指標(biāo)，進(jìn)而考察當(dāng)歸藤不同提取部位對(duì)小鼠免疫功能的影響。本研究結(jié)果顯示，血虛模型小鼠脾指數(shù)明顯升高，血清中IL-2、IL-3、IL-6水平明顯降低，表明模型小鼠免疫功能明顯受損。當(dāng)歸藤不同提取部位給藥后，可不同程度地升高模型小鼠血清中IL-2、IL-6水平，升高其胸腺指數(shù)，降低其脾指數(shù)，這提示當(dāng)歸藤不同提取部位能夠增強(qiáng)血虛模型小鼠的免疫功能，其中尤以當(dāng)歸藤正丁醇部位和水部位作用最為明顯。

造血因子是促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞分化、增殖和定向成熟的一系列活性蛋白，可分為CSF和造血輔助因子，已發(fā)現(xiàn)的CSF有多功能集落刺激因子（Multi-CSF），如IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、Meg-CSF、EPO等[19].EPO是由腎皮質(zhì)腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞和肝分泌的一種激素樣物質(zhì)，是一種人體內(nèi)源性糖蛋白激素，可刺激紅細(xì)胞的增殖、分化和成熟，是紅細(xì)胞發(fā)育過程中最重要的調(diào)節(jié)因子，可增強(qiáng)造血功能[20-21]。VCAM-1能夠促進(jìn)新血管形成，還能促進(jìn)損傷組織修復(fù)進(jìn)程，為缺血組織提供新的血液供應(yīng);G-CSF主要功能是刺激造血干細(xì)胞增殖分化，對(duì)多種成熟的細(xì)胞起促進(jìn)作用[11]。因此，血清中EPO、G-CSF、M-CSF、VCAM-1水平的變化對(duì)反映造血功能的變化有重要意義。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)歸藤乙酸乙酯部位、正丁醇部位及水部位給藥后，能夠不同程度地升高血虛模型小鼠血清中EPO、G-CSF、M-CSF、VCMA-1等造血因子的水平，說明以上部位提取物可通過調(diào)節(jié)與造血功能相關(guān)的細(xì)胞因子的水平發(fā)揮其補(bǔ)血作用。

綜上所述，當(dāng)歸藤乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位均可提高血虛模型小鼠的免疫功能、造血因子的表達(dá)，具有一定的補(bǔ)血作用。

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（收稿日期：2019-10-09修回日期：2019-12-03）

（編輯：林靜）