抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2單克隆及雙特異性抗體在進(jìn)展期胃癌中的研究進(jìn)展

胡珊，楊繼元

長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，湖北 荊州4340000

胃癌的發(fā)病率雖然呈現(xiàn)穩(wěn)步下降的趨勢(shì)，但其仍是世界上常見和致命的腫瘤之一。流行病學(xué)研究顯示，胃癌的發(fā)病率位居世界第五位，是全球第三大惡性腫瘤死亡的原因，僅次于肺癌和結(jié)直腸癌[1]。胃癌通常由于缺乏早期特異性癥狀而被延誤診斷，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期階段，5 年生存率較低；轉(zhuǎn)移性胃癌患者的中位生存期不足1年[2]。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth fac‐tor receptor 2，HER2，也稱Neu）屬于受體酪氨酸激酶家族，該家族包括4 個(gè)成員：HER1[也稱表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）]、HER2、HER3 和HER4[3]。HER2 是一種185 kD 的跨膜糖蛋白，包含胞外配體結(jié)合域、跨膜域和具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)域[4]。HER2 通過異源二聚體和酪氨酸激酶的自磷酸化介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活下游通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和腫瘤發(fā)生過程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。因此，HER2 被認(rèn)為是理想的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。本文總結(jié)了抗HER2 單克隆及雙特異性抗體在進(jìn)展期胃癌中的研究進(jìn)展。

1 抗HER2 單克隆抗體

1.1 曲妥珠單抗（trastuzumab）

曲妥珠單抗是美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的第一種重組DNA 衍生人源化單克隆抗體，對(duì)HER2 二聚體具有良好的抑制作用，能夠阻斷配體活性信號(hào)的相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[6]。TOGA 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，首次對(duì)比了曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶+順鉑（XP/FP）方案與單純化療在HER2 陽(yáng)性胃癌中的治療效果，奠定了曲妥珠單抗在HER2 陽(yáng)性胃癌一線治療中的基礎(chǔ)地位，胃癌治療真正開啟靶向治療時(shí)代。該研究共納入3807 例進(jìn)展期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者，所有患者均進(jìn)行了HER2 檢測(cè)，其中，594 例HER2 陽(yáng)性胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者被隨機(jī)分為單純化療組（接受XP/FP 方案，n=296）和曲妥珠單抗聯(lián)合化療組（接受曲妥珠單抗+XP/FP 方案，n=298），結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單純化療能明顯改善患者的各項(xiàng)療效指標(biāo)，患者的總生存期（overall survival，OS）為13.8 個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為6.7 個(gè)月，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time of tumor pro‐gression，TTP）為7.1 個(gè)月，均明顯長(zhǎng)于接受單純化療患者的11.1、5.5、5.6 個(gè)月（P＜0.01）[7]。HELOISE試驗(yàn)比較了曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2 陽(yáng)性晚期胃癌的兩種劑量方案：曲妥珠單抗的起始劑量為8 mg/kg，其中一組的維持劑量為6 mg/kg，每3周1 次；另一組為10 mg/kg，每3 周1 次。該試驗(yàn)的主要研究目的是找到曲妥珠單抗的最優(yōu)使用劑量和方法，主要終點(diǎn)是OS，次要研究終點(diǎn)是PFS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、安全性等；結(jié)果顯示，低劑量曲妥珠單抗組和高劑量曲妥珠單抗組患者的中位OS 分別為12.5 個(gè)月和10.6 個(gè)月（HR=1.24，P=0.24），中位PFS 分別為5.7 個(gè)月和5.6 個(gè)月，兩組的安全性相似，提示一線使用高劑量曲妥珠單抗維持劑量并不能延長(zhǎng)HER2 陽(yáng)性胃癌患者的OS 或PFS[8]。此外，曲妥珠單抗一線治療進(jìn)展后的HER2 陽(yáng)性胃癌患者能否繼續(xù)使用曲妥珠單抗治療？2018 年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會(huì)議報(bào)告了Ⅱ期WJOG7112G（T-ACT）的試驗(yàn)結(jié)果，該研究共納入了91 例鉑類和氟尿嘧啶類聯(lián)合曲妥珠單抗治療進(jìn)展的患者，二線隨機(jī)接受紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗和紫杉醇單藥治療，結(jié)果顯示，兩組患者的中位PFS 期為3.68 個(gè)月和3.19 個(gè)月（HR=0.91，P=0.33），中位OS 期為10.20 個(gè)月和9.95 個(gè)月（HR=1.23，P＝0.20），ORR 為33.3%和31.6%（P=1.00），疾病控制率為61.5%和71.1%（P=0.47），兩組患者的安全性相似，提示HER2 陽(yáng)性胃癌患者在疾病進(jìn)展后持續(xù)使用曲妥珠單抗并不能延長(zhǎng)PFS 期[9]。

1.2 帕妥珠單抗（pertuzumab）

帕妥珠單抗是新一代人源化單克隆抗體，主要與HER2 受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，同時(shí)可阻斷HER3，與曲妥珠單抗聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，能夠更全面地阻斷HER2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而提高臨床療效，改善預(yù)后[10]?；贑LEOPATRA 研究的結(jié)果[11]，2015年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehen‐sive Cancer Network，NCCN）指南將帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和紫杉醇類化療作為雌激素受體陰性、孕激素受體陰性和HER2 陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或Ⅳ期乳腺癌全身治療的首選方案[12]。因此，帕妥珠單抗在HER2 陽(yáng)性胃癌患者中的療效令人期待。JACOB（NCT01774786）是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)多中心Ⅲ期試驗(yàn)，旨在評(píng)估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療在HER2 陽(yáng)性晚期胃癌及胃食管結(jié)合部癌中的療效和安全性，并探討在目前曲妥珠單抗加化療的一線治療方案上加用帕妥珠單抗的臨床價(jià)值。該研究共納入780 例初治HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，患者被隨機(jī)分配接受帕妥珠單抗840 mg（n=388）或安慰劑（n=392）聯(lián)合曲妥珠單抗和化療，主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是PFS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間（dura‐tion of response，DOR）、臨床獲益率（clinical bene‐fit rate，CBR）及安全性指標(biāo)；結(jié)果顯示，兩組患者的中位OS 分別為17.5 個(gè)月和14.2 個(gè)月（HR=0.84，P=0.057），盡管帕妥珠單抗組患者的OS 較安慰劑組延長(zhǎng)3.3 個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者的中位PFS 分別為8.5 個(gè)月和7.0 個(gè)月（HR=0.73，P＜0.01）；ORR 分別為56.7%和48.3%，DOR 分 別 為10.2 個(gè) 月 和8.4 個(gè) 月，CBR 分 別 為84.6%和81.3%[13]。雖然JACOB 研究顯示了陰性結(jié)果，但在目前仍不能完全否定帕妥珠單抗在HER2陽(yáng)性胃癌中的作用。

1.3 馬格妥昔單抗（margetuximab/MGAH22）

馬格妥昔單抗是一種Fc 片段優(yōu)化的靶向HER2 的單克隆抗體，馬格妥昔單抗具有與曲妥珠單抗相似的HER2 結(jié)合和抗增殖的作用，同時(shí)其優(yōu)化的Fc 結(jié)構(gòu)域可以增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody dependent cell mediated cyto‐toxicity，ADCC），提高了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力[14]。基于一項(xiàng)臨床Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT02689284），目前正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于馬格妥昔單抗的臨床Ⅱ/Ⅲ期研究MAHOGANY（NCT04082364），其旨在評(píng)估馬格妥昔單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、聯(lián)合或不聯(lián)合化療用于一線治療HER2 陽(yáng)性胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的臨床效果，該研究分為2 個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A 為單臂研究，旨在評(píng)估馬格妥昔單抗聯(lián)合尚在研究階段的抗PD-1 單克隆抗體MGA012 在HER2 陽(yáng)性和PD-L1 陽(yáng)性胃癌患者中的治療效果；隊(duì)列B 為隨機(jī)試驗(yàn)，旨在評(píng)估在HER2 陽(yáng)性胃癌患者（無論P(yáng)D-L1 表達(dá)情況如何）中馬格妥昔單抗聯(lián)合抗PD-1單克隆抗體（MGA012 或MGD013）及化療與曲妥珠單抗聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效，主要終點(diǎn)是OS，該項(xiàng)研究正在進(jìn)行，未來靶向治療聯(lián)合免疫治療可能成為更有效的治療方案。

1.4 1E11

1E11 是一種抗HER2 人源化單克隆抗體，與曲妥珠單抗靶向的表位不同，其可以與Ⅳ亞區(qū)結(jié)合。有研究表明，1E11 聯(lián)合曲妥珠單抗能增強(qiáng)HER2 過表達(dá)胃癌細(xì)胞系的抗腫瘤作用[15]。因此，對(duì)HER2過表達(dá)的胃癌患者而言，1E11 和曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用可能成為一種新型有效的抗體治療方案。

2 抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drugconjugate，ADC）

2.1 T-DM1

T-DM1 是一種新興的抗體和細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)物，由曲妥珠單抗和細(xì)胞毒類藥物美坦辛衍生物DM1 偶聯(lián)而成[16-17]。GATSBY 研究（NCT01641939）是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究，比較了T-DM1與標(biāo)準(zhǔn)紫杉烷類藥物治療進(jìn)展的HER2 陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的臨床效果，該研究共納入345 例一線氟尿類加鉑類治療期間或之后進(jìn)展的患者，隨機(jī)分為T-DM1 治療組（n=228）或TAX 治療組（n=117）；主要終點(diǎn)是OS；結(jié)果顯示，兩組患者的中位OS 為7.9 個(gè)月和8.6 個(gè)月（HR=1.15，P=0.86）；兩組患者的中位PFS為2.7 個(gè)月和2.9 個(gè)月；T-DM1 治療組3 級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率低于TAX 治療組（60%vs70%），兩組死亡相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率相似；研究還顯示，在既往接受過治療的HER2 陽(yáng)性晚期胃癌患者中，T-DM1 并不優(yōu)于TAX，目前這類患者中，治療選擇仍然有限[16]。但是，GATSBY 研究失敗原因亦可能是一線化療后HER2 狀態(tài)發(fā)生變化，而該研究中患者入組時(shí)未重新進(jìn)行HER2 檢測(cè)。因此，期待關(guān)于T-DM1 的進(jìn)一步研究。

2.2 DS-8201a

DS-8201a 是人源化抗HER2 靶向抗體曲妥珠單抗與DNA 雙螺旋拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑依沙替康衍生物組成的抗體-藥物結(jié)合物[18]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究分析了DS-8201a 在既往接受過HER2 靶向標(biāo)準(zhǔn)治療無效腫瘤患者治療中的安全性，結(jié)果顯示，DS-8201a 對(duì)HER2 低表達(dá)的胃癌患者仍具有抗腫瘤活性，并對(duì)T-DM1 耐藥的腫瘤亦顯示出抗腫瘤活性[19]。2018 年1 月ASCO 中公布了一項(xiàng)Ⅰ期胃癌臨床研究數(shù)據(jù)，該研究共納入45 例胃癌或者胃食管交界腺癌患者，其中，44 例患者曾接受過曲妥珠單抗治療，24 例患者曾接受過伊立替康化療，12例患者接受過5 次以上的抗腫瘤治療。該研究分為兩部分試驗(yàn)，第一部分試驗(yàn)共4 例患者，其中，3例患者的DS-8201a 給藥劑量為5.4 mg/kg，1 例患者的DS-8201a 給藥劑量為6.4 mg/kg，均靜脈注射，每3 周1 次；第二部分試驗(yàn)共41 例患者，其中，17 例患者的DS-8201a 給藥劑量為5.4 mg/kg，24 例患者的DS-8201a 的給藥劑量為6.4 mg/kg，均靜脈注射，每3 周1 次。結(jié)果顯示，第二部分試驗(yàn)41 例患者的中位的PFS 為5.8 個(gè)月，中位DOR 為7.0 個(gè)月，ORR為45.5%（20/44），DCR 為81.8%（36/44）；常見不良反應(yīng)包括貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、惡心、食欲減退、嘔吐、腹瀉和發(fā)熱，提示DS-8201a 對(duì)于既往接受過HER2 靶向治療或化療的HER2 陽(yáng)性胃癌患者具有抗腫瘤的作用[20]。一項(xiàng)Ⅱ期研究DESTINY-Gastric02（NCT04014075）正在進(jìn)行中，旨在探索DS-8201 治療HER2 陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的療效和安全性。

2.3 RC48

RC48 是中國(guó)自主研發(fā)的新型抗體偶聯(lián)藥物，是由人源化抗HER2 單克隆抗體與一甲基瑞奧西汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）結(jié)合的抗體-藥物偶聯(lián)藥物。一項(xiàng)開放、多中心、單臂、非隨機(jī)Ⅱ期研究（NCT03507166）評(píng)估了RC48 用于HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療的臨床效果，初步顯示治療效果較好，具有一定的臨床意義。另一項(xiàng)Ⅰ期研究（NCT02881138）結(jié)果顯示RC48 治療晚期胃癌的效果尚可。目前，RC48 治療二線治療失敗的HER2 陽(yáng)性晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03556345）正在開展。

2.4 其他抗體藥物結(jié)合物

XMT-1522 與傳統(tǒng)抗HER2 單抗藥物不同，其選擇了一種全新的抗原表位作為識(shí)別位點(diǎn)，使其對(duì)HER2 的識(shí)別能力顯著提高。臨床前研究顯示，XMT-1522 對(duì)HER2 陽(yáng)性的耐T-DM1 的胃癌細(xì)胞仍有效[21]。一項(xiàng)關(guān)于XMT-1522 的Ⅰb 期臨床試驗(yàn)（NCT02952729）正在進(jìn)行中。SYD985 是由曲妥珠單抗和合成的duocarmycin 類似物組成的抗體-藥物偶聯(lián)藥物。Menderes 等[22]的研究表明，SYD985的效果優(yōu)于T-DM1，且對(duì)低表達(dá)HER2 細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。MM-302 是一種曲妥珠單抗偶聯(lián)聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星的靶向-化療藥物偶聯(lián)物，既有抗HER2 陽(yáng)性細(xì)胞的靶向性，又有抗腫瘤作用，理論上具備減毒增效的作用[23-28]。（表1）

3 抗HER2 雙特異性抗體

3.1 ZW25

ZW25 是一種靶向HER2 的新型雙特異性抗體，靶點(diǎn)包括曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)和帕妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)[29]。在一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估ZW25 對(duì)HER2 陽(yáng)性晚期實(shí)體腫瘤患者安全性和有效性的Ⅰ期試驗(yàn)（NCT02892123）中，大多數(shù)接受藥物治療的患者為胃食管癌或結(jié)直腸癌患者，客觀反應(yīng)率為41%，且有輕微的不良反應(yīng)[30]。目前，關(guān)于ZW25 聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03929666）正在進(jìn)行，旨在探討ZW25 聯(lián)合化療治療HER2 陽(yáng)性胃食管腺癌的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。2019年，ESMO報(bào)告了ZW25的最新臨床數(shù)據(jù)，客觀有效率為41%（14/34），疾病穩(wěn)定率為38%（13/34），疾病進(jìn)展率為21%（7/34），74%（25/34）的患者的目標(biāo)病灶直徑有所縮小，中位PFS 為6.21 個(gè)月；另外，ZW25 具有良好的耐受性，所有與治療相關(guān)的不良反應(yīng)均為1 級(jí)或2 級(jí)，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)[31]。上述數(shù)據(jù)證明ZW25 在HER2 陽(yáng)性實(shí)體腫瘤中已展現(xiàn)出很好的臨床活性，支持其進(jìn)一步的臨床發(fā)展。

3.2 Ertumaxomab

Ertumaxomab 可以同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞上的HER2 和T 細(xì)胞上的CD3，并通過其Fc 片段激活免疫細(xì)胞，發(fā)揮ADCC 的作用[32]。Diermeier-Daucher等[33]的研究表明，Ertumaxomab 的抗腫瘤作用主要依賴于免疫介導(dǎo)機(jī)制，因此，對(duì)于HER2 低表達(dá)或HER2 高表達(dá)但對(duì)曲妥珠單抗耐藥的腫瘤患者，Er‐tumaxomab 可能是一種有希望的治療方法。Haense 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)批準(zhǔn)的抗HER2 藥物治療的疾?。ㄈ橄侔?、胃癌）中，Ertumaxomab 可以作為一種超越標(biāo)準(zhǔn)療法的新的個(gè)性化治療方法。

3.3 MM-111

MM-111 是一種可同時(shí)靶向HER2 和HER3 的雙特異性抗體，通過阻斷heregulin（HRG）與HER3的結(jié)合，進(jìn)而阻斷HER3 的下游信號(hào)通路[35]。Zhang 等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，HRG 降低了曲妥珠單抗和紫杉醇的活性，但在有HRG 存在的胃癌細(xì)胞中，MM-111 仍保持活性。因此，MM-111、曲妥珠單抗和紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用可能是治療HER2 陽(yáng)性胃癌的理想藥物。隨后，2016 年，ASCO 年會(huì)公布了紫杉醇、曲妥珠單抗加或不加MM-111 用于HER2 陽(yáng)性的晚期胃癌患者治療的Ⅱ期研究（NCT01774851）結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MM-111 并不能延長(zhǎng)HER2 陽(yáng)性晚期胃癌患者的OS 和PFS[37]。（表2）

4 小結(jié)與展望

綜上所述，曲妥珠單抗被認(rèn)為是目前治療HER2 陽(yáng)性晚期胃癌的典型藥物。然而，曲妥珠單抗的耐藥性是一個(gè)關(guān)鍵的限制性因素。HER2 靶向抗體藥物結(jié)合物及雙特異性抗體在臨床前研究中對(duì)HER2 陽(yáng)性耐藥惡性腫瘤患者顯示出較好的療效。單克隆抗體和雙特異性抗體對(duì)HER2 陽(yáng)性腫瘤的治療是安全、可行的。包括單克隆抗體和雙特異性抗體在內(nèi)的HER2 靶向治療藥物在治療HER2 陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌中起著至關(guān)重要的作用，但仍需要更多的臨床研究對(duì)其有效性進(jìn)行評(píng)估。

表1 已完成的抗HER2 抗體臨床試驗(yàn)

表2 正在進(jìn)行的抗HER2 抗體臨床試驗(yàn)