磁共振成像與肝癌臨床病理特征關(guān)系的研究進(jìn)展

邢金子，宋揚(yáng)，龍鈺函

大連市中心醫(yī)院放射科，遼寧 大連1160110

肝癌是主要的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，分為肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝細(xì)胞與膽內(nèi)管細(xì)胞混合性肝癌（combined hepa‐tocellula cholangiocarcinoma，cHCC-CC）。全國腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，全國肝癌新發(fā)病例數(shù)約為37.0 萬例，病死例數(shù)約為32.6 萬例，肝癌發(fā)病率位居中國居民惡性腫瘤發(fā)病率第三位，病死率居第二位[1-2]。肝癌起病隱匿，早期診斷率低，臨床確診時(shí)已處于中晚期，臨床治療效果較差。因此，及時(shí)采取有效手段確診肝癌并選擇有效的治療方案對(duì)提高患者的5 年生存率、降低復(fù)發(fā)率有積極意義。影像學(xué)是肝癌的主要診斷方法，包括彩色多普勒超聲、CT、MRI 等。臨床多采用MRI 評(píng)估HCC 的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能，間接推斷其生物學(xué)行為并進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，從而為患者制定合理、最有價(jià)值的治療方案提供參考依據(jù)。

1 MRI 在肝癌臨床中應(yīng)用概述

MRI 檢查具有無輻射、無創(chuàng)、多方位和多參數(shù)成像，軟組織結(jié)構(gòu)顯示清晰，可以定量分析的特點(diǎn)，可以充分顯現(xiàn)病變組織的病理特征，并結(jié)合病理學(xué)結(jié)果來分析圖像特點(diǎn)[3]。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步，新型MRI 功能成像技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，如彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imag‐ing，DWI）、灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imag‐ing，PWI）和肝細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)成像，均可使血流灌注圖像更加清晰、強(qiáng)化局部病變組織與周圍正常組織間的對(duì)比度，不僅可以提供非常清晰的解剖信息，還可從分子水平、細(xì)胞功能等多個(gè)方面提供更為豐富的診斷信息，為臨床診斷提供非常重要的代謝功能圖像，輔助臨床醫(yī)師初步判斷腫瘤的位置、大小、性質(zhì)及與周圍組織的關(guān)系等。此外，MRI 還可進(jìn)一步避免早期成像速度慢的缺點(diǎn)，降低誤診漏診率，具有以下兩方面優(yōu)勢(shì)：①與CT 相比，MRI 檢查陽性檢出率及診斷效能更高，CT診斷肝癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度和陽性預(yù)測(cè)值分別為88.89%、57.14%、76.71%和76.92%，而MRI診斷肝癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度及陽性預(yù)測(cè)值分別高達(dá)96.08%、86.36%、93.15%和94.23%[4]。②MRI 可提高小肝癌的診斷效能，高場(chǎng)MRI 可作為目前小肝癌及微小肝癌最好的檢查方法，DWI或T2 加權(quán)成像（T2-weighted image，T2WI）至少一個(gè)序列顯示高信號(hào)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)呈快進(jìn)快出或快進(jìn)慢出的特點(diǎn)；釓塞酸二鈉MRI 增強(qiáng)和CT 增強(qiáng)掃描對(duì)≤2 cm 病灶的陽性檢出率分別為93%和73%[5-6]。

2 MRI 與病理特征的相關(guān)性

2.1 腫瘤大小

準(zhǔn)確測(cè)量腫瘤大小對(duì)肝癌的治療有重要意義，在評(píng)估手術(shù)切除范圍、精確勾畫腫瘤靶區(qū)中發(fā)揮重要作用。動(dòng)態(tài)肝臟MRI 診斷2 cm 以上HCC 的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度分別為84.6%、81.8%、88.5%、76.3%和83.6%。動(dòng)態(tài)肝臟MRI 診斷1～2 cm HCC 的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度分別為81.4%、60.0%、85.4%、52.9%和75.9%[7]。與全序列MRI 相比，T2WI、DWI 和雙梯度回波序列（dualgradient echo，Dual-GRE）聯(lián)合診斷單個(gè)病灶的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為88.2%、90.4%和89.4%。采用相同的序列組合診斷肝惡性病灶的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為86.8%、97.3%和92.1%。在＜1 cm 的結(jié)節(jié)中，添加肝膽期（hepatobi‐liary imaging，HBP）成像可將靈敏度提高13%，且不會(huì)影響特異度或準(zhǔn)確度[8]。

Ni 等[9]回顧性分析經(jīng)病理證實(shí)的180 例ICC 和215 例HCC 患者的臨床資料，比較小腫瘤（≤3 cm）和大腫瘤（＞3 cm）的所有MRI 特征，多元邏輯回歸分析結(jié)果顯示，邊緣動(dòng)脈期超增強(qiáng)、膽道擴(kuò)張和糖類抗原19-9 是大肝內(nèi)腫塊型膽管細(xì)胞癌（intra‐hepatic massforming type cholangiocarcinoma，IMCC）的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)；而HCC 大腫瘤中更常見的預(yù)測(cè)指標(biāo)是洗脫效應(yīng)、囊樣異常信號(hào)影、大量脂肪、慢性肝病和甲胎蛋白；邊緣動(dòng)脈期超增強(qiáng)、囊樣異常信號(hào)影、DWI 的靶標(biāo)出現(xiàn)、甲胎蛋白和性別是ICC 和HCC 小腫瘤的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。有價(jià)值的MRI 特征和臨床因素因腫瘤大小而異，可用于IMCC 和HCC 的鑒別診斷，對(duì)于IMCC 和HCC 中的大腫瘤的鑒別診斷的MRI 功能與肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（liver imaging reporting and data sys‐tem，LI-RADS）推薦的功能一致；但對(duì)于IMCC 和HCC 的小腫瘤，只有動(dòng)脈期的邊緣增強(qiáng)和DWI 的靶標(biāo)外觀才是可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.2 組織學(xué)分級(jí)

HCC 是由一系列不同分化階段肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化后的亞型組成，形成過程中經(jīng)歷再生結(jié)節(jié)、發(fā)育不良結(jié)節(jié)、早期肝細(xì)胞肝癌及典型肝癌過程。隨著病灶惡性程度的增加，肝癌組織的細(xì)胞異型性也逐漸升高，腫瘤細(xì)胞的密集程度也逐漸升高。

Huang 等[10]分析MRI 特征（包括腫瘤大小、邊緣、包膜狀態(tài)、信號(hào)均一性、腫瘤內(nèi)血管、動(dòng)脈中期的腫瘤周圍增強(qiáng)、HBP 腫瘤周圍低血壓）與HCC 組織學(xué)分級(jí)間的相關(guān)性，單因素分析結(jié)果顯示，在肝膽期，最大腫瘤直徑、腫瘤邊緣、瘤內(nèi)血管和瘤周圍血管低強(qiáng)度與HCC 組織學(xué)分級(jí)密切相關(guān)，囊樣異常信號(hào)影、腫瘤信號(hào)、靜脈血栓形成、動(dòng)脈中期腫瘤周圍增強(qiáng)、表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）、T1 減少率與HCC 組織學(xué)分級(jí)無相關(guān)性；多元邏輯回歸分析結(jié)果表明，最大腫瘤直徑是高級(jí)別HCC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；肝膽期腫瘤直徑較大、更不規(guī)則的切緣、腫瘤內(nèi)血管的存在及腫瘤周圍的低血壓是高級(jí)別HCC 的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

DWI-MRI 的ADC 值與組織病理學(xué)分化程度和微血管浸潤相關(guān)，低分化肝癌的ADC 值低于高分化和中分化肝癌。由于肝癌通常包含一些具有不同組織學(xué)等級(jí)的成分，因此，其DWI 外觀通常不均勻，因此，建議測(cè)量最小的ADC，以便檢測(cè)最差的腫瘤組織學(xué)等級(jí)。Azusa 等[11]研究顯示，高分化肝癌的ADC 值低于肝硬化，而對(duì)于肝硬化、肝硬化結(jié)節(jié)、高分化肝癌，ADC 值降低是重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。DWI和ADC 值的定量測(cè)量可用于肝臟良惡性腫瘤及血管瘤的鑒別診斷，ADC 值為1.800×10-3mm2/s，診斷血管瘤與肝惡性病灶的靈敏度、特異度分別為97.4%、90.9%；ADC 值為1.858×10-3mm2/s，診斷血管瘤與正常肝臟良惡性腫瘤的靈敏度、特異度分別為97.4%、95.7%；ADC 值為1.800×10-3mm2/s，診斷肝臟良性與惡性病灶的靈敏度、特異度分別為96.1%、90.0%。DWI 中ADC 值的測(cè)量不需要造影劑，用于腎衰竭患者較安全[12]。

Riccardo 等[13]回顧分析接受DWI 和延遲期成像序列肝臟MRI 檢查患者的臨床資料，包括43 例HCC 患者、13 例高級(jí)別發(fā)育不良結(jié)節(jié)（high-grade dysplastic nodules，HGDN）患者和11 例低級(jí)發(fā)育不良結(jié)節(jié)（low-grade dysplastic nodules，LGDN）患者，結(jié)果顯示，HCC 與發(fā)育不良結(jié)節(jié)患者、HCC+HGDN 與LGDN 患者的DWI 高強(qiáng)度、延遲成像（de‐layed phase imaging，DPI）低強(qiáng)度及平均病灶-肝臟比率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)合DWI 高強(qiáng)度和DPI 低強(qiáng)度時(shí)，診斷HCC+HGDN 的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為96.8%、100%、97.4%，區(qū)分HCC+HGDN 與LGDN 的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為90.9%、81.0%、83.6%，肝比率＜0.95。日本國家癌癥中心醫(yī)院通過基于EOB-MRI數(shù)據(jù)的三維體積分析系統(tǒng)，模擬肝臟解剖結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示，肝脾對(duì)比增強(qiáng)率（liver-spleen contrast-en‐hanced ratio，LSR）與Child-Pugh 分級(jí)、白蛋白-膽紅素評(píng)分、肝纖維化、肝脂肪變性等相關(guān)，這種成像方式可以作為評(píng)估肝功能的可靠方法[14]。

Ogura 等[15]采用“T2-光澤比”定性評(píng)估肝腫瘤的分化程度，在快速自旋回波（fast spin-echo，F(xiàn)SE）、半傅里葉采集單次激發(fā)快速自旋回波序列（half-fourier acquisition single-shot turbo spin-echo，HASTE）和真穩(wěn)態(tài)進(jìn)動(dòng)快速成像（true fast imaging with steady state procession,true-FISP）的3 個(gè)序列中比較T2-光澤比率的變化，結(jié)果顯示，肝囊腫從HASTE 減去FSE 的T2-光澤比明顯高于其他腫塊，從True-FISP 中減去HASTE 的T2 光澤比小于0，血管瘤從true-FISP 的T2 光澤比中減去HASTE 的T2光澤比明顯低于囊腫和轉(zhuǎn)移灶，但與肝細(xì)胞癌無顯著差異。

2.3 腫瘤血管浸潤

微血管浸潤作為腫瘤侵襲性的指標(biāo)，與肝癌術(shù)后腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高及遠(yuǎn)期生存率降低密切相關(guān)，因?qū)Ω伟┗颊哳A(yù)后的良好預(yù)測(cè)效果而受到廣泛的重視。目前，MRI 已使術(shù)前診斷微血管浸潤成為可能，通過對(duì)MRI 腫瘤影像學(xué)特征（包括結(jié)節(jié)大小、邊緣、數(shù)目、血管浸潤和生長(zhǎng)方式）的評(píng)估，可在術(shù)前預(yù)測(cè)腫瘤微血管浸潤和患者預(yù)后[16]。

Witijes 等[17]發(fā)現(xiàn)，87 例HCC 患者的104 個(gè)病灶中，55 個(gè)（53%）病灶存在微血管浸潤，其中15 個(gè)病灶（14%）高分化、50 個(gè)病灶（48%）中分化、34 個(gè)病灶（33%）低分化，5 個(gè)病灶（5%）在術(shù)前接受治療，28 例患者（37 個(gè)病灶）HCC 復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者的微血管浸潤明顯多于中低分化患者；HCC 為中、低分化或存在微血管浸潤時(shí)，MRI 常常顯示沖洗，分化程度和微血管浸潤與動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI 證實(shí)的洗脫現(xiàn)象明顯相關(guān)。Liu 等[18]通過動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)（dy‐namic contrast enhancement，DCE）-MRI 和DWI 檢測(cè)早期血管反應(yīng)和晚期腫瘤內(nèi)壞死，評(píng)估血管破壞劑——康普瑞汀磷酸二鈉的治療效果，多參數(shù)MRI 顯示，康普瑞汀磷酸二鈉誘導(dǎo)的壞死與HCC分化和腫瘤血管生成呈負(fù)相關(guān)，MRI 作為實(shí)時(shí)成像生物標(biāo)志物可能有助于診斷腫瘤血管和評(píng)估血管的分化程度，并進(jìn)一步預(yù)測(cè)康普瑞汀磷酸二鈉的治療結(jié)果。

MRI 與高碳酸血癥和高氧血癥相結(jié)合的血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)成像（hemodynamic response imaging，HRI）監(jiān)測(cè)肝臟病理過程中血管變化，與對(duì)比劑增強(qiáng)MRI（contrast enhanced-MRI，CE-MRI）相比，HRI可顯示出對(duì)較小結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver me‐tastasis，CRLM）（1～2 mm）檢測(cè)的高靈敏度（82%vs38%），顯示出CRLM 進(jìn)展期間脈管系統(tǒng)的改變，促進(jìn)了原發(fā)性肝腫瘤的表征，與病理分化有很好的相關(guān)性，可作為發(fā)展和抗血管生成治療過程中發(fā)生的血液動(dòng)力學(xué)變化的成像工具[19]。

2.4 肝癌的鑒別診斷

Liu 等[20]比較肝臟原發(fā)性透明細(xì)胞癌（primary clear cell carcinoma of the liver，PCCCL）和普通型肝細(xì)胞癌（common hepatocellular carcinoma，CHCC）的MRI 征象，肝硬化患者容易發(fā)生PCCCL 和CHCC，其腫瘤平均直徑分別為（7.28±4.25）cm 和（6.96±3.98）cm，與CHCC 患者相比，PCCCL 患者更容易形成假包膜。PCCCL 患者出現(xiàn)腫瘤破裂、典型HCC 增強(qiáng)模式和門靜脈腫瘤血栓的比例分別為15.0%、72.2%和20.0%，而CHCC 患者的比例分別為3.1%、83.6%和17.3%。

IMC 是第二大最常見的原發(fā)性肝腫瘤。Kim等[21]分析IMCC 和HCC 的增強(qiáng)MRI 成像特征，包括T1 和T2 加權(quán)成像、彌散加權(quán)圖像、動(dòng)態(tài)研究和HBP 期圖像，結(jié)果顯示，HCC 上的T2 信號(hào)強(qiáng)度不均一且有一個(gè)低點(diǎn)邊緣，靜脈期或延遲期快速洗脫的增強(qiáng)模式、局灶性T1 高信號(hào)強(qiáng)度灶，結(jié)合以上4 個(gè)成像特征中的任何3 個(gè)診斷IMCC 的靈敏度和特異度分別為94%和86%，HBP 期圖像、形態(tài)學(xué)特征及嚴(yán)格應(yīng)用洗脫模式有助于更準(zhǔn)確地區(qū)分IMCC 與HCC。Jerjir 等[22]單因素分析結(jié)果顯示，以下指標(biāo)有利于診斷IMC 而非孤立性血管新生肝轉(zhuǎn)移：小葉形、異質(zhì)性T2WI 信號(hào)強(qiáng)度、包膜回縮、節(jié)段性膽管擴(kuò)張、DWI 上的靶標(biāo)和動(dòng)脈期邊緣樣增強(qiáng)，然后在延遲期逐漸增強(qiáng)。與孤立性血管新生肝轉(zhuǎn)移相比，IMC 中病變周圍測(cè)量的ADC 值明顯更低。多因素分析顯示，DWI 上的靶標(biāo)是IMC 最重要的預(yù)測(cè)因子。

術(shù)前診斷cHCC-CC 非常困難的，這主要是因?yàn)閏HCC-CC 具有雙表型的分化的特點(diǎn)，不同患者兩種腫瘤成分構(gòu)成比例及分化程度均可能存在差異，從而導(dǎo)致影像學(xué)檢查無任何典型的表現(xiàn)。cHCC-CC 與ICC 與動(dòng)脈期周邊增強(qiáng)、洗脫、病灶內(nèi)脂肪和出血密切相關(guān)，最常見的增強(qiáng)模式是外周持續(xù)性和異質(zhì)性過度增強(qiáng)伴沖刷；ICC 最常見的增強(qiáng)模式是伴隨進(jìn)展的外周性低增強(qiáng)，然后進(jìn)行進(jìn)展性異質(zhì)性增強(qiáng)；cHCC-CC 增強(qiáng)模式似乎更類似于HCC，其動(dòng)脈過度增強(qiáng)程度和洗脫對(duì)區(qū)分cHCC-CC 和ICC 有 重 要 意 義[23]。Horvat 等[24]研 究顯示，ICC 和cHCC-CC 中更常見的特征包括外周動(dòng)脈期過度增強(qiáng)和進(jìn)行性中樞增強(qiáng)，與ICC 和cHCC-CC 相比，HCC 中更常見的影像學(xué)特征包括洗脫、包膜和病灶內(nèi)脂肪。

2.5 肝癌轉(zhuǎn)移

MRI 是評(píng)估肝轉(zhuǎn)移檢測(cè)和治療反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，最敏感的MRI 序列是釓塞酸二鈉后的DWI 和HBP圖像，HBP 圖像的周圍環(huán)狀增強(qiáng)、擴(kuò)散受限和低強(qiáng)度是肝癌轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。但MRI 診斷＜3 mm 的肝癌轉(zhuǎn)移的靈敏度較低[25]。未增強(qiáng)成像、增強(qiáng)動(dòng)態(tài)成像及結(jié)合未增強(qiáng)、動(dòng)態(tài)和延遲HBP 成像檢測(cè)肝轉(zhuǎn)移的靈敏度約為77.8%、88.1%和95.1%，HBP 圖像顯著改善了肝癌轉(zhuǎn)移的檢測(cè)水平[26]。

3 小結(jié)與展望

肝癌的發(fā)生在組織學(xué)上是一個(gè)漸進(jìn)的過程，因此，早期檢出、確診、早期干預(yù)，對(duì)提高患者的生存率具有重要意義。肝癌MRI 增強(qiáng)的強(qiáng)化方式、包膜、ADC 值與肝癌病理特征密切相關(guān)，且與腫瘤的分化程度、病理類型及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，全面分析肝癌的MRI 特征，對(duì)初步診斷肝臟腫瘤的良惡性、病理類型、分化程度、腫瘤大小、肝癌微血管浸潤與轉(zhuǎn)移有重要的參考價(jià)值，將肝癌的生物學(xué)特性與影像表現(xiàn)相結(jié)合，為臨床醫(yī)師的診療決策提供更為準(zhǔn)確的依據(jù)。