程序性死亡受體1 單抗治療腎癌致嚴重血小板下降1 例

趙盼，桑蝶，張育榮

北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京1001220

近年來，免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）單抗在腫瘤治療中的應用取得了突破性進展，為患者帶來了顯著的生存獲益，但中國在臨床應用免疫治療的時間相對較短，在免疫治療的療效和不良反應方面經(jīng)驗不多。腎透明細胞癌是最常見的腎癌病理類型，對于晚期腎透明細胞癌，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Net‐work，NCCN）指南（2020 年）及中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）公布的腎癌診療指南（2019 年）推薦PD-1/程序性死亡受 體 配 體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）單抗聯(lián)合阿昔替尼作為一線治療。一項匯集了25 個隨機對照研究的Meta分析比較了不同方案治療后轉移性腎癌患者的總生存率，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼可能是最好的選擇[1]，作為一線治療，降低了47%的死亡風險，在所有國際轉移性腎細胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟風險組，以及PD-L1 表達組和PD-L1 非表達組均顯示出顯著性的獲益[2]。關于免疫檢查點抑制劑治療相關不良反應的系統(tǒng)回顧和薈萃分析結果顯示，約66%的患者至少出現(xiàn)過一種不良反應，其中，嚴重不良反應約占14%[3]。免疫檢查點抑制劑引起的不良反應主要涉及免疫器官、皮膚、肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等，但關于血液相關不良反應方面的報道甚少。本文對北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的1 例PD-1 單抗聯(lián)合阿昔替尼治療晚期腎癌致Ⅳ級血小板下降患者的臨床特點進行分析，并復習相關文獻，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 病歷資料

患者，男性，50 歲，于2020 年5 月12 日因左股骨頸骨折于外院行左股骨頭置換術。2020 年6 月12 日行術后復查胸腹部CT，顯示右腎癌，左腎上腺轉移。2020 年7 月6 日至2020 年8 月24 日口服甲苯磺酸索拉非尼0.2 g，每日2 次，口服，治療期間血常規(guī)正常。2020 年8 月24 日復查血生化示血小板（blood platelet，PLT）312×109/L，白細胞（white blood cell，WBC）計數(shù)13.04×109，血紅蛋白（hemo‐globin，Hb）132 g/L，鈣（calcium，Ca）2.97 mmol/L。2020 年8 月25 日復查腹部磁共振成像（MRI）：①右腎腫物，考慮腎癌；②左腎上腺結節(jié)，考慮轉移；③脊柱及骨盆多發(fā)骨轉移。胸部CT：①雙肺多發(fā)結節(jié)，考慮轉移；②右肺門及縱隔7 區(qū)腫大淋巴結伴壞死，考慮轉移；③椎體及胸骨骨質密度不均勻，需警惕轉移。復查結果經(jīng)對比考慮甲苯磺酸索拉非尼治療無效，腫瘤進展。于2020 年8 月26日給予信迪利單抗注射液200 mg（第1 天）+阿昔替尼片5 mg 口服治療，每12 小時1 次。治療后3天患者出現(xiàn)嗜睡、意識模糊、尿失禁、雙下肢肌力Ⅱ級。

入院情況：治療后7 天入院，患者昏睡、意識模糊、二便失禁、左上肢皮下散在瘀斑，雙下肢肌力Ⅰ級。主要異常血生化指標：PLT 4×109/L，WBC 9.28×109，Hb 123 g/L，Ca 5.03 mmol/L，PTH 3.32 pg/ml。

治療經(jīng)過：入院經(jīng)MDT 討論后認為與免疫檢查點抑制劑的使用有關，屬罕見的免疫相關血液不良反應：先給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈滴注，每日2次，連續(xù)5天，之后減量至60 mg，靜脈滴注，每日1 次，連續(xù)6 天，最后醋酸潑尼松片40 mg口服，每日1 次，維持7 天；人免疫球蛋白25g 靜脈滴注，連續(xù)3 天；重組人血小板生成素注射液15 000 U 皮下注射連續(xù)7 天；注射用矛頭蝮蛇血凝酶1 U 靜脈注射，每日2 次，連續(xù)5 天預防出血；輸注3 個治療量的PLT；其余補液、利尿、降血鈣等支持治療。

病情轉歸：治療7 天后患者神志清、對答切題、二便自主功能恢復，可下床走動。血常規(guī)：PLT 124×109/L，WBC 11.17×109，HGB 84 g/L，Ca 2.05 mmol/L，PTH 40.0 pg/ml。2020 年9 月16 日PLT 正常后行右髂前上棘骨髓穿刺未見異常。

2 討論

免疫檢查點抑制劑相關血小板減少癥病例在臨床中較罕見。一項薈萃分析系統(tǒng)回顧了9324 例患者的不良反應發(fā)生情況，結果顯示，貧血、粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為9.8%、0.9%和2.8%[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生免疫檢查點抑制劑相關的免疫相關性血小板減少的57 例患者中，65%的患者單獨應用抗PD-1 單抗，16%的患者應用抗細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lym‐phocyte-associated antigen-4，CTLA-4），18%的患者將二者聯(lián)合應用，2%的患者應用抗PD-L1 單抗[5]。大多數(shù)免疫相關性血小板減少的發(fā)生時間在用藥后12 周內(nèi)，中位時間約為41 天，其中，7 例合并消化系統(tǒng)不良反應，4 例合并其他血液系統(tǒng)不良反應，另外，還有少數(shù)合并皮膚和內(nèi)分泌異常的病例；嚴重程度分級和其他血小板減少情況相同，通常達到4 級才會出現(xiàn)嚴重自發(fā)出血，包括皮膚黏膜出血等，嚴重者可危及生命[7-8]。有研究報道了相關臨床案例及治療經(jīng)驗[5-7]。本文的腎癌患者在應用信迪利單抗注射液聯(lián)合阿昔替尼治療后出現(xiàn)了嚴重的血小板下降，結合服用阿昔替尼引發(fā)不良反應的相關報道，考慮主要為免疫檢查點抑制劑相關血液系統(tǒng)不良反應。按免疫相關血液學毒性的相關診治指南治療后，患者的病情迅速好轉，亦證實其與免疫檢查點抑制劑有關。一項薈萃分析結果顯示，78%的患者發(fā)生了Ⅳ級免疫相關性血小板減少，所有患者均應用激素治療，66.67%的患者同時應用了人免疫球蛋白，22%的患者對治療并無反應。免疫相關性血小板下降緩解后是否需再次應用免疫檢查點抑制劑尚無定論，需平衡再次用藥的風險和獲益，并開展臨床試驗進一步探究[4,6,9]。

免疫檢查點抑制劑相關的血液系統(tǒng)不良反應主要表現(xiàn)為一系或多系血細胞減少，嚴重者可危及生命。雖然腎癌致嚴重血小板下降相當罕見，但臨床個案報道為其臨床診斷與治療提供了借鑒，也為探究其內(nèi)在機制提供了依據(jù)。