國產(chǎn)冠狀動脈支架歷史發(fā)展和技術進展

商惠 溫燾源

1 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心 （北京 100089）2 先健科技（深圳）有限公司 （廣東 深圳 518063）3 元心科技（深圳）有限公司 （廣東深圳 518110）

內(nèi)容提要：冠脈支架植入術是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的主流手段之一。國產(chǎn)冠脈支架起步于20世紀末，在過去的19年間，我國的冠脈支架技術發(fā)展迅速，從最初的裸支架研發(fā)晚于發(fā)達國家十幾年，到現(xiàn)在完全可降解支架技術已達到國際領先水平。文章聚焦國產(chǎn)冠脈支架發(fā)展歷程，以不同支架類型的首款產(chǎn)品上市時間為起點，從國產(chǎn)冠脈支架的3個階段發(fā)展階段——BMS階段、DES階段及BRS階段，簡要介紹國產(chǎn)冠脈支架的發(fā)展歷史。同時，通過對冠脈支架系統(tǒng)的支架平臺、藥物涂層和輸送系統(tǒng)的技術發(fā)展歷史的綜述，簡要說明國產(chǎn)冠脈支架系統(tǒng)的技術發(fā)展路線以及未來趨勢。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療是指經(jīng)心導管技術疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動脈管腔，從而改善心肌的血流灌注的治療方法。每一次介入治療的技術進步，都是由醫(yī)療器械的更新?lián)Q代推動的。目前，介入治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的主要器械為冠狀動脈球囊和冠狀動脈支架（以下簡稱“冠脈支架”），其中冠脈支架經(jīng)歷了裸金屬支架（Bare Metal Stent，BMS）、藥物洗脫支架（Drug Eluting Stent，DES）以及完全可降解支架（Bioresorbable Vascular Scaffold，BRS）這三個階段。

首款國產(chǎn)冠脈支架系統(tǒng)于2000年上市，從此打破國外產(chǎn)品對國內(nèi)市場的壟斷局面，支架植入的手術費用大幅下降，無數(shù)心血管病患者受益。而首款國產(chǎn)可吸收冠脈支架于2019年推出，這意味著中國企業(yè)在冠脈支架領域的技術能力已引領全球。從此國內(nèi)介入治療進入“完全可降解支架時代”。從追隨到引領，中國用了19年。

1.國產(chǎn)冠脈支架發(fā)展情況

自1977年介入心臟病手術之父格林特茨格（Andreas Gruntzig）在瑞士完成世界上第一臺冠脈球囊擴張術（PTCA）。1986年，Dr.Jacques Puel在法國進行了首例經(jīng)皮冠脈支架植入術，開啟了裸金屬支架時代[1]。

1.1 BMS階段

20世紀末，樂普醫(yī)療和微創(chuàng)醫(yī)療開始了國產(chǎn)BMS的研發(fā)，正式拉開了國產(chǎn)冠脈支架的發(fā)展序幕。而彼時，國際上BMS的發(fā)展已達到相對成熟穩(wěn)定的階段，國產(chǎn)冠脈支架技術落后國際約十幾年。國內(nèi)首批獲準上市的國產(chǎn)冠脈裸支架為2000年相繼獲批的H-stent和Mustang冠脈支架系統(tǒng)。隨著后續(xù)DES的面世，國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)焦點大都轉(zhuǎn)向DES，鮮有國內(nèi)企業(yè)投入到BMS的產(chǎn)品開發(fā)。

1.2 DES階段

隨著BMS支架內(nèi)再狹窄問題的暴露，國際上DES開始興起。通過向血管壁局部輸送抗增殖藥物，DES可有效抑制內(nèi)膜組織增生，并且隨機對照試驗證明，DES相比于BMS，能降低6～12個月的新生內(nèi)膜增生、再狹窄和再次血運重建[2-5]。2002年11月雷帕霉素DES（Cypher支架）和2004年4月紫杉醇DES（Taxus支架）相繼在中國上市，這兩款DES支架激勵國內(nèi)冠脈支架企業(yè)也投入到DES的研發(fā)。Firebird（火鳥）支架于2004年5月上市，是國內(nèi)第一個獲得上市批準的國產(chǎn)藥物洗脫支架產(chǎn)品。在2005年年底，Partner支架也獲得上市批準。這兩款產(chǎn)品的成功上市標志著國產(chǎn)第一代DES的研發(fā)成功。2006年歐洲心臟病大會將DES術后晚期或極晚期支架血栓及其遠期臨床不良事件增高列為熱點問題，而后第一代DES的血栓問題受到了媒體和FDA的關注，國際上DES的使用隨之減少，國內(nèi)外更多的研究投入到下一代DES的開發(fā)中[6]。國產(chǎn)的第二代DES（如Firebird2），第三代可降解涂層載體DES（如Firehawk、EXCEL）、無載體涂層DES（如Nano plus）也相繼上市。國產(chǎn)已上市的主要藥物洗脫支架產(chǎn)品見表1。

表1.國內(nèi)的主要藥物洗脫支架

表2.國內(nèi)完全可降解支架研究主要廠商

1.3 BRS階段

冠脈內(nèi)金屬支架的永久存在帶來血管舒縮功能異常，支架斷裂、阻礙外科旁路移植手術等問題，都說明需要新的支架技術來解決當前的臨床需求。BRS是冠脈支架最新的一次革命，其核心理念是支架僅臨時存在，在完成其使命后被降解代謝，恢復血管的自然形態(tài)[7]。Absorb GT1是最早擁有RCT研究評估其安全有效性并隨訪至中遠期的BRS產(chǎn)品[8,9]。

目前在全球從事BRS的研究的企業(yè)就有五十多家，其中中國企業(yè)約占1/3，主要產(chǎn)品見表2。隨著國內(nèi)第一個完全可降解支架NeoVas支架在2019年2月獲批，國內(nèi)的BRS的未來可期。

國內(nèi)大部分BRS 均使用可降解高分子聚合物。其中NeoVas支架使用的藥物為雷帕霉素（15.3μg/mm），平臺使用PLLA材料，涂層載體則使用PDLLA材料。且在臨床中，采用更嚴格的PSP植入策略，優(yōu)化支架結(jié)構(gòu)設計，避免小直徑血管植入（＜2.25mm），從而大大降低了Neovas支架的血栓發(fā)生概率。Xinsorb支架則采用了與Abosrb GT1一樣的PLA為支架材料，以及兩側(cè)定位標識的設計，該產(chǎn)品目前已進入臨床審批階段。Firesorb支架壁厚則僅為100μm。該產(chǎn)品使用的單面涂層設計，降低了藥物劑量，提高了藥物的利用效率，避免大量藥物在腔內(nèi)的長期殘留。

國產(chǎn)金屬BRS也緊隨國際步伐，先健科技（深圳）有限公司研發(fā)的IBS支架為全球有且僅有的鐵基合金B(yǎng)RS，其動物實驗證明產(chǎn)品中期的安全有效性不劣于永久EES支架，其項目已推進至臨床階段[10]。鐵基合金B(yǎng)RS解決了其他可吸收支架力學性能差、尺寸較大，不能有效應用于復雜病變（如鈣化病變、慢性完全閉塞病變、分支病變、極度迂曲病變）和直徑＜2.5mm的病變血管的問題。鎂基合金B(yǎng)RS研發(fā)團隊較多，如江蘇灃沅醫(yī)療器械有限公司、賽諾醫(yī)療科學技術有限公司等，均已開展了大量體外和動物實驗研究，很快會進入到成果轉(zhuǎn)化階段。鋅基合金B(yǎng)RS的研究仍處于起步階段，如西安愛德萬思公司和山東瑞安泰醫(yī)療技術有限公司正在開展相關研究。

2.國產(chǎn)冠脈支架技術進展情況

主流的冠脈支架系統(tǒng)基本組成包括支架平臺、藥物涂層和輸送系統(tǒng)三部分（見圖1）[11]。冠脈支架植入術一般是冠脈支架系統(tǒng)經(jīng)由橈動脈或股動脈建立的通路將支架輸送到靶病變血管，對輸送系統(tǒng)的球囊充壓，撐開支架及靶病變血管，輸送系統(tǒng)隨后撤出體內(nèi)，僅留下冠脈支架放于冠狀動脈病變處，機械性的撐住血管壁，以保持冠狀動脈管腔的開放。且冠脈支架表面載有抗增生的藥物以及載藥涂層，其藥物釋放進入靶病變血管，抑制新生內(nèi)膜增生。

2.1 冠脈支架平臺

2.1.1 結(jié)構(gòu)特點

冠脈支架多采用管狀雕刻的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由多個重復支撐單元和連接單元連接而成。支撐單元形狀大體為正玄波，連接單元形狀分為“點形”“一形”“U形”“S形”“V形”“N形”和組合等結(jié)構(gòu)[12]。支撐單元與連接單元的連接方式影響支架的柔順性能和徑向支撐力，可分為峰-峰結(jié)構(gòu)和峰-谷兩種類型。支架環(huán)圈的設計還分為同相和異相，影響支架的柔順性和結(jié)構(gòu)性支撐力。每一環(huán)的支撐單元的結(jié)構(gòu)特征決定了支架的結(jié)構(gòu)性支撐力和極限擴張能力；連接單元的結(jié)構(gòu)特征和連接數(shù)量決定了支架軸向強度和彎曲能力。

圖1.藥物洗脫支架組成

圖2.永久支架平臺厚度變化趨勢

支撐單元與連接單元圍成了網(wǎng)眼，支架結(jié)構(gòu)又分為開環(huán)和閉環(huán)設計，一般將網(wǎng)眼面積＜5mm2的稱之為閉環(huán)設計，網(wǎng)眼面積＞5mm2的為開環(huán)設計。閉環(huán)設計與開環(huán)設計各有優(yōu)劣：閉環(huán)設計對斑塊覆蓋完全，有效地減少斑塊脫垂的發(fā)生，但邊支保護受限，不利于分支病變的支架通過和釋放，同時柔順性相對較差；開環(huán)設計柔順性更好，邊支保護受益，但斑塊脫垂的風險更大，藥物的釋放更加不均勻[13]。

2.1.2 材料優(yōu)化

縱觀永久冠脈支架幾十年來的發(fā)展歷史，永久冠脈支架常用的材料從的最初的不銹鋼（316L）演變?yōu)槟壳暗闹髁鞑牧镶掋t合金（L605）、鉑鉻合金（PtCr）等；支架平臺壁厚也由最初的～140μm降低到現(xiàn)在主流的60μm（Orsiro支架）-81μm（Xience-Xpedition支架），見圖2。

這是因為系列研究發(fā)現(xiàn)，支架壁厚是支架內(nèi)再狹窄和血栓事件的獨立影響因素，支架的壁厚越薄，越有利于血管內(nèi)皮化，血栓風險更低[14,15]。因此，當支架平臺從不銹鋼變成力學性能更好的鈷鉻合金，保證具有相同徑向支撐效果下，鈷鉻合金支架可以做的更薄，極大地提高了支架系統(tǒng)的通過性和過細小病變能力，產(chǎn)品性能和適應范圍大大提高。

雖然DES多次更新?lián)Q代，逐步完善其性能，其安全性和有效性逐漸提升，但是仍不可避免出現(xiàn)晚期安全性問題，例如及極晚期支架血栓，炎癥等。人們希望有一種冠脈支架既具有DES一樣的低再狹窄率，又具有較好的遠期安全性。故選用可降解材料替換永久支架平臺材料的BRS應運而生，解決冠脈支架晚期完全性問題。

目前市場上的主流BRS研究主要使用可降解聚合物和可降解金屬材料。其中常用可降解聚合物材料為PLLA（聚左旋乳酸）、PDLLA（外消旋聚乳酸）、PCL（聚己內(nèi)酯）和PGA（聚已交酯）及其共聚物等，這幾種材料均已獲得美國FDA認證，可植入人體。常用可降解金屬材料為鎂基、鐵基和鋅基等合金。鎂基合金B(yǎng)RS的研究大多圍繞AZ31、WE43等商用鎂合金，而商用鎂合金的設計初衷是結(jié)構(gòu)材料，其成分中含有Al和/或復雜稀土成分，存在一定安全性風險。鐵基合金B(yǎng)RS則通過高純鐵中滲入＜0.05 w.t.%的氮將其力學性能提高到與目前主流永久支架相當?shù)乃??？山到怃\基合金的研究仍處于初步階段，有研究反饋鋅基銅鋁合金和鋅基鋰合金物理化學性能較好[16,17]。

2.2 冠脈支架涂層

2.2.1 可降解涂層技術

可降解涂層技術，即冠脈支架的載藥涂層（如PLGA，PLLA等）在完成藥物緩釋的使命后，逐漸降解并被人體吸收，避免引發(fā)不可降解涂層導致的晚期安全性問題[18]。國內(nèi)可降解載體DES產(chǎn)品較多，包括Firehawk支架、GuReater支架、EXCEL支架和Excrossal支架等。

2.2.2 單面涂層洗脫技術

絕大部分DES在設計時，將藥物均勻分布在支架的內(nèi)外壁，其中負載在支架內(nèi)壁的藥物只能釋放到血液中，這部分藥物不僅無法抑制內(nèi)膜增生，還會延緩支架內(nèi)皮化，增加血栓風險。因此，Biomatrix支架、Nobori支架、Ultimaster支架、SYNERGY支架和Firehawk支架等產(chǎn)品采取單面涂層技術，可以有效解決上述問題。即僅在支架的血管壁一側(cè)有涂層，而在支架的血流一側(cè)無涂層，這使藥物靶向釋放直接進入血管壁，提高了藥物的利用率。

其中Firehawk支架采用獨特的定向微噴技術實現(xiàn)了單面凹槽載藥，解決了藥量冗余問題，且載藥量全球最低，僅為傳統(tǒng)藥物支架載藥量的1/3～1/2，在保證有效性的前提下，極大地提高了藥物利用率[19]。

2.2.3 促內(nèi)皮涂層技術

理想的DES是能最大程度抑制平滑肌細胞的增殖和遷移，并最小程度影響內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的恢復，這就需要支架在可預防支架內(nèi)再狹窄的情況下可促進局部組織內(nèi)皮化。Combo支架表面負載了一層CD34抗體涂層，有利于內(nèi)皮的生長。BuMA支架采用電子接枝eG技術涂層工藝有效避免了常規(guī)支架壓握或擴張后涂層龜裂形成的物理障礙。AVI支架是全球首創(chuàng)且唯一使用三氧化二砷作為藥物的DES，可安全、有效地預防支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓[20]。

2.2.4 無聚合物涂層技術

DES一般使用永久性聚合物或可降解聚合物來緩釋抗增殖劑藥物預防再狹窄，為避免由聚合物引起的不良反應如炎癥、血栓以及不均勻度，部分產(chǎn)品使用無聚合物涂層，如垠藝支架和Nano支架則使用納米微孔載藥。

2.3 球囊導管優(yōu)化設計

為了增加PCI手術的可操作性、靈活性，減少患者手術傷害，各廠家在球囊導管方面也做了各種優(yōu)化設計工作，但暫未見國內(nèi)的類似報道。如PROMUS Element Plus支架輸送系統(tǒng)采用雙層球囊設計，外層堅硬，內(nèi)層更柔韌；雙節(jié)段軸管設計，近端軸管加強推送性，遠端軸管提高靈活性；Xience Alpine支架球囊輸送系統(tǒng)優(yōu)化了一體化頭端設計，并同軸定位系統(tǒng)的設計使支架盡可能與血管保持同軸，提高了靈活性和跟蹤性，最大程度減少支架對于組織刮蹭的程度。

3.展望

冠脈支架在臨床應用上的已經(jīng)有30多年歷史，從最初的BMS、DES到現(xiàn)在的BRS，是一個發(fā)展成熟，競爭十分激烈的市場。從冠脈支架技術和市場發(fā)展來看，永久支架在未來一段時間內(nèi)仍會占據(jù)重要地位，隨后薄壁支架、BRS將群雄逐鹿。從支架平臺來看，薄壁支架有利于內(nèi)皮爬覆，可大幅降低血栓風險?？晌罩Ъ芏虝旱拇嬖谟谌梭w中提供有效支撐后，即逐漸降解消失，只留下空白的血管，可為患者帶來巨大的晚期收益；從藥物涂層技術來看，降低藥量，提高藥物利用率，采用單面涂層技術、促內(nèi)皮化技術、可降解涂層或無涂層等技術，降低支架再狹窄，促進內(nèi)皮修復，也是未來藥物支架發(fā)展的重要方向。