鹽酸丁卡因多晶型制備和溶解度測定與關(guān)聯(lián)

李莎莎， 常英杰， 趙 潔， 丁遠民， 李瑞鵬， 李 雯,3,4,5

(1.鄭州大學(xué) 化工學(xué)院，河南 鄭州 450001； 2.鄭州大學(xué) 藥學(xué)院，河南 鄭州 450001； 3.藥物關(guān)鍵制備技術(shù)教育部重點實驗室,河南 鄭州 450001; 4.新藥創(chuàng)制與藥物安全性評價河南省協(xié)同創(chuàng)新中心, 河南 鄭州 450001； 5.河南省藥品質(zhì)量控制與評價重點實驗室，河南 鄭州 450001)

0 引言

鹽酸丁卡因是一種局部麻醉藥，廣泛用于硬膜外阻滯、蛛網(wǎng)膜下腔阻滯、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯和黏膜表面麻醉[1]。

鹽酸丁卡因的多晶型在歐洲藥典(9.0版)和Giron等發(fā)表的文獻中均有描述[2-3]，晶型A(熔點421.15 K)或晶型B(熔點407.15～412.15 K)室溫可以長期保存。進一步研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸丁卡因原料藥市售品多為晶型A和晶型B的混晶。按照中國藥典2015版“藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則”的要求，對鹽酸丁卡因進行多晶型的定量分析發(fā)現(xiàn)，溶液中晶型A與晶型B的體積比為4∶1時，達到動態(tài)平衡。鹽酸丁卡因的溶解度的測定未見公開報道。本文報道鹽酸丁卡因晶型制備及在常壓下，在273.15～323.15 K溫度內(nèi)，采用平衡法測定的商業(yè)形式的鹽酸丁卡因在甲醇、乙醇、等純?nèi)軇┖图状?乙酸乙酯混合溶劑中的溶解度測定結(jié)果。本研究為鹽酸丁卡因工業(yè)結(jié)晶和精制工藝提供了重要依據(jù)。

1 實驗

1.1 實驗材料和儀器

鹽酸丁卡因購自北京燕京藥業(yè)有限公司；乙醇、甲醇、三氯甲烷、異丙醇和乙酸乙酯均購自天津科密歐化學(xué)試劑有限公司，均為分析純；BT-125D型分析天平；SYC型超級恒溫水槽；DT-Q600型同步熱分析儀；D8 ADVANCE型X射線粉末衍射儀；JEOL JSM-7500F型掃描電子顯微鏡。

1.2 晶型A和晶型B的制備

(1) 晶型A的制備：室溫下，將商品化鹽酸丁卡因溶于水中，8 ℃冷卻12 h，過濾、真空干燥后得到白色針狀的晶型A產(chǎn)物，高效液相色譜法測得質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.9%。

(2) 晶型B的制備：將商品化鹽酸丁卡因溶于水，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的NaOH溶液調(diào)pH值為8～9，靜置3～4 h后過濾得到丁卡因。丁卡因用乙醇溶解，然后通入干燥的HCl氣體成鹽，得到晶型B產(chǎn)物，高效液相色譜法測得質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.9%。

1.3 熱重-差示掃描量熱分析(TG-DSC)

氮氣環(huán)境，流速100 mL/min，取樣5～10 mg放入氧化鋁坩堝中，加熱速率為5 K/min，測定兩種晶型的DSC圖，測量結(jié)果如圖1所示。晶型A的熔點峰值對應(yīng)為422.9 K，晶型B的熔點峰值對應(yīng)為411.79 K，與文獻[3-4]一致。

圖1 晶型A和晶型B的DSC圖Figure 1 DSC curve of form A and form B

1.4 X射線粉末衍射(XRD)

Cu鈀，發(fā)射波長0.15 418 nm的Cu-Kα射線，在管電壓40 kV，管電流40 mA的條件下掃描，掃描衍射角為5°～60°，掃描步長為0.02°，掃描速率為0.1 s/步。掃描衍射角在5°～40°內(nèi)差異較明顯，XRD圖譜如圖2所示。

圖2 晶型A和晶型B的XRD圖Figure 2 XRD curve of form A and form B

從圖2可以看出，晶型A在2θ=6.9°±0.1°，15.7°±0.1°處有特征峰，晶型B在2θ=13.4°±0.1°，19.5°±0.1°處有特征峰。與文獻[2]一致。

1.5 晶型A和晶型B的溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象

在研究晶型A和晶型B在甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷溶劑中的溶解度時，通過DSC檢測鹽酸丁卡因晶型A和晶型B達到固液平衡后剩余的固體，定量分析發(fā)現(xiàn)其晶型A與晶型B質(zhì)量比為4∶1時達到動態(tài)平衡。說明晶型A和晶型B在所測有機溶劑中易發(fā)生溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶型現(xiàn)象，轉(zhuǎn)化為兩種晶型的混合物。這也說明了商業(yè)化的鹽酸丁卡因是穩(wěn)定的，因此只對商業(yè)化的丁卡因溶解度的數(shù)據(jù)進行分析。

1.6 溶解度測量方法

采用平衡法[5]測定了鹽酸丁卡因的溶解度。將過量的鹽酸丁卡因加入到含有溶劑的雙層玻璃反應(yīng)釜中，用精度為0.1 K的溫度計監(jiān)測釜中溶液的溫度。將混合物在恒定溫度下通過磁力攪拌12 h或更長時間，達到固-液平衡后，停止攪拌并將溶液在相同溫度下靜置12 h，沉淀鹽酸丁卡因顆粒。吸出適量的上清液，并通過注射器(0.45 μm)過濾，將濾液倒入預(yù)熱的玻璃皿中。測量總質(zhì)量。將稱重后的容器置于溫度為323.15 K真空烘箱中，然后蒸發(fā)溶液并定期記錄托盤的質(zhì)量，直至恒重。所有設(shè)備在轉(zhuǎn)移過程中都必須經(jīng)過預(yù)熱和迅速操作，以防止產(chǎn)生誤差。所有實驗數(shù)據(jù)在相同條件下重復(fù)3次，取平均值。采用DSC對原料及平衡后的鹽酸丁卡因進行晶型分析。

采用式(1)[6]計算鹽酸丁卡因在純?nèi)軇┲械娜芙舛?，采用?2)[7]計算鹽酸丁卡因在甲醇-乙酸乙酯混合溶劑中的溶解度，甲醇在混合溶劑中的摩爾分?jǐn)?shù)為x，用式(3)計算。

(1)

(2)

(3)

式中：m1、m2、m3、m分別為鹽酸丁卡因、甲醇、乙酸乙酯、純?nèi)軇┑馁|(zhì)量；M1、M2、M3、M分別為鹽酸丁卡因、 甲醇、乙酸乙酯、純?nèi)軇┑南鄬Ψ肿淤|(zhì)量。

1.7 熱力學(xué)方程

采用Apelblat方程擬合鹽酸丁卡因在純?nèi)軇┲械娜芙舛?，其方程為?/p>

(4)

式中：A、B、C為該方程的經(jīng)驗參數(shù)。A和B主要揭示了溶液非理想性對樣品溶解度的影響；C主要體現(xiàn)溫度與樣品的熔融焓之間的關(guān)系。

Zhang等[8]提出CNIBS/R-K方程。該模型用于模擬鹽酸丁卡因在甲醇-乙酸乙酯中的溶解度數(shù)據(jù)。方程的簡化形式為：

(5)

式中：B1、B2、B3、B4、B5為該等式的經(jīng)驗參數(shù)。

上述兩個模型用相對偏差RD和平均相對偏差A(yù)RD來檢驗結(jié)果的一致性，

(6)

(7)

式中：xcl為指溶解度的理論值；xi為溶解度的測量值。

2 結(jié)果與討論

2.1 鹽酸丁卡因在純?nèi)軇┲械娜芙舛?/h3>

圖3顯示了商品鹽酸丁卡因在純?nèi)軇┲械膞i值。通過DSC檢測鹽酸丁卡因達到固液平衡后剩余的固體，其DSC數(shù)據(jù)與測定前沒有變化，可以認(rèn)為鹽酸丁卡因在溶解過程中沒有發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。從圖3可以看出，在純?nèi)軇┲宣}酸丁卡因的溶解度隨溫度的升高而增加，且在相同溫度下純?nèi)軇┲械娜芙舛软樞驗椋杭状?乙醇>異丙醇>乙酸乙酯。當(dāng)溫度低于304 K時，在三氯甲烷中的溶解度大于在乙醇中的，而溫度大于304 K時情況相反。鹽酸丁卡因具有極性基團—NH—，其導(dǎo)致鹽酸丁卡因在醇類中的溶解度更高，該現(xiàn)象可以用“相似相溶”的原理來解釋。

圖3 鹽酸丁卡因在純?nèi)軇┲械娜芙舛菷igure 3 Solubility of tetracaine hydrochloride in pure solvents

用Origin8軟件對溶解度數(shù)據(jù)關(guān)于修正的Apelbat方程擬合，結(jié)果表明有很好的相關(guān)性，并且R2≥0.99，AD≤5%，ARD≤5%。表1列出了通過擬合獲得的無量綱參數(shù)A、B、C的值。結(jié)果證明，修正的Apelblat方程適用于鹽酸丁卡因所研究的溫度和溶劑范圍內(nèi)的溶解度。

表1 鹽酸丁卡因通過Apelblat方程擬合獲得的無量綱參數(shù)Table 1 Parameters of modified Apelblat equation for tetracaine hydrochloride solubility fitting in pure solvents

2.2 鹽酸丁卡因在甲醇-乙酸乙酯混合溶劑中的溶解度

鹽酸丁卡因在甲醇-乙酸乙酯混合溶劑中的溶解度擬合值如圖4所示。根據(jù)鹽酸丁卡因在純?nèi)軇┲械娜芙舛葦?shù)據(jù)，選擇甲醇作為易溶溶劑，乙酸乙酯作為不易溶溶劑，研究鹽酸丁卡因在混合溶劑中的溶解行為。從圖4可以看出，鹽酸丁卡因出現(xiàn)潛溶現(xiàn)象，當(dāng)甲醇的摩爾分?jǐn)?shù)為0.849 2時溶解度達到最大值。這個規(guī)律可以用溶劑化效應(yīng)解釋。Apelblat和CNIBS/R-K方程的實驗結(jié)果由Origin8.0軟件擬合，可以看出，存在良好的相關(guān)性。測定系數(shù)R2≥0.99，ARD≤0.03%，擬合得到的參數(shù)列于表2和表3。

表2 鹽酸丁卡因在混合溶劑中關(guān)于Apelblat方程擬合得到的無量綱參數(shù)Table 2 Parameters of modified Apelblat equation for tetracaine hydrochloride solubility fitting in mixed solvents

2.3 溶液的熱力學(xué)性質(zhì)

對于理想溶液，溶解過程的熱力學(xué)參數(shù)的計算采用van′t Hoff 方程來計算:

(8)

式中：R為氣體摩爾常數(shù)，8.314 J/(mol·K)；xi為溶質(zhì)的溶解度；ΔHf為熔化焓；ΔSf為融化熵。

事實上，幾乎所有的溶液都是非理想的，溶質(zhì)與溶劑之間存在一定的作用。因此，對于真實物系，用溶解焓ΔHd代表熔化焓ΔHf，用溶解熵ΔSd代表溶解熵ΔSf，則：

圖4 鹽酸丁卡因在混合溶劑中的溶解度Figure 4 The solubility of tetracaine hydrochloride in mixed solvents

表3 鹽酸丁卡因在混合溶劑中關(guān)于CNIBS/R-K方程擬合得到的無量綱參數(shù)Table 3 Parameters of CNIBS/R-K equation for tetracaine hydrochloride solubility fitting in mixed solvents

(9)

以lnxi為縱坐標(biāo)，以1/T為橫坐標(biāo)作圖，根據(jù)直線的斜率和截距計算ΔSd和ΔHf。

溶液的Gibbs自由能為：

ΔGd=ΔHd-TmeanΔSd;

(10)

(11)

式中：Tmean為平均熱力學(xué)溫度。

為了比較溶質(zhì)在溶解過程中溶解焓和溶解熵對吉布斯自由能的貢獻大小，采用式(12)、(13)進行計算:

(12)

(13)

鹽酸丁卡因的溶解焓和溶解熵如表4所示，從表中數(shù)據(jù)可以看出鹽酸丁卡因的ΔHd、ΔGd、ΔSd都為正值，這表明其溶解過程為非自發(fā)的吸熱過程，為熵驅(qū)動過程。ζH都是大于50%的，這表明鹽酸丁卡因在溶解過程中ΔHd、ΔSd、ΔGd的貢獻較大。

表4 鹽酸丁卡因在單溶劑中溶解過程中的熱力學(xué)參數(shù)Table 4 Thermodynamic parameters for dissolution of tetracaine hydrochloride in pure solvents

3 結(jié)論

(1)在明確了鹽酸丁卡因多晶型轉(zhuǎn)化規(guī)律的基礎(chǔ)上，測定了商業(yè)化鹽酸丁卡因的溶解度數(shù)據(jù)。在甲醇-乙酸乙酯混合溶液中，鹽酸丁因存在潛溶現(xiàn)象，當(dāng)甲醇摩爾分?jǐn)?shù)為0.849 2時，溶解度達到最大值。

(2)Apelblat方程能較好地描述鹽酸丁卡因在純?nèi)軇┲械娜芙舛?。CNIBS/R-K方程能準(zhǔn)確地關(guān)聯(lián)混合溶劑中甲醇的摩爾分?jǐn)?shù)與鹽酸丁卡因摩爾溶解度的關(guān)系。

(3)熱力學(xué)分析顯示，鹽酸丁卡因在所測純?nèi)軇┲械娜芙膺^程為熵驅(qū)動非自發(fā)吸熱過程。