托烷司瓊在止吐外作用的最新研究進(jìn)展

于 迪 龔興瑞 張雨飛 張 冰 徐思源 蒙 臣 李 清

托烷司瓊(tropisetron)是一種外周神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體的高效、高選擇性拮抗藥，在預(yù)防早期術(shù)后疼痛刺激引起的惡心、嘔吐中效果優(yōu)于昂丹司瓊[1,2]。有研究表明，除藥物治療的止吐作用，托烷司瓊還可通過(guò)介導(dǎo)多重受體機(jī)制發(fā)揮抗炎、抗衰老、抗腫瘤等療效。托烷司瓊不僅作為5-HT3受體拮抗劑，也是一種α7煙堿乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAchR)部分激動(dòng)劑，并且托烷司瓊也被認(rèn)為是一種新型的鈣調(diào)磷酸酶(caicineurin，CN)/活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cell，NFAT)信號(hào)通路上的低分子量抑制劑[3]。就此本文針對(duì)托烷司瓊近年來(lái)在止吐外作用進(jìn)行如下綜述。

一、托烷司瓊對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的保護(hù)作用

1.托烷司瓊對(duì)神經(jīng)炎性反應(yīng)的保護(hù)作用：研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)炎性反應(yīng)密切相關(guān)，在小鼠大腦皮質(zhì)發(fā)現(xiàn)托烷司瓊通過(guò)5-HT受體與SP/NK1R信號(hào)通路發(fā)生相互作用，抑制脂多糖(LPS)介導(dǎo)的神經(jīng)元炎性反應(yīng)，顯著降低LPS刺激小鼠大腦皮質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，并下調(diào)TNF-α、IL-6和IL-1β的基因轉(zhuǎn)錄與蛋白表達(dá)，起到神經(jīng)保護(hù)作用[4]。Aminzadeh[5]研究發(fā)現(xiàn)，托烷司瓊通過(guò)抑制p38 MAPK通路降低PC12細(xì)胞中炎性因子濃度，同時(shí)減少caspase-3凋亡蛋白表達(dá)從而減輕海馬神經(jīng)炎性反應(yīng)，而這一效應(yīng)與完全或部分激活α7nAchR有關(guān)。

2.托烷司瓊對(duì)神經(jīng)退行性病變的保護(hù)作用：阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者認(rèn)知功能。α7nAchR被認(rèn)為是治療阿爾茨海默病等神經(jīng)疾病的可行靶點(diǎn)，有研究表明AD的發(fā)病機(jī)制與大腦中膽堿能神經(jīng)元和煙堿型乙酰膽堿受體的缺失有關(guān)，而使用α7nAchR激動(dòng)劑托烷司瓊可與淀粉樣蛋白胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促進(jìn)記憶的改善[6]。Callahan等[7]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用低濃度納摩爾托烷司瓊可誘導(dǎo)電流的增加，隨之使用高濃度托烷司瓊(0.1～10.0mg/kg)可改善大鼠對(duì)新物體的識(shí)別能力。最新研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，腦老化最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silence information regulator 1，SIRT1)是延緩衰老所致神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)退行性疾病的長(zhǎng)壽因子，而托烷司瓊可提高SIRT1基因在衰老小鼠腦中的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)SIRT1蛋白的翻譯，對(duì)線粒體氧化應(yīng)激、炎性介質(zhì)釋放與細(xì)胞凋亡起到有效的抑制作用[8]。

3.托烷司瓊對(duì)精神分裂癥的改善：5-HT3受體在精神疾病的生理病理中具有重要意義，在治療精神分裂癥、強(qiáng)迫癥、抑郁癥和藥物濫用等方面發(fā)揮重要作用。5-HT3受體拮抗劑在精神疾病中應(yīng)用廣泛，具有較好的療效和較少的不良反應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，α7nAchR部分激動(dòng)劑托烷司瓊聯(lián)合應(yīng)用改善了利培酮或喹硫平在精神分裂癥治療中大鼠認(rèn)知功能的表現(xiàn)，證實(shí)了托烷司瓊可能作為精神分裂癥的輔助用藥[9]。而激活α7nAchR可使聽(tīng)覺(jué)P50缺陷與認(rèn)知表現(xiàn)得到改善，在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，將40例使用利培酮治療的慢性精神分裂癥患者隨機(jī)分為托烷司瓊組或安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利培酮與托烷司瓊聯(lián)合使用改善患者慢性穩(wěn)定型精神分裂癥癥狀，并且無(wú)其他不良反應(yīng)[10]。

4.托烷司瓊對(duì)強(qiáng)迫癥與抑郁癥的影響：強(qiáng)迫癥(obsessive compulsive disorder，OCD)是一種精神疾病，主要由于強(qiáng)迫性思維引起不適、恐懼或焦慮的重復(fù)行為[11]。多巴胺能系統(tǒng)是影響強(qiáng)迫癥的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之一，托烷司瓊可抑制多巴胺能神經(jīng)元活性，對(duì)強(qiáng)迫癥嚴(yán)重程度有著積極影響[12,13]。在臨床治療強(qiáng)迫癥方面發(fā)現(xiàn)托烷司瓊聯(lián)合氯伏沙明與單獨(dú)使用氯伏沙明比較作用效果更好，聯(lián)合應(yīng)用托烷司瓊治療后患者Y-BOCS評(píng)分顯著降低[14]。抑郁癥一般是指重度抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)，也是一種常見(jiàn)的精神疾病，研究發(fā)現(xiàn)青春期社會(huì)隔離引起雄性小鼠的抑郁樣行為，這與線粒體功能的破壞和皮質(zhì)區(qū)域一氧化氮的過(guò)量產(chǎn)生有關(guān)。使用托烷司瓊可減輕誘導(dǎo)型一氧化氮合酶對(duì)線粒體活性的損傷，逆轉(zhuǎn)了社會(huì)隔離對(duì)雄性小鼠的負(fù)面行為影響[15]。

5.托烷司瓊對(duì)藥物成癮的戒斷作用：研究表明，5-HT3受體拮抗劑在調(diào)節(jié)尼古丁藥物成癮中發(fā)揮戒斷作用，可歸因于5-HT3受體拮抗劑對(duì)5-HT3受體的直接阻斷作用，也可歸因于對(duì)尼古丁成癮下游的間接調(diào)控機(jī)制。而研究表明托烷司瓊優(yōu)于其他5-HT3受體拮抗劑的原因可能是由于托烷司瓊無(wú)論在受體水平如α7nAchR和PPAR-γ，還是在下游信號(hào)通路水平如p38 MAPK和NF-κB，都具有許多相關(guān)調(diào)控和作用靶點(diǎn)[16]。Zhou等[17]模仿人類(lèi)吸毒者不斷增加藥物攝入量的特征，利用接受遞增給藥方案訓(xùn)練大鼠，評(píng)估了給予遞增劑量可卡因后觀察大鼠尋藥動(dòng)機(jī)，發(fā)現(xiàn)托烷司瓊恢復(fù)了對(duì)強(qiáng)迫性可卡因?qū)で蟮目刂?，這一現(xiàn)象與α7nAchR和5-HT3受體雙重作用相關(guān)，也為緩解藥物成癮提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

二、托烷司瓊對(duì)心肌損傷的保護(hù)作用

1.托烷司瓊對(duì)心肌肥大的保護(hù)作用：在預(yù)防壓力負(fù)荷誘發(fā)心肌肥大的保護(hù)作用中，托烷司瓊在對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生影響的情況下，通過(guò)抑制交感神經(jīng)過(guò)度興奮，恢復(fù)β腎上腺素能受體的敏感度，降低心肌肥大小鼠血漿中去甲腎上腺素水平，對(duì)心肌肥大具有抑制作用[18]。而Asadi等[19]則認(rèn)為在高糖誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞肥大過(guò)程中，托烷司瓊主要通過(guò)阻斷CN/NEAT信號(hào)通路對(duì)心肌細(xì)胞肥大起到明顯的改善作用，而5-HT3受體似乎并不參與其機(jī)制。

2.托烷司瓊對(duì)膿毒癥心肌病的保護(hù)作用：膿毒癥是一種全身炎性反應(yīng)綜合征，50%的膿毒癥患者表現(xiàn)為心肌損害。近年來(lái)，膿毒癥合并心功能不全患者的病死率從20%～30%顯著上升到70%～90%，治療膿毒癥導(dǎo)致的心肌損傷也逐漸成為熱點(diǎn)[20]。交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活被認(rèn)為是導(dǎo)致心肌損傷惡化機(jī)制之一。Liu等[21]在實(shí)驗(yàn)中建立膿毒癥模型，觀察到膿毒癥大鼠IL-6、CK-MB、IgE和sST2表達(dá)增加，研究發(fā)現(xiàn)IgE和sST2被視為心功能損害指標(biāo)和膿毒癥預(yù)后的一種新生標(biāo)志物，托烷司瓊處理后可通過(guò)減輕迷走神經(jīng)傳出，降低炎性因子水平與IgE、sST2表達(dá)，從而達(dá)到心肌保護(hù)作用。托烷司瓊通過(guò)調(diào)節(jié)免疫改善了膿毒癥引起的心功能障礙、減慢大鼠心率并延長(zhǎng)心房和心室動(dòng)作電位時(shí)間，進(jìn)而降低病死率。

三、托烷司瓊對(duì)肺損傷保護(hù)的作用

5-HT是一種常見(jiàn)的炎性介質(zhì)，會(huì)引起過(guò)敏性氣道炎癥疾病，可導(dǎo)致支氣管高反應(yīng)性、支氣管收縮與哮喘等。據(jù)報(bào)道，產(chǎn)前煙堿暴露使幼鼠的支氣管肺C纖維(bronchopulmonary C-fibers，PCFs)致敏并延長(zhǎng)PCFs介導(dǎo)的呼吸暫停，5-HT通過(guò)作用于PCFs中的5-HT3受體引起呼吸暫停，是導(dǎo)致嬰兒猝死綜合征的發(fā)病機(jī)制之一[22]。將大鼠麻醉后在右心房注射5-HT，觀察5-HT對(duì)肺迷走神經(jīng)傳入的影響，發(fā)現(xiàn)5-HT具有強(qiáng)烈的刺激作用，通過(guò)激活5-HT3受體產(chǎn)生氣道超敏反應(yīng)，大鼠發(fā)生呼吸急促，甚至呼吸暫停，并伴有低血壓和心動(dòng)過(guò)緩。5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊預(yù)處理可完全阻斷5-HT誘導(dǎo)的肺迷走神經(jīng)傳入興奮和呼吸急促，有助于改善肺部炎性反應(yīng)[23]。同樣，靜脈注射5-HT可以引起麻醉中豚鼠氣道阻力增加，引起一過(guò)性支氣管收縮，而這種收縮可被托烷司瓊通過(guò)阻斷5-HT受體達(dá)到保護(hù)作用[24]。

四、托烷司瓊對(duì)肝損傷的保護(hù)作用

越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)糖尿病與肝毒性密切相關(guān)，糖尿病引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致肝損傷的主要機(jī)制，抗氧化治療逐漸被認(rèn)為是降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的一種治療策略。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型實(shí)驗(yàn)中，托烷司瓊降低糖尿病大鼠血漿中MDA水平，增加SOD含量，改善了糖尿病大鼠血漿中的氧化應(yīng)激反應(yīng)[25]。研究發(fā)現(xiàn)，大麻素受體(cannabinoid receptor ，CB)1廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織，CB1受體的下調(diào)伴隨著內(nèi)源性大麻素水平的升高，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，進(jìn)一步激活caspase-3凋亡蛋白表達(dá)，而托烷司瓊治療的糖尿病大鼠肝臟CB1受體的mRNA和蛋白表達(dá)顯著增加，改善糖尿病動(dòng)物的肝功能損傷[26]。

五、托烷司瓊的其他作用

近期有研究表明，托烷司瓊在抗癌與鎮(zhèn)痛方面也起到一定作用，托烷司瓊在小鼠肺癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭锌梢砸种颇[瘤生長(zhǎng)，托烷司瓊處理后使小鼠血清IL-4、肺癌腫瘤組織中Ki-67增殖標(biāo)志物水平明顯低于對(duì)照組，并減小小鼠腫瘤體積[27]。在以往文獻(xiàn)中關(guān)于鎮(zhèn)痛方面已有大量報(bào)道，但最新研究發(fā)現(xiàn)，甘氨酸受體(glycine receptors，GlyRS)調(diào)控許多生理過(guò)程如在運(yùn)動(dòng)、呼吸中必不可少。而在病理狀態(tài)中常表現(xiàn)為介導(dǎo)過(guò)度興奮、癲癇和慢性疼痛等。研究指出，在慢性疼痛的行為表現(xiàn)中，α3GlyRs作為GlyRS一種常見(jiàn)亞基是慢性疼痛的鎮(zhèn)痛藥理靶點(diǎn)，低微摩爾范圍內(nèi)托烷司瓊單獨(dú)應(yīng)用于表達(dá)α3GlyRs的細(xì)胞并未引起電流的變化，而大于1μmol/L濃度的托烷司瓊對(duì)α3GlyRs活性有明顯的抑制作用，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[28]。

六、展 望

綜上所述，托烷司瓊除止吐作用外，在臟器保護(hù)中也具有廣泛應(yīng)用，其作用機(jī)制主要是通過(guò)多重受體與信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。在精神分裂癥、心肌損傷與肺損傷中托烷司瓊可通過(guò)抑制5-HT3受體與CN/NFAT通路減輕神經(jīng)興奮和炎性反應(yīng)；在神經(jīng)退行性病變中，托烷司瓊可選擇性激活α7nAchR，介導(dǎo)膽堿能抗炎通路調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，亦可通過(guò)促進(jìn)對(duì)SIRT1蛋白的翻譯，延緩衰老所致神經(jīng)功能障礙；在慢性疼痛病理模型中，托烷司瓊可抑制甘氨酸受體活性發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)痛作用。除其以上受體與通路外，新的研究發(fā)現(xiàn)托烷司瓊可調(diào)節(jié)SP/NK1R信號(hào)通路起到減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)作用，并且在糖尿病引起的肝損傷中，通過(guò)上調(diào)CB1受體改善肝功能障礙。

隨著社會(huì)的進(jìn)步，人類(lèi)的不良行為習(xí)慣導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病與其他臟器損傷的發(fā)生率越來(lái)越高，并且大量的并發(fā)癥也使患者的生活質(zhì)量低下，精神飽受折磨，現(xiàn)有的臨床治療措施也不足以完全有效地控制疾病發(fā)展，因此此類(lèi)患者的臨床治療依然是目前的研究熱點(diǎn)。阿爾茲海默病、精神分裂癥、糖尿病并發(fā)癥和心肌病等臨床應(yīng)用前景廣泛，可為臨床治療提供新的治療思路與指導(dǎo)方案。但仍存在一些不足，研究多為動(dòng)物與細(xì)胞基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，臨床治療應(yīng)以人類(lèi)疾病為主要研究對(duì)象。托烷司瓊雖已是上市多年的藥物，但在其他疾病治療中還缺乏證據(jù)支持，需要嚴(yán)格遵守藥物臨床試驗(yàn)流程，方可用于臨床治療。希望在不久的將來(lái)，托烷司瓊能夠在臟器保護(hù)中發(fā)揮積極作用。