地塞米松合成工藝研究進(jìn)展

方從申，陳 凱，潘建洪，吳天飛，張鐘鑫

（臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺州317016）

地塞米松（1），英文名Dexamethasone，化學(xué)名稱為16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，結(jié)構(gòu)式為：

地塞米松是一種孕甾烷類腎上腺皮質(zhì)激素，被廣泛應(yīng)用于治療各種風(fēng)濕性疾病、皮膚病以及過敏性疾病，其藥效強(qiáng)、用藥劑量小，被譽(yù)為“皮質(zhì)激素之王”[1]。目前，市場上流通的地塞米松類藥物已達(dá)10 余種，在抗炎、抗過敏等方面具有很好的療效。

本文敘述已報(bào)道的地塞米松及相關(guān)中間體的合成方法，并分析各工藝特點(diǎn)。

早期的地塞米松合成工藝主要采用薯蕷皂素為原料，但提取薯蕷皂素的成本較高。后續(xù)又逐漸開發(fā)了以番麻皂素（Hecogenin）和劍麻皂素（Tigogenin）為原料的合成方法。

1 以薯蕷皂素為原料

以薯蕷皂素為原料，經(jīng)縮酮開環(huán)、?；?、氧化、水解、消除等步驟合成雙烯化合物5（Ac2O、AcOH分別為乙酸酐、乙酸）[2]。反應(yīng)式為：

后續(xù)合成地塞米松的工藝路線，首先對雙烯化合物5 的D 環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以重氮甲烷（CH2N2）作為甲基化試劑在C-16 上引入甲基，并通過16,17-雙鍵的環(huán)氧化、開環(huán)、消除及氫化還原等步驟得到中間體7。隨后，7 再經(jīng)3 位乙酰基脫保護(hù)、氧化及21位碘代反應(yīng)后得到中間體8。通過親核取代反應(yīng)在21 位引入乙酰氧基后，再采用微生物發(fā)酵法在C-11 位立體選擇性上引入羥基，后經(jīng)磺酰化、消除得到化合物10。采用另1種發(fā)酵菌種直接實(shí)現(xiàn)1,2位脫氫反應(yīng)，隨后再通過雙鍵溴羥化、分子內(nèi)親核取代等步驟實(shí)現(xiàn)C-9雙鍵的立體選擇性環(huán)氧化，最終經(jīng)HF環(huán)氧開環(huán)制得產(chǎn)物地塞米松[3-6]。反 應(yīng) 式 為（KOAc、DMF、TsCl、Py 和DBH 分別為乙酸鉀、N,N’-二甲基甲酰胺、對甲苯磺酰氯、吡啶和2,5-二叔丁基氫醌）。反應(yīng)式為：

該路線雖然成本相對較低，但其中涉及的反應(yīng)步驟較多，反應(yīng)過程復(fù)雜。此外，路線中重氮甲烷的使用大大降低了工業(yè)生產(chǎn)的安全性。

2 以番麻皂素為原料

隨后，研究人員又發(fā)展了以番麻皂素12為起始原料制備地塞米松的合成工藝。番麻皂素先經(jīng)過?；⒚摎洹⑦€原、水解、氧化、消除等步驟合成雙烯化合物15[7]。反應(yīng)式為（m-IBX 和(PhSe)2分別為2-碘?；郊姿岷投交眩?/p>

在后續(xù)合成工藝中，15的D環(huán)修飾方法與1章相同，經(jīng)甲基化、環(huán)氧化、開環(huán)、消除、氫化等步驟得到16α-甲基-17α-羥基化合物16，該化合物通過進(jìn)一步21 位碘代、親核取代及氧化反應(yīng)得到中間體17。接著，經(jīng)溴代、消除引入1 位雙鍵后，再經(jīng)4位脫氫及環(huán)氧化制得化合物19，最終經(jīng)HF環(huán)氧開環(huán)及堿條件下水解得到目標(biāo)產(chǎn)物地塞米松1[8]。反應(yīng)式為：

以番麻皂素作為原料的優(yōu)點(diǎn)在于，其C-12 位上存在羰基，可直接誘導(dǎo)羰基的α、β位脫氫反應(yīng)來構(gòu)建9,11-雙鍵，然后利用黃鳴龍反應(yīng)將羰基還原，從而大大降低了構(gòu)建9,11-雙鍵的難度。

3 以劍麻皂素為原料

首先對劍麻皂素20的側(cè)鏈進(jìn)行修飾，方法與1章類似。經(jīng)縮酮開環(huán)、氧化及消除后得單烯化合物21。隨后，采用格氏反應(yīng)在16 位引入甲基，并經(jīng)烯醇酯化/環(huán)氧化得到中間體22。應(yīng)用常規(guī)的開環(huán)、溴代及親核取代反應(yīng)制得化合物23 后，再經(jīng)混合菌種發(fā)酵法實(shí)現(xiàn)1,4-雙烯化合物24的合成。通過二次發(fā)酵法直接引入11 位羥基后，最終經(jīng)磺酰化、消除、溴羥化、分子內(nèi)取代及HF酸開環(huán)等步驟實(shí)現(xiàn)地塞米松的合成[9]。反應(yīng)式為：

該方法采用格式試劑替代重氮甲烷作為甲基化試劑，且以溴代試劑代替碘單質(zhì)實(shí)現(xiàn)側(cè)鏈的乙?；?，反應(yīng)過程相對更加安全、工藝成本更低；另外采用生物發(fā)酵法直接實(shí)現(xiàn)1,4位脫氫反應(yīng)，簡化了反應(yīng)步驟，但2步生物發(fā)酵工藝的收率還有待進(jìn)一步提高。

4 17α-羥基合成工藝改進(jìn)

傳統(tǒng)構(gòu)建17α-羥基的方法均是通過對C-16，C-17 的環(huán)氧化實(shí)現(xiàn)的，但是在用鹽酸等進(jìn)行開環(huán)的過程中，會額外發(fā)生消除反應(yīng)并引入雙鍵，增加了后續(xù)的反應(yīng)步驟，影響反應(yīng)總收率。因此，合成工作者對17α-羥基的引入方法作了大量研究，并發(fā)展了一些行之有效的方法。

2009 年，王福軍等以四烯化物27 為原料，通過向反應(yīng)體系中加入格氏試劑和氧化劑，直接在C-16,C-17位引入了α-甲基及羥基[10]。反應(yīng)式為：

該合成工藝路線較短，操作簡便，原子經(jīng)濟(jì)性高。

1990 年，Upjohn 公司公開了另1 種新型的引入17α-羥基的方法[11]。采用格氏試劑對化合物29的C-16進(jìn)行甲基化后，中間體30可與三甲基氯硅烷（Me3SiCl）形成穩(wěn)定的烯醇硅醚，然后經(jīng)雙氧水環(huán)氧化及酸性條件下的脫硅保護(hù)基等步驟，即可在C-16 和C-17 上立體選擇性引入甲基和羥基。反應(yīng)式為（THF為四氫呋喃）：

此過程采用一鍋法，中間體無需分離，工藝較為簡單；但由于需引入、脫去1個體積較大的硅基團(tuán)，增加了反應(yīng)步驟，原子經(jīng)濟(jì)性較低。

近年來，研究人員發(fā)展了一種通過17 位的直接氧化反應(yīng)引入α-羥基的方法。例如SAVINOVA等采用以二烯化物中間體34 為底物，在叔丁醇鉀（t-BuOK）的作用下與氧氣反應(yīng)，在C-17位引入過氧基團(tuán)，并經(jīng)后續(xù)亞磷酸三乙酯的還原轉(zhuǎn)化成羥基[12]。反應(yīng)式為：

5 總結(jié)與展望

綜上所述，地塞米松的合成路線可分為以上3種。3條工藝路線中涉及到的C-16甲基化反應(yīng)常常需要重氮甲烷的參與，使工業(yè)生產(chǎn)存在極大的安全隱患；反應(yīng)過程中大量含鉻氧化劑的使用導(dǎo)致“三廢”的處理量大，也容易對環(huán)境造成污染；此外，工藝中需要采用多步保護(hù)、脫保護(hù)反應(yīng)，導(dǎo)致成本較高，原子經(jīng)濟(jì)性較低。

今后可以考慮開發(fā)更加綠色環(huán)保的甲基化試劑及氧化劑，提高生產(chǎn)工藝的安全性。隨著生物發(fā)酵法研究的不斷突破，其在藥物合成工藝中的應(yīng)用前景被一致看好，將生物法應(yīng)用于脫氫及選擇性羥基化反應(yīng)，一旦獲得突破，將顛覆傳統(tǒng)的合成方法。