氨茶堿聯(lián)合布地奈德福莫特羅對(duì)AECOPD患者氧化應(yīng)激及肺功能的影響

李靜，林忠賢，周國(guó)紅

中信惠州醫(yī)院有限公司中信惠州醫(yī)院藥房1、呼吸科2，廣東 惠州 516001

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸科中的常見(jiàn)疾病，對(duì)呼吸系統(tǒng)影響較大[1]。COPD急性加重期(AECOPD)發(fā)作時(shí)，患者咳嗽、多痰、氣喘等臨床表現(xiàn)均比日常加重，氣道損傷明顯，氣體交換率降低，最終導(dǎo)致肺功能低下[2]。隨著近年來(lái)環(huán)境污染的嚴(yán)重、人口不斷老齡化，該病的發(fā)病率也有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[3]。近年來(lái)，長(zhǎng)效支氣管舒張劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療AECOPD的常用治療方法[4]。布地奈德是一種可吸入的皮質(zhì)激素，由于療效快速且顯著、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，用藥后可直接在病變部位發(fā)揮作用，起到抑制支氣管毛細(xì)血管的通透性、改善肺功能等作用[5]。氨茶堿注射液含有氨茶堿，具有增強(qiáng)膈肌的收縮力、緩解氣道痙攣、調(diào)節(jié)通氣的作用。靜脈注射的給藥方式既保持藥物濃度，且安全有效。此外，已有研究證實(shí)，氧化應(yīng)激在該病的發(fā)生過(guò)程中作用起關(guān)鍵的作用[6]。本研究旨在探討氨茶堿聯(lián)合布地奈德福莫特羅對(duì)AECOPD患者氧化應(yīng)激及肺功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇中信惠州醫(yī)院有限公司中信惠州醫(yī)院呼吸科2017年1月至2019年2月收治的80例AECOPD患者進(jìn)行研究，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)COPD學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[7]，處于急性發(fā)作期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期、妊娠期女性；②患有肺結(jié)核、肺皮疹等肺部疾?。虎刍加兄夤軘U(kuò)張、支氣管哮喘、支氣管炎等呼吸道疾??；④長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素；⑤心腦血管和肝腎疾?。虎蘧窦膊?；⑦對(duì)茶堿藥物過(guò)敏。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組40例，兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組患者均接受吸氧、抗生素抗感染、止咳平喘化痰、支氣管擴(kuò)張等常規(guī)治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療上，給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(規(guī)格：160μg/9μg/吸，320吸，廠家：AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110556)，用法：1吸/次，早晚各一次。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合氨茶堿注射液，(規(guī)格：0.25 g 2 mL/支，廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020987)，用法：氨茶堿注射液0.25 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈注射，1次/d。兩組均連續(xù)治療4周。

表1 兩組患者的一般資料比較[s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[s，例(%)]

images/BZ_38_1269_745_2273_862.png觀察組對(duì)照組χ2/t值P值40 40 18(45.00)23(57.50)22(55.00)17(42.50)1.251 0.263 65.39±3.31 66.54±3.57 1.494 0.139 7.46±2.3 7.62±2.5 0.298 0.766

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組患者癥狀改善情況；②血?dú)庵笜?biāo)：記錄兩組患者治療前后的動(dòng)脈氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈二氧化碳(PaCO2)、血氧飽和度(SpO2)的變化，檢測(cè)儀器是德國(guó)西門(mén)子血?dú)夥治鰞x(型號(hào)：Rapidlab1200)；③炎氧化應(yīng)激指標(biāo)：治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血、離心后的分離血清，丙二醛(MDA)的測(cè)定使用硫代巴比妥酸法，超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化物酶(GSH-Px)的測(cè)定使用酶聯(lián)免疫吸附法，上述試劑盒均購(gòu)于上?；鈱?shí)業(yè)有限公司；④肺功能指標(biāo)：記錄兩組患者治療前后第一秒最大呼氣容積(FEV1)、FEV1與用力肺活量比值(FEV1/FVC)%、最大呼氣流量(PEF)的變化，檢測(cè)儀器是德國(guó)耶格肺功能儀(型號(hào)：MasterScreen Pneumo)；⑤記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后的癥狀改善情況比較 治療后觀察組患者的咳嗽消失時(shí)間、咳痰消失時(shí)間、心悸消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間明顯快于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后的癥狀改善情況比較(

表2 兩組患者治療后的癥狀改善情況比較(

images/BZ_38_206_3033_2273_3095.png觀察組對(duì)照組t值P值40 40 14.58±1.73 18.83±2.42 9.036＜0.05 13.78±2.41 16.69±3.87 4.037＜0.05 18.51±2.40 23.94±3.52 8.061＜0.05 16.47±2.72 18.98±3.26 3.739＜0.05

2.2 兩組患者治療前后的血?dú)庵笜?biāo)比較 兩組患者治療前的血?dú)庵笜?biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的PaO2、PaCO2、SpO2較治療前均明顯改善，且觀察組患者的PaO2、SpO2明顯高于對(duì)照組，PaCO2明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的血?dú)庵笜?biāo)比較(

表3 兩組患者治療前后的血?dú)庵笜?biāo)比較(

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

images/BZ_39_206_537_2273_658.png觀察組對(duì)照組t值P值40 40 55.73±7.14 56.21±7.36 0.296 0.768 78.46±6.73a 72.33±7.94a 3.752＜0.05 51.72±7.13 52.35±7.34 0.389 0.698 34.48±8.62a 44.63±6.26a 6.026＜0.05 62.45±11.92 60.73±10.76 0.677 0.500 86.55±12.31a 78.57±13.62a 2.749 0.007

2.3 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組患者治療前氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的MDA、SOD、GSH-Px較治療前均改善，且觀察組患者的MDA明顯低于對(duì)照組，SOD、GSH-Px明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

表4 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

images/BZ_39_206_1441_2273_1562.png觀察組對(duì)照組t值P值40 40 10.45±2.42 10.16±2.64 0.512 0.610 5.38±1.58a 8.18±1.36a 8.495＜0.05 85.27±9.41 84.69±10.38 0.262 0.794 103.36±10.85a 91.66±11.52a 4.676＜0.05 115.62±12.76 117.53±13.42 0.652 0.516 185.32±14.67a 150.13±12.94a 11.378＜0.05

2.4 兩組患者治療前后的肺功能比較 兩組患者治療前的肺功能比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的FEV1、FEV1/FVC、PEF較治療前明顯改善，且觀察組患者的FEV1、FEV1/FVC、PEF均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后的肺功能比(

表5 兩組患者治療前后的肺功能比(

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

images/BZ_39_206_1908_2273_2029.png觀察組對(duì)照組t值P值40 40 1.05±0.32 0.96±0.22 1.466 0.147 1.62±0.49a 1.28±0.43a 3.298 0.001 85.27±9.41 84.69±10.38 0.262 0.794 103.36±10.85a 91.66±11.52a 4.676＜0.05 2.75±0.97 2.82±1.36 0.265 0.792 3.91±1.15a 3.24±0.73a 3.111 0.003

2.5 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較 觀察組的患者出現(xiàn)1例頭痛、1例口干、1例惡心，對(duì)照組的患者出現(xiàn)2例頭痛、1例口干，1例惡心，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.50%和10.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.157，P=0.692)。

3 討論

AECOPD是常見(jiàn)的呼吸類慢性疾病，在我國(guó)廣泛流行且形勢(shì)嚴(yán)峻，已被世界衛(wèi)生組織列為最嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，40歲以上人群患病率達(dá)8.2%[8]。主要臨床表現(xiàn)：氣道高反應(yīng)引起的咳嗽和痰多，以及肺功能衰弱引起的呼吸急促、氣短和氣喘等，由于呼吸氣流受限和氣道受損，會(huì)造成缺氧和呼吸衰竭、心力衰竭等，COPD急性加重期直接導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，是造成患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重和患者死亡的重要原因。因此了解AECOPD病原體的分布，合理選擇抗菌藥物是改善患者預(yù)后的行之有效的方法。抗菌藥物的使用是控制慢阻肺急性加重的主要措施之一，但需要結(jié)合人工通氣治療，給患者帶來(lái)一定的痛苦及引發(fā)其他并發(fā)癥。臨床上常用糖皮質(zhì)激素具有阻止免疫性炎癥反應(yīng)、收縮血管和改善肺功能等，但長(zhǎng)期服用會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)腎上皮質(zhì)功能異常、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂等不良反應(yīng)，削弱患者的機(jī)體抵抗力[9]。因此，科學(xué)有效的治療方案對(duì)患者病情的改善及預(yù)后的恢復(fù)顯得尤為重要。

布地奈德是第二代腎上腺皮質(zhì)激素，在臨床上具有較強(qiáng)的抗炎、抗感染、抗過(guò)敏等效果[10]。其霧化吸入能減少炎癥細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放、減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。氨茶堿為嘌呤衍生物——茶堿與二乙氨的復(fù)合鹽，藥理作用主要來(lái)自茶堿，胺鹽起到輔助增強(qiáng)其水溶性的作用。堿性較強(qiáng)，水溶性較大，局部刺激性大。對(duì)氣道平滑肌有較強(qiáng)的直接舒張作用，對(duì)中心氣道和外周氣道作用相同，對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用較強(qiáng)，通過(guò)對(duì)磷酸二酯酶(PDEs)的抑制作用，使支氣管擴(kuò)張?jiān)黾臃位盍浚纳品喂δ躘11]。

近年來(lái)研究表明AECOPD與氧化應(yīng)激因子密切相關(guān)，AECOPD患者存在抗氧化系統(tǒng)失衡的狀態(tài)[12]。其中MDA是一種機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，其表達(dá)的升高會(huì)導(dǎo)致生物膜變性，引發(fā)細(xì)胞衰亡，對(duì)其的檢測(cè)可了解脂質(zhì)的過(guò)氧化情況。SOD是主要的酶類抗氧化物，可以清除炎癥產(chǎn)生的過(guò)氧化物游離基，具有較強(qiáng)的抗炎作用。GSH-Px是重要的抗氧化酶，保護(hù)細(xì)胞膜不受過(guò)氧化物的損傷，可以有效清除氧自由基，阻止氧化基的生成反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，氨茶堿聯(lián)合布地奈德的患者氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA降低和SOD、GSH-Px升高更明顯，顯示出聯(lián)合用藥可更加顯著的氧化應(yīng)激反應(yīng)。通過(guò)分析其原因是炎性細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶、炎性介質(zhì)和氧化物導(dǎo)致腺體增生和高分泌，布地奈德霧化吸入可快速作用于炎癥部位，抑制炎性細(xì)胞的生成和釋放，調(diào)節(jié)蛋白酶的活性和氧化物的合成。

氨茶堿是由茶堿和乙二胺組成，乙二胺能使氨茶堿中的主要成分茶堿水溶性增強(qiáng)，茶堿能使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增加，cAMP通過(guò)蛋白激酶A(pKa)激活細(xì)胞內(nèi)SOD、GSH-Px的活性，從而清除自由基，抑制MDA的生成[13]。且本研究中，聯(lián)合用藥的患者在臨床癥狀緩解時(shí)間、血?dú)夂头喂δ苤笜?biāo)的改善情況也更優(yōu)異，分析是由于布地奈德能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成，從而使組胺等過(guò)敏活性介質(zhì)的釋放減少和活性降低，并能減輕抗原抗體結(jié)合時(shí)激發(fā)的酶促過(guò)程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放而減輕平滑肌的收縮反應(yīng)，同時(shí)氨茶堿通過(guò)對(duì)支氣管平滑肌的舒張作用，對(duì)呼吸肌具有正性肌力的作用，能加強(qiáng)患者呼吸肌的耐受力和肺通氣量，并且氨茶堿能擴(kuò)張肺動(dòng)脈，將低肺血管壓力和黏膜微血管的通透性，從而改變肺動(dòng)脈壁鈣離子的濃度和外流，降低肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓、減少肺血管外滲、消除肺水腫[14-15]。聯(lián)合用藥發(fā)揮相互促進(jìn)的協(xié)同作用，減輕黏膜水腫和呼吸阻力，進(jìn)一步提高了療效。

綜上所述，與單獨(dú)用藥相比，氨茶堿聯(lián)合布地奈德福莫特羅可有效改善AECOPD患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。但由于所選樣本較少，臨床觀察的時(shí)間較短，且氨茶堿藥量的累積，會(huì)引起中毒的可能，因此，有待聯(lián)合多中心進(jìn)一步長(zhǎng)期的探討該方案的療效及不良反應(yīng)。