呼吸道癥狀首發(fā)的嗜酸性肉芽腫性血管炎八例臨床分析

吳迪，李秋文，孟琳非，酆孟潔

南方科技大學第一附屬醫(yī)院，暨南大學第二臨床醫(yī)學院，深圳市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，深圳市呼吸疾病研究所，廣東 深圳 518020

嗜酸性肉芽腫性血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiities，EGPA)是累及全身中小動靜脈的系統(tǒng)性血管炎，既往患者出現(xiàn)多系統(tǒng)嚴重受累時方被診斷。近年來，隨著臨床醫(yī)生對該病診斷意識的提高，更多EGPA患者在疾病早期被診斷，而呼吸科則可能是患者最早就診的科室。本文旨在探討以呼吸道癥狀首發(fā)的EGPA患者的臨床、影像和病理特點，以提高早期診斷水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年1～12月深圳市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科新確診的8例以呼吸道癥狀首發(fā)的EGPA患者。所有患者均符合1990年美國風濕病學會制定的EGPA診斷標準[1]：(1)哮喘；(2)外周血嗜酸粒細胞增多＞10%；(3)單發(fā)性或多發(fā)性單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變；(4)游走性或一過性肺浸潤影；(5)鼻竇炎；(6)病理示血管外嗜酸粒細胞浸潤。符合4條及4條以上可確診。

1.2 方法 回顧性分析8例患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特點、實驗室檢查、影像學、及病理特點并復(fù)習相關(guān)文獻。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 男性7例，女性1例，年齡28～70歲，平均(47.75±13.72)歲。從發(fā)病到確診的間隔時間為1個月～30年。平均住院次數(shù)2.88次。

2.2 初診情況 初診為支氣管哮喘4例(50.0%)、肺部感染2例(25.0%)、咳嗽變異性哮喘1例(12.5%)、哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(ACO)1例(12.5%)。

2.3 臨床表現(xiàn) 8例患者均以呼吸道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，氣喘5例(62.5%)，咳嗽咳痰3例(37.5%)，合并過敏性鼻炎3例(37.5%)，鼻竇炎6例(75.0%)。肌電圖證實周圍神經(jīng)受累7例(87.5%)，均無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。累及皮膚5例(62.5%)，表現(xiàn)為局部皮膚壞死和皮疹，合并腹痛、腹瀉2例(25.0%)。

2.4 實驗室檢查 8例患者血Eos均升高，平均(1.87±1.29)×109/L[正常值(0～0.50)×109/L]；誘導(dǎo)痰Eos升高7例，中性粒細胞升高1例；合并囊蟲蚴抗體陽性1例；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)升高3例，平均69.21 g/L(正常值＜5 g/L)；真菌1-3-β-D葡萄糖測定試驗(G試驗)示4例＜10 pg/mL，2例＞100 pg/mL，2例介于10～100 pg/mL；呼出一氧化氮(FeNO)升高5例，最高達269 ppb(正常值＜25 ppb)；外周血免疫球蛋白IgE升高6例，最高1 145 IU/mL(合并ABPA)，平均值(470.06±298.45)IU/mL；2例行骨髓涂片示嗜酸粒細胞升高，分別為30%、31%(正常值＜5%)。

2.5 肺功能及心臟彩超檢查 肺通氣功能正常3例，限制性、阻塞性和混合性通氣功能障礙各有1例、2例和2例。5例行肺彌散功能檢查，彌散功能正常1例，肺彌散功能輕度降低3例，重度降低1例。2例行乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗均為陽性。6例行支氣管舒張試驗，3例陽性。6例行心臟彩超檢查，2例正常，肺動脈收縮壓增高(54 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)伴瓣膜輕度返流1例，二尖瓣前葉脫垂伴瓣膜返流1例，瓣膜返流1例，左心擴大但心功能正常1例。

2.6 肺及鼻竇部CT表現(xiàn) 肺部CT(圖1)出現(xiàn)支氣管擴張并感染3例(37.5%)，磨玻璃影2例(25.0%)，樹芽征1例(12.5%)，合并粘液栓形成2例。慢性支氣管炎和肺氣腫1例(12.5%)。鼻竇CT顯示6例有全組副鼻竇炎，1例合并真菌性鼻竇炎。

圖1胸部CT

2.7 病理結(jié)果 組織來源于肺7例、支氣管3例、腸黏膜3例、胃黏膜2例、皮膚1例。7例肺組織均有嗜酸粒細胞浸潤(圖2)。嗜酸粒細胞浸潤可見于支氣管黏膜(2/3)，腸黏膜(1/3)，胃黏膜(1/2)，1例皮膚活檢提示血管炎合并肉芽腫。

2.8 治療及預(yù)后 FFS(five-factor score，F(xiàn)FS，五因素評分)=0分6例(62.5%)、FFS=1分2例(25%)。FFS=0分患者單用激素治療3例、激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療2例、激素聯(lián)合伊曲康唑治療1例(合并ABPA)。FFS=1分均采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，其中1例合并ABPA加用伏立康唑。目前患者均在隨訪中，2例FFS評分=0分在激素減量至15～20 mg時出現(xiàn)胸悶、氣促，加用環(huán)磷酰胺治療。

圖2肺部組織病理(H&E染色×600)

3 討論

EGPA屬于ANCA相關(guān)血管炎(AAV)，但其ANCA陽性率僅為40%～60%[2]。若臨床處于前驅(qū)期或嗜酸細胞浸潤期，可能尚未進展至血管炎期，ANCA陽性率可能會更低。2017年我院呼吸與危重癥醫(yī)學科新診斷的8例EGPA患者中ANCA均為陰性，也佐證了這一觀點。文獻報道，多數(shù)早期EGPA患者僅表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)性、過敏性鼻炎、鼻竇炎甚至是鼻息肉[3-5]。鼻竇CT證實7例患者存在鼻竇炎，僅3例患者有鼻部癥狀，不除外嗜酸粒細胞性黏蛋白性鼻-鼻竇炎[6]，而非細菌或真菌本身所致慢性炎癥。因此，應(yīng)注意早期EGPA患者鼻部癥狀的不典型性，懷疑EGPA的患者應(yīng)常規(guī)行鼻竇CT明確是否存在鼻竇炎。

70%～90%的EGPA患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的損害[7]，是系統(tǒng)性血管炎的早期表現(xiàn)之一。外周神經(jīng)病變是EGPA血管炎期最重要的臨床表現(xiàn)之一，可累及運動及感覺神經(jīng)。本組患者7例行肌電圖檢查，均發(fā)現(xiàn)存在單發(fā)或多發(fā)的神經(jīng)炎，僅1例患者出現(xiàn)肢端麻木等臨床表現(xiàn)，提示早期行肌電圖檢查的重要性。

文獻報道EGPA心臟受累者占62%[8]，心臟受累提示預(yù)后不良[9]，是EGPA首要死因，但僅26%的患者有臨床癥狀。心臟磁共振成像(CMR)可評估心肌、瓣膜、冠狀動脈、心包以及心臟結(jié)構(gòu)和功能[10-11]，比基礎(chǔ)心臟檢查(胸部影像學、心電圖、經(jīng)胸超聲心動圖)更容易發(fā)現(xiàn)心臟受累[12]。本組患者因均未行心臟核磁檢查故無法準確判斷是否存在心臟受累。

文獻報道腎臟受累多見于ANCA陽性的EGPA患者[13]，本組病例均未發(fā)現(xiàn)腎臟受累，推測ANCA檢測陽性率與疾病本身特點及分期有關(guān)。EGPA典型病程一般分為3期：①前驅(qū)期：以呼吸道高敏狀態(tài)為主的變應(yīng)性表現(xiàn)，如過敏性鼻炎、哮喘等。②嗜酸性粒胞浸潤期：以受累組織或器官嗜酸性粒細胞浸潤、肉芽腫形成為主要特征。③血管炎期：病變主要累及肺、神經(jīng)、心、腎等器官。嗜酸性粒細胞增多、浸潤期及血管炎期可單獨存在[14]，也可以重疊，但并非所有患者均會出現(xiàn)三個分期。以呼吸道癥狀首發(fā)的這類患者是否為EGPA的某一特殊表型有待進一步的研究驗證。

有診斷意義的病理改變?yōu)閴乃佬匝苎住橹車M織嗜酸性粒細胞浸潤和血管外肉芽腫。本組患者病理未見到上述三種病理改變共存，與文獻報道一致[15]。血管炎及血管外嗜酸性粒細胞浸潤可見于約60%的EGPA患者，血管炎主要累及中小血管(特別是小動脈)，可能不與肉芽腫或嗜酸性粒細胞浸潤合并[10，16]。血管外肉芽腫則見于不足1/3的患者[13，17]。此外，患者疾病活動性、活檢前是否應(yīng)用激素及免疫抑制劑，活檢部位的選擇等均可能影響病理的陽性率[18]。文獻報道皮膚活檢的陽性率較高[19]，本組1例皮疹活檢提示血管炎與肉芽腫，也佐證了這一觀點。

治療方面，目前多推薦5因素評分標準(FFS)來決定初始治療方案[7]：FFS=0分推薦初始糖皮質(zhì)激素單藥治療，F(xiàn)FS≥1分推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。本研究中FFS=0分的患者有2例因激素減量出現(xiàn)不適而加用免疫抑制劑，其余FFS=0分患者均單用激素治療，效果明顯。目前患者均在隨訪中，8例患者均臨床出現(xiàn)緩解。

總之，呼吸科醫(yī)生對于哮喘合并嗜酸性粒細胞增高的患者需警惕EGPA的可能，將EGPA納入嗜酸性粒細胞增多的鑒別診斷。積極完善肌電圖、心臟核磁及鼻竇CT及組織活檢等多種檢查手段盡早明確診斷。此外，由于EGPA可累及多個器官多學科合作診治(MDT)在疾病診斷及管理中也顯得尤為重要。