淺析藥品檢驗(yàn)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)質(zhì)量控制與管理

葛麗萍，郝美玲

(內(nèi)蒙古自治區(qū)藥品檢驗(yàn)研究院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010)

實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制一直以來都是實(shí)驗(yàn)室管理所探討的核心和重要內(nèi)容，在《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》(CNAS-CL01:2018)中對(duì)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制提出了具體的要求。諸多專家學(xué)者也開展了實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制方面的相關(guān)研究，并且將其分為兩個(gè)大類：實(shí)驗(yàn)室外部質(zhì)量控制和實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部質(zhì)量控制。楊清清等人對(duì)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部質(zhì)量控制計(jì)劃、方式及實(shí)施開展討論，闡述了如何進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部質(zhì)量控制。[1]包秘等人對(duì)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制體系進(jìn)行了分析，詳述了內(nèi)部質(zhì)量控制和外部質(zhì)量控制的主要構(gòu)成，并從四個(gè)方面提出了實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制所面臨的問題和解決辦法。[2]

然而，在日常檢驗(yàn)檢測(cè)過程中，我們發(fā)現(xiàn)僅以實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制體系中的內(nèi)部和外部質(zhì)量控制方式來開展質(zhì)量控制工作是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，因?yàn)樵趯?shí)際工作中所遇到的問題和事項(xiàng)更多的是超出上述專家學(xué)者所討論的范疇。因此，本文在對(duì)實(shí)驗(yàn)室日常工作和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行深入研究后，認(rèn)為還存在另外一個(gè)質(zhì)量控制維度，即實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員質(zhì)量控制意識(shí)建立維度。不同于內(nèi)部和外部質(zhì)量控制從大數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)比對(duì)角度開展，該維度從具體的檢驗(yàn)檢測(cè)細(xì)節(jié)入手，將質(zhì)量控制理念貫穿于實(shí)驗(yàn)開展的各個(gè)步驟。

本文以藥品檢驗(yàn)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室為主要研究對(duì)象，以藥品檢驗(yàn)員為質(zhì)量控制視角，從藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室工作細(xì)節(jié)出發(fā)，聚焦于“儀器驗(yàn)證”、“方法確認(rèn)和驗(yàn)證”、“偏差處理”、“檢驗(yàn)過程中的質(zhì)量控制”，從這四個(gè)層面逐一探討其內(nèi)容及如何進(jìn)行藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員質(zhì)量控制。

1 儀器驗(yàn)證

儀器驗(yàn)證(verification of instruments)主要是指對(duì)儀器在采購、安裝、驗(yàn)收和運(yùn)行階段實(shí)施核查，證明儀器能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)，是實(shí)驗(yàn)室日常管理過程中對(duì)儀器開展的質(zhì)量管理。根據(jù)數(shù)據(jù)質(zhì)量三角形理論(見圖1)[3]，儀器驗(yàn)證是數(shù)據(jù)質(zhì)量的基礎(chǔ)，其在整個(gè)分析檢驗(yàn)過程中起到支撐的作用，因此，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員應(yīng)了解儀器驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容，進(jìn)而明確儀器使用過程中的質(zhì)量控制，充分把握儀器的生命周期規(guī)律，保證儀器數(shù)據(jù)真實(shí)準(zhǔn)確、穩(wěn)定可靠。

儀器驗(yàn)證是實(shí)驗(yàn)室對(duì)儀器進(jìn)行的生命周期全過程管理，儀器驗(yàn)證的時(shí)機(jī)包括采購、安裝、驗(yàn)收、運(yùn)行四個(gè)階段的驗(yàn)證與核查，每個(gè)階段的實(shí)施方式均有各自的特色，這四個(gè)階段對(duì)應(yīng)的儀器質(zhì)量管理常用4Q驗(yàn)證的方式來體現(xiàn)。

1.1 采購階段與設(shè)計(jì)確認(rèn)

采購階段主要是圍繞儀器在購買前的用戶需求說明，確定儀器指標(biāo)，對(duì)應(yīng)的質(zhì)量管理方法為設(shè)計(jì)確認(rèn)(Design Qualification， DQ)。DQ是確認(rèn)儀器的功能和操作指標(biāo)滿足儀器的預(yù)定用途，以此作為選擇儀器供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)。DQ包括的內(nèi)容有：實(shí)驗(yàn)室根據(jù)使用要求，提出實(shí)驗(yàn)室需求說明 (User requirements specification ， URS)；儀器供應(yīng)商有針對(duì)性地回復(fù)URS，對(duì)儀器硬件/軟件的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)；實(shí)驗(yàn)室對(duì)供應(yīng)商的DQ進(jìn)行確認(rèn)，以保證滿足儀器的預(yù)定用途；實(shí)驗(yàn)室選擇供應(yīng)商。DQ由實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)確保儀器適用于預(yù)期用途。供應(yīng)商只能作為儀器DQ的一部分，負(fù)責(zé)提供技術(shù)指標(biāo)和其他有關(guān)信息。URS 是由實(shí)驗(yàn)室提出的，不能完全依賴供應(yīng)商。DQ在儀器購買前完成。

1.2 安裝階段與安裝確認(rèn)

安裝階段是對(duì)新儀器或者舊儀器(發(fā)生移動(dòng)或其他變化)核查到貨及安裝，儀器按照設(shè)計(jì)和規(guī)定的要求運(yùn)送，現(xiàn)場(chǎng)的儀器應(yīng)與配置清單一致，實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境符合儀器的操作及使用要求，儀器在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下正確安裝，測(cè)試軟硬件符合設(shè)定要求。該階段開展的儀器質(zhì)量管理為安裝確認(rèn)(Installation qualification， IQ)。IQ 是確認(rèn)收到的儀器與設(shè)計(jì)和指定的儀器相符，儀器在選定的環(huán)境中正確安裝，并且該儀器在這種環(huán)境中運(yùn)行和使用是合適的。一般過程包括：儀器信息描述-儀器運(yùn)輸-公共設(shè)施環(huán)境-組裝和安裝-網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)儲(chǔ)存-安裝結(jié)果確認(rèn)。在IQ階段需要記錄的內(nèi)容包括：儀器設(shè)備的供應(yīng)商、型號(hào)、序列號(hào)等信息的記錄，實(shí)驗(yàn)室為驗(yàn)證其完整性依據(jù)合同清單對(duì)貨物進(jìn)行清點(diǎn)的記錄，安裝驗(yàn)收?qǐng)?bào)告以及實(shí)驗(yàn)室溫濕度等環(huán)境是否符合安裝要求的記錄等資料，這些記錄資料應(yīng)存檔。IQ屬于儀器設(shè)備首次驗(yàn)證的內(nèi)容，需要由實(shí)驗(yàn)室和供應(yīng)商在新購置或安裝的儀器設(shè)備正式投入使用前完成。

1.3 驗(yàn)收階段與運(yùn)行確認(rèn)

驗(yàn)收階段是在安裝完成后或儀器發(fā)生重大維修后，需要針對(duì)儀器設(shè)備的關(guān)鍵指標(biāo)、重點(diǎn)功能進(jìn)行核查驗(yàn)收，驗(yàn)收可以采用儀器校準(zhǔn)和期間核查的結(jié)果。但需要注意的是，校準(zhǔn)/檢定主要依據(jù)國(guó)家校準(zhǔn)規(guī)范或計(jì)量檢定規(guī)程，與實(shí)驗(yàn)室實(shí)際用到的功能可能會(huì)有差異，在使用時(shí)應(yīng)予以識(shí)別。儀器期間核查的項(xiàng)目和核查方法沒有統(tǒng)一規(guī)定，各實(shí)驗(yàn)室水平不同，儀器期間核查的作業(yè)指導(dǎo)書可能需要經(jīng)過進(jìn)一步細(xì)化具體操作，需完善和規(guī)范相關(guān)記錄，才能作為驗(yàn)收和運(yùn)行核查的依據(jù)。該階段對(duì)應(yīng)的是運(yùn)行確認(rèn)(Operational Qualification， OQ)。OQ是確認(rèn)該設(shè)備在選定的環(huán)境下能夠按照操作說明書中所示的功能運(yùn)行的過程。實(shí)驗(yàn)室需要按照制定好的OQ規(guī)程對(duì)儀器設(shè)備的性能指標(biāo)進(jìn)行測(cè)試和判定，并進(jìn)行規(guī)范化的記錄。重點(diǎn)在于OQ規(guī)程的制定和記錄表格的受控。一般包括：固定參數(shù)測(cè)試-數(shù)據(jù)存儲(chǔ)/備份/存檔安全性儀器功能測(cè)試?？稍O(shè)計(jì)為系統(tǒng)單個(gè)組成的模塊式或整個(gè)系統(tǒng)的整體式進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)按照一定的間隔周期重復(fù)測(cè)試，其頻次取決于儀器設(shè)備本身的狀態(tài)、儀器設(shè)備生產(chǎn)商的建議、實(shí)驗(yàn)室的使用經(jīng)驗(yàn)和使用的程度。當(dāng)儀器設(shè)備發(fā)生重大維修、改裝或遷移后，在重新啟用前應(yīng)該進(jìn)行OQ，以確保設(shè)備運(yùn)行。所有OQ活動(dòng)應(yīng)記錄并存檔。

1.4 運(yùn)行階段與性能確認(rèn)

運(yùn)行階段則是大多數(shù)儀器長(zhǎng)期處于的一種階段，該階段是儀器在使用中按預(yù)定間隔周期性實(shí)施一系列措施對(duì)應(yīng)用指標(biāo)及性能開展測(cè)試。儀器設(shè)備日常運(yùn)行過程中，為確保其正?？煽繝顟B(tài)，可實(shí)施運(yùn)行核查。運(yùn)行核查是在安裝驗(yàn)收合格后進(jìn)行，確定儀器設(shè)備在常規(guī)使用條件下的性能自始至終與說明書一致的過程。通過運(yùn)行核查可證明儀器設(shè)備對(duì)預(yù)定用途的持續(xù)適用性。運(yùn)行核查近似對(duì)應(yīng)于儀器的期間核查。該階段對(duì)應(yīng)的儀器質(zhì)量管理方式為性能確認(rèn)(Performance Qualification， PQ)。PQ是確認(rèn)儀器在常規(guī)使用條件下的性能自始至終與說明書一致的過程，包括性能檢查-預(yù)防性維護(hù)和修理-建立運(yùn)行/校準(zhǔn)/維護(hù)/變更控制的操作規(guī)范。PQ測(cè)試可以模擬在OQ中進(jìn)行的那些測(cè)試，可以設(shè)計(jì)為模塊式或整體式，但是如果需要，其結(jié)果的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以設(shè)定得不同。在PQ期間，應(yīng)對(duì)儀器設(shè)備性能進(jìn)行日常檢查或在每次使用儀器設(shè)備時(shí)進(jìn)行檢查，并建立使用和維護(hù)的操作規(guī)范，特別需要關(guān)注重要且最可能隨時(shí)間變化的性能參數(shù)，如液相色譜儀中的檢測(cè)器基線噪音等。當(dāng)某儀器未能通過PQ測(cè)試，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行維護(hù)和修理，并在維護(hù)修理后重復(fù)相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)PQ測(cè)試，以確保儀器的合格狀態(tài)。所有的維護(hù)和校準(zhǔn)活動(dòng)均應(yīng)記錄并存檔。

2 方法確認(rèn)和驗(yàn)證

從圖1中可以看出，分析方法在數(shù)據(jù)質(zhì)量的保證中也處于重要地位。方法確認(rèn)和驗(yàn)證，主要是指確認(rèn)某一分析方法是否適用于其使用目的的過程，開展方法確認(rèn)和驗(yàn)證，可以提高實(shí)驗(yàn)室分析檢測(cè)數(shù)據(jù)的質(zhì)量，有利于保證數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠、有效公正。同時(shí)，檢驗(yàn)人員可以通過方法確認(rèn)和驗(yàn)證對(duì)該分析方法有更深入和更直接的認(rèn)識(shí)。開展分析方法確認(rèn)和驗(yàn)證，主要目的是實(shí)驗(yàn)室對(duì)非標(biāo)準(zhǔn)方法、實(shí)驗(yàn)室制定的方法，超出其預(yù)定范圍使用的標(biāo)準(zhǔn)方法、擴(kuò)充和修改過的標(biāo)準(zhǔn)方法的方法確認(rèn)，以及實(shí)驗(yàn)室對(duì)新引入標(biāo)準(zhǔn)方法正式使用前的方法驗(yàn)證。[4]

2.1 方法確認(rèn)

在USP〈1225〉中指出，《美國(guó)藥典》所收載方法的使用者不需要驗(yàn)證這些方法的準(zhǔn)確性和可靠性，但需要確認(rèn)這些方法在實(shí)際使用條件下的適應(yīng)性。美國(guó)藥監(jiān)局要求：出現(xiàn)在USP中的方法被認(rèn)為已驗(yàn)證，對(duì)于法定方法，廠家必須闡明該方法在實(shí)際使用情況下的狀態(tài)。我國(guó)國(guó)標(biāo)GB/T 27417-2017中對(duì)方法確認(rèn)進(jìn)行如下描述：實(shí)驗(yàn)室通過試驗(yàn)，提供客觀有效證據(jù)證明特定檢測(cè)方法滿足預(yù)期的用途。

從這些對(duì)方法確認(rèn)的分析中，可以看出，藥典或官方標(biāo)準(zhǔn)收載的方法在使用時(shí)不需完整驗(yàn)證，但需驗(yàn)證方法的適用性，即進(jìn)行方法確認(rèn)。方法確認(rèn)主要的做法包括：(1)通過系統(tǒng)適用性試驗(yàn)證明實(shí)驗(yàn)室和系統(tǒng)的性能；(2)評(píng)價(jià)方法的臨界性和復(fù)雜性；(3)選擇最重要的方法性能參數(shù)；(4)根據(jù)方法的臨界性和復(fù)雜性，重復(fù)1～3個(gè)最為重要的驗(yàn)證試驗(yàn)；(5)使用參考標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(參考物質(zhì))進(jìn)行校準(zhǔn)；(6)與其他方法所得的結(jié)果進(jìn)行比較；(7)實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)；(8)對(duì)影響結(jié)果的因素作系統(tǒng)性評(píng)審；(9)方法確認(rèn)一般應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確度、重復(fù)性、專屬性測(cè)試。

2.2 方法驗(yàn)證

方法驗(yàn)證的定義主要包括：

USP：方法驗(yàn)證是一個(gè)通過實(shí)驗(yàn)室研究來證明程序的性能參數(shù)符合期望的分析應(yīng)用要求的過程。ICH：分析方法驗(yàn)證的目的是顯示分析方法適用于它所期望的應(yīng)用目的。FDA：方法驗(yàn)證是一個(gè)闡述分析方法適合于其使用目的的過程。GB/T 27417-2017：實(shí)驗(yàn)室通過核查，提供客觀有效證據(jù)證明滿足檢驗(yàn)方法規(guī)定的要求?！吨袊?guó)藥典》2015年版四部通則9010：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證的目的是證明采用的方法適合于相應(yīng)檢測(cè)要求。

符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證：采用新的檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)方法需變更的、采用《中華人民共和國(guó)藥典》及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法、法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。需要驗(yàn)證的主要內(nèi)容包括：準(zhǔn)確度、精密度(重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性)、專屬性、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍、耐用性。[5]

3 偏差處理

偏差在此處主要是指任何可能影響質(zhì)量的計(jì)劃之外的事件，偏差處理是對(duì)執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程等產(chǎn)生偏離或其他狀況，所應(yīng)采取的措施。任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)有清楚的解釋或說明，重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其它部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。偏差及其處理情況應(yīng)向質(zhì)量授權(quán)人通報(bào)。

實(shí)驗(yàn)室中的偏差不可避免，因此需要檢驗(yàn)檢測(cè)人員提高對(duì)偏差存在的認(rèn)識(shí)，并從質(zhì)量控制和質(zhì)量管理的角度去衡量分析實(shí)驗(yàn)過程中所遇到的偏離。偏差處理的方法可以通過建立糾正和預(yù)防措施(CAPA)來進(jìn)行管理，主要是指對(duì)存在的或潛在的不合格原因進(jìn)行調(diào)查分析，采取措施以防止問題再發(fā)生或避免發(fā)生的全部活動(dòng)，從根本上消除產(chǎn)生不合格的原因。糾正措施是消除現(xiàn)存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，避免再次發(fā)生的措施。預(yù)防措施是消除潛在的不符合、缺陷或者其它不利條件的根源所采取的措施，目的是預(yù)防再次發(fā)生，改善質(zhì)量趨勢(shì)。

4 檢驗(yàn)過程中的質(zhì)量控制

檢驗(yàn)過程中經(jīng)常會(huì)存在很多的誤區(qū)或錯(cuò)誤的理解，而導(dǎo)致最終的檢驗(yàn)結(jié)果存在較大的誤差。因此，檢驗(yàn)檢測(cè)人員在開展檢驗(yàn)工作時(shí)，應(yīng)提高對(duì)每一個(gè)步驟的理解與認(rèn)識(shí)，從而有效避免對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量產(chǎn)生影響。

4.1 操作要規(guī)范

藥品檢驗(yàn)過程涉及到的操作主要集中在幾個(gè)關(guān)鍵上，如稱量過程要明確“稱定”“精密稱定”的區(qū)別；定容時(shí)要注意液體彎月面與視線齊平；滴定過程要隨時(shí)關(guān)注溶液顏色變化，接近終點(diǎn)時(shí)要放慢滴定速度；萃取時(shí)要注意混勻，同時(shí)要不時(shí)放氣。另外，還要注意一些操作上的細(xì)節(jié)，比如加溶劑后要適當(dāng)振搖一下樣品瓶，使溶劑與樣品粉末有充分的接觸，防止成團(tuán)或結(jié)塊。

4.2 理解要準(zhǔn)確

對(duì)藥典上的常用術(shù)語要有清晰明確的理解，如樣品均勻性，粉碎時(shí)要完全粉碎，對(duì)難以粉碎的少量硬塊，要混入細(xì)粉中，不能丟棄；對(duì)試劑純度要明確，鹽酸等試劑純度并非100%，在取用配制時(shí)要進(jìn)行折算；對(duì)標(biāo)準(zhǔn)中的描述要進(jìn)行準(zhǔn)確理解，杜絕想當(dāng)然的認(rèn)識(shí)，不明確的地方要及時(shí)溝通請(qǐng)教。

5 總結(jié)

通過對(duì)上四個(gè)方面的梳理，可以發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室外部質(zhì)量控制、內(nèi)部質(zhì)量控制及本文探討的檢驗(yàn)人員質(zhì)量管理意識(shí)建立，很多環(huán)節(jié)和關(guān)鍵內(nèi)容會(huì)相互涵蓋和補(bǔ)充。因此實(shí)驗(yàn)室應(yīng)在充分理解和吸收相關(guān)規(guī)定的基礎(chǔ)上，將檢驗(yàn)人員的質(zhì)量管理意識(shí)建立作為一個(gè)重要維度，納入到本實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理計(jì)劃中，從數(shù)據(jù)源頭上開展數(shù)據(jù)質(zhì)量保證，必然可以收到意想不到的效果。