分化拮抗非蛋白質(zhì)編碼RNA(DANCR)在常見(jiàn)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

郭永東 靳 晶 李利敏 賀宇彤

據(jù)GLOBOCAN 2018估計(jì)，全球惡性腫瘤新發(fā)病例約為1 810萬(wàn)，死亡病例約為960萬(wàn)，而肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌和肝癌占全部新發(fā)惡性腫瘤病例的43%左右；占死亡病例的51%左右[1]。目前對(duì)于癌癥的治療方法主要以手術(shù)治療、化療和放療為主[2-3]。近年來(lái)，盡管對(duì)于癌癥的診斷和治療方面取得了很大進(jìn)展，但許多癌癥患者的預(yù)后仍然較差[4]。鑒于這種情況，確定適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物進(jìn)行靶向治療和預(yù)測(cè)癌癥患者的預(yù)后已成為癌癥研究的關(guān)鍵問(wèn)題。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)是一組不編碼蛋白質(zhì)的RNA，這些分子的長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸[5-6]。LncRNA通常在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移、凋亡、衰老和耐藥性等多個(gè)生物過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[7-8]，而分化拮抗非蛋白編碼RNA(DANCR)是一種常見(jiàn)于細(xì)胞質(zhì)的lncRNA，存在于人類(lèi)染色體4q12上[9]。LncRNA DANCR首次由Kretz等[10]報(bào)道，其作為在分化期間下調(diào)的855堿基對(duì)的lncRNA可以抑制祖細(xì)胞的分離。最近，一些研究報(bào)道lncRNA DANCR在人類(lèi)多種不同癌癥中表達(dá)異常[11](表1)，本文對(duì)lncRNA DANCR在常見(jiàn)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

表1 LncRNA DANCR在各種癌癥中的功能特征Table 1 Functional characteristics of lncRNA DANCR in various cancers

1 肺癌

肺癌位居全球惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位，因此對(duì)于肺癌的診斷和治療成為研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)。Lu等[15]在肺癌細(xì)胞系中研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)DANCR的表達(dá)可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)DANCR通過(guò)直接靶向miR-496來(lái)調(diào)節(jié)mTOR的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。同樣，Zhen等[17]發(fā)現(xiàn)DANCR通過(guò)抑制miR-216a的表達(dá)促進(jìn)肺癌的發(fā)生和發(fā)展。此外，Bai等[18]利用體外實(shí)驗(yàn)表明DANCR的高表達(dá)可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡；并在NSCLC細(xì)胞中誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，促進(jìn)NSCLC腫瘤形成和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Guo等[19]研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)DANCR的表達(dá)可以抑制EZH-2介導(dǎo)的p21啟動(dòng)子的表觀遺傳沉默并上調(diào)p21表達(dá)，以促進(jìn)NSCLC的細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，進(jìn)而促進(jìn)肺癌發(fā)展。此外也有研究發(fā)現(xiàn)DANCR通過(guò)上調(diào)HMGA2的表達(dá)而促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的侵襲[20]。因此，以上研究認(rèn)為DANCR可能是肺癌診療中的潛在生物標(biāo)志物。

2 乳腺癌

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，居女性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率第一位[1]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)DANCR在三陰性乳腺癌患者組織中顯著高表達(dá)，且DANCR的表達(dá)水平與TNM分期、組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P<0.05)；同時(shí)DANCR高表達(dá)組患者的預(yù)后較差(P<0.05)[27-29]。Tang等[28]通過(guò)體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)DANCR的表達(dá)水平明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。進(jìn)一步研究表明，DANCR通過(guò)GSK-3β促進(jìn)RXRA的磷酸化，進(jìn)而激活PIK3CA轉(zhuǎn)錄，并隨后增強(qiáng)PI3K/AKT信號(hào)通路以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和腫瘤的發(fā)生。同時(shí)，Tao等[29]認(rèn)為DANCR可能通過(guò)靶向的miRNA-216A-5P，促進(jìn)Nanog、OCT4和SOX24基因的表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。Vaidya等[30]證明了DANCR在三陰性乳腺癌中過(guò)表達(dá)并通過(guò)調(diào)節(jié)多種分子途徑發(fā)揮作用，并可以采用靶向RGD-PEG-ECO/siRNA納米顆粒系統(tǒng)沉默致癌因子DANCR以達(dá)到治療三陰性乳腺癌的愿景，但需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估DANCR在多種蛋白質(zhì)的表達(dá)和修飾中的確切作用，同時(shí)探討DANCR在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和耐藥方面的確切作用，以開(kāi)辟通過(guò)系統(tǒng)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞mRNA來(lái)有效治療三陰性乳腺癌和其他侵襲性癌癥的新途徑。

3 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，2018年全球新發(fā)結(jié)直腸癌病例1 096 601例，居惡性腫瘤發(fā)病順位第四位；死亡病例為551 269例，居惡性腫瘤死亡順位第五位[1]。手術(shù)是目前治療結(jié)直腸癌的主要手段之一，而大多數(shù)已經(jīng)存在肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者不適合手術(shù)治療，因此結(jié)直腸癌患者的五年生存率低于10%。因此，鑒定與轉(zhuǎn)移發(fā)展相關(guān)的分子標(biāo)志物及其潛在機(jī)制至關(guān)重要。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)lncRNA DANCR在結(jié)直腸患者癌組織和腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，且其過(guò)表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的臨床分期、腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移顯著相關(guān)[33-34]。Wang等[33]通過(guò)體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)DANCR的過(guò)表達(dá)可促進(jìn)結(jié)直腸癌患者的腫瘤生長(zhǎng)和肝轉(zhuǎn)移，DANCR通過(guò)miR-577海綿促進(jìn)熱休克蛋白27(HSP27)表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。Yang等[34]通過(guò)干擾RNA沉默DANCR可顯著抑制細(xì)胞增殖和集落形成。以上研究結(jié)果表明DANCR是結(jié)腸癌的潛在治療靶點(diǎn)。

4 胃癌

胃癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，同時(shí)也是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。最新研究結(jié)果表明，lncRNA在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[26]。研究發(fā)現(xiàn)DANCR在胃癌患者的腫瘤組織和血清中顯著高表達(dá)[24-26]，且DANCR的表達(dá)水平與腫瘤大小、TNM分期、淋巴轉(zhuǎn)移以及侵襲深度和不良預(yù)后顯著相關(guān)[26]。Hao等[24]在體外和體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沉默DANCR的表達(dá)可顯著抑制胃癌細(xì)胞增殖并導(dǎo)致G2/M停滯，且DANCR影響細(xì)胞代謝和循環(huán)過(guò)程中的基因表達(dá)程序。同時(shí)Mao等[25]發(fā)現(xiàn)DANCR與EZH2和HDAC3相關(guān)聯(lián)，可以表觀遺傳沉默lncRNA-LET，然后調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲，表明DANCR-lncRNA-LET軸在胃癌GC細(xì)胞遷移和侵襲中的重要作用。同樣，Pan等[26]發(fā)現(xiàn)DANCR在胃癌細(xì)胞中被SALL4激活，并通過(guò)激活β-catenin途徑發(fā)揮其致癌活性。結(jié)果表明DANCR促進(jìn)胃癌的進(jìn)展，有可能成為一種新的胃癌診斷生物標(biāo)志物。

5 肝癌

肝癌是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤，占全球惡性腫瘤新發(fā)病例第七位，同時(shí)也是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]，且其3年生存率僅為18%[40]，因此尋找特異性的腫瘤標(biāo)志物對(duì)于肝細(xì)胞癌的治療尤為迫切。研究發(fā)現(xiàn)DANCR在肝癌患者腫瘤組織和血漿中表達(dá)上調(diào)，與肝癌患者的微血管和肝囊的侵襲密切相關(guān)，同時(shí)DANCR高表達(dá)組患者腫瘤分化程度較差，微血管侵犯和肝包膜浸潤(rùn)較多，與預(yù)后差顯著相關(guān)[21-23]。Ma等[21]研究發(fā)現(xiàn)DANCR的敲低可以抑制β-catenin通路，并在體外和體內(nèi)抑制肝癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，且發(fā)現(xiàn)血漿DANCR在診斷肝細(xì)胞癌患者中似乎是比甲胎蛋白更好的生物標(biāo)志物。同時(shí)，Yuan等[22]研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)DANCR的表達(dá)減弱了干細(xì)胞特性，使得腫瘤細(xì)胞活力降低，腫瘤體積縮小以及小鼠存活時(shí)間延長(zhǎng)。此外，他們發(fā)現(xiàn)DANCR競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CTNNB1的3′UTR，可阻斷miR2214、miR320a和miR-199a對(duì)CTNNB1的抑制作用。同時(shí)，Wang等[23]發(fā)現(xiàn)DANCR通過(guò)充當(dāng)miR-216a-5p的海綿體調(diào)節(jié)KLF12的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞癌的惡化。

6 小結(jié)與展望

LncRNA DANCR在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌和肝癌等常見(jiàn)惡性腫瘤組織中顯著高表達(dá)，且DANCR的表達(dá)升高與腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移、增殖、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)和不良預(yù)后呈顯著正相關(guān)，且多以ceRNA的形式發(fā)揮癌基因的作用。同時(shí)，越來(lái)越多的研究證明lncRNA DANCR在宮頸癌、膠質(zhì)瘤、前列腺癌、食管癌和胰腺癌等腫瘤組織中顯著高表達(dá)，且與腫瘤組織的組織學(xué)分級(jí)和不良預(yù)后顯著相關(guān)，發(fā)揮癌基因的作用。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA DANCR的過(guò)表達(dá)可顯著抑制腎細(xì)胞癌和乳頭狀甲狀腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提示DANCR發(fā)揮著抑癌基因的作用。這些結(jié)果表明DANCR在常見(jiàn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有至關(guān)重要的作用，可以為多種惡性腫瘤的診斷和治療提供新的方向。