老年慢性阻塞性肺疾病并肺諾卡菌感染9例臨床分析

熊潔 任小平 任亞娟 魏聲泓 李艷 徐靈彬

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)發(fā)病率與年齡密切相關(guān)，伴隨全球人口老齡化加劇，老年COPD患者逐年增加。由于在COPD發(fā)展過(guò)程中容易因感染誘發(fā)疾病反復(fù)急性加重，將導(dǎo)致患者疾病加速進(jìn)展，從而增加疾病死亡率。諾卡菌是一組需氧的革蘭染色陽(yáng)性細(xì)菌，可導(dǎo)致嚴(yán)重的化膿性或肉芽腫性疾病，主要累及皮膚、肺和腦組織。COPD等慢性結(jié)構(gòu)性肺病是肺諾卡菌感染的重要危險(xiǎn)因素[1-4]。由于肺諾卡菌感染主要表現(xiàn)為亞急性或慢性病程，臨床癥狀常不典型，且病原體分離培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，極易漏診或誤診，死亡率高。在此，我們分析了我院近5年來(lái)收治的9例老年COPD合并肺諾卡菌感染的患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)該病的診治水平。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集我院2014.1-2018.12確診的慢性阻塞性肺疾病并肺諾卡菌感染老年患者9例，其中男性6例，女性3例，年齡65～83歲，平均年齡73.78±6.14歲。

二、研究方法

回顧性分析患者的臨床資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像及實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方法及預(yù)后。所有病例均系臨床標(biāo)本(肺泡灌洗液、痰及肺組織)培養(yǎng)出諾卡菌而確診。

結(jié) 果

一、一般情況

9例患者均存在基礎(chǔ)疾病，其中7例長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素； 2型糖尿病4例，胰島素或口服降糖藥治療；慢性肺源性心臟病4例；高血壓病2例；慢性腎功能不全l例；陳舊性肺結(jié)核2例(見(jiàn)表1)。

二、臨床表現(xiàn)

9例患者中2例為急性起病，6例為亞急性起病，1例為慢性起病(見(jiàn)表1)。所有患者均有發(fā)熱癥狀，其中2例為高熱，4例低熱，3例中度發(fā)熱；所有患者均出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，7例為中等量黃膿痰，2例為大量黃膿痰，易或不易咳出。所有患者均出現(xiàn)氣短，咯血2例，為鮮紅色血絲痰(見(jiàn)表1)。

三、影像學(xué)表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查

9例患者均行高分辨率胸部CT檢查，最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)為團(tuán)塊影(7/9)和空洞(5/9)，其次為實(shí)變(4/9)，亦可見(jiàn)結(jié)節(jié)(3/9)、支氣管擴(kuò)張(2/9)，1例呈現(xiàn)出磨玻璃影(1/9)，(見(jiàn)表2，圖1)。血?dú)夥治鎏崾劲裥秃粑ソ?例，Ⅱ型呼吸衰竭4例，低氧血癥2例(見(jiàn)表2)。9例患者中5例為肺泡灌洗液培養(yǎng)出諾卡菌；3例痰標(biāo)本培養(yǎng)出諾卡菌，1例經(jīng)皮肺穿刺活檢組織標(biāo)本培養(yǎng)出諾卡菌(見(jiàn)表2)。

表1 9例老年COPD并肺諾卡菌感染患者的一般資料和臨床表現(xiàn)

四、確診方式及病原學(xué)

9例患者中5例經(jīng)肺泡灌洗液培養(yǎng)出諾卡菌確診；3例痰培養(yǎng)標(biāo)本，培養(yǎng)出諾卡菌確診，1例進(jìn)行肺穿刺活檢，組織標(biāo)本培養(yǎng)出諾卡菌；9例中豚鼠諾卡菌3例，皮疽諾卡菌和星形諾卡菌各1例，蓋爾森基辛諾卡菌1例，其他3例未歸類(lèi)(見(jiàn)表2)。此外，9例患者中2例痰培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，1例肺炎克雷伯菌，1例屎腸球菌，2例念珠菌，1例煙曲霉菌。

五、治療及轉(zhuǎn)歸

9例患者中應(yīng)用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣者5例，經(jīng)口氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣患者2例；抗感染治療為美羅培南(0.5g 1次/8h)、頭孢哌酮/舒巴坦(1.5g 1次/8h)、莫西沙星(400mg 1次/d)、利奈唑胺(600mg 1次/12h)、依替米星(300mg 1/d)及伏立康唑(200mg 1次/12h)，確診諾卡菌感染后8例患者接受磺胺甲噁唑/甲氧芐啶(3～6g/d)聯(lián)合治療，1例因磺胺過(guò)敏給予米諾環(huán)素(200mg 2/d)聯(lián)合治療。6例患者好轉(zhuǎn)出院，2例患者院內(nèi)死亡，1例患者自動(dòng)出院后死亡(見(jiàn)表2)。

討 論

隨著全球老齡化進(jìn)程加快、大氣污染加劇，COPD患病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前已成為位列全球死亡原因的第三大疾病。老年 COPD 患者極易并發(fā)肺部感染，從而導(dǎo)致疾病加速進(jìn)展甚至死亡。諾卡菌屬放線菌屬，為需氧革蘭陽(yáng)性菌，呈分枝狀或絲狀結(jié)構(gòu)，有弱抗酸性，主要通過(guò)呼吸道吸入或皮膚接觸致病，肺部是最常見(jiàn)的感染部位，臨床表現(xiàn)為局限性或播散性化膿性疾病[5-6]。COPD是諾卡菌感染的主要宿主因素之一，主要原因除了使用類(lèi)固醇激素外，可能由于支氣管結(jié)構(gòu)改變，黏膜纖毛功能障礙，上皮損傷，頻繁住院或抗生素治療以及合并癥等多種原因而對(duì)病原微生物感染的易感性增加[7-8]。然而由于COPD合并肺諾卡菌感染的臨床表現(xiàn)多無(wú)特異性，缺乏特異的血清學(xué)標(biāo)志物，且分離鑒定和培養(yǎng)的經(jīng)驗(yàn)較少，常常出現(xiàn)診斷延遲或誤診，從而導(dǎo)致死亡率升高[6,9-11]。

表2 9例老年COPD并肺諾卡菌感染患者的檢查、治療及轉(zhuǎn)歸

圖1 COPD并肺諾卡菌感染患者胸部CT

a.入院1周胸部CT示雙肺團(tuán)片狀高密度影；b.入院2周胸部CT示雙肺團(tuán)塊影及空洞形成，伴支氣管擴(kuò)張(病例3)； c.入院胸部CT示右肺上葉團(tuán)片影、結(jié)節(jié)影伴多發(fā)空洞形成；d.治療2周胸部CT示右肺上葉病變有所吸收(病例5)； e.入院胸部CT示雙肺磨玻璃影及結(jié)節(jié)影，伴支氣管擴(kuò)張影(病例9)

肺諾卡菌感染多為慢性或亞急性起病，男性多見(jiàn)，主要癥狀為發(fā)熱及咳痰，也可有氣短、咯血等，癥狀可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，常難以早期診斷[4]。本研究納入的9例老年COPD并肺諾卡菌感染患者，2例表現(xiàn)為急性起病(22.22%)，6例為亞急性起病(66.67%)，1例為慢性起病(11.11%)； 7例為低～中度發(fā)熱(77.78%)，2例為高熱(22.22%)；所有患者均有咳痰、氣短癥狀(100%)，2例伴咯血(22.22%)； 7例患者由于不同程度的呼吸衰竭需要機(jī)械通氣治療，以上癥狀與COPD急性加重期臨床表現(xiàn)相比，并無(wú)顯著特異差別，因此診斷需依賴于影像學(xué)檢查。文獻(xiàn)報(bào)道肺諾卡菌病常見(jiàn)的胸部CT表現(xiàn)主要為實(shí)變、結(jié)節(jié)、空洞及腫塊影[12-14]，宿主因素也會(huì)影響肺諾卡菌感染的影像學(xué)表現(xiàn)，如腫瘤或激素治療史等免疫抑制患者常表現(xiàn)為散在結(jié)節(jié)影[15]，而免疫功能正常宿主常出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張及磨玻璃樣改變[7]。本研究中9例患者胸部CT多表現(xiàn)為多發(fā)團(tuán)塊影(77.78%)伴空洞形成(55.56%)，其次可見(jiàn)實(shí)變影(44.44%)及支氣管擴(kuò)張(22.22%)，1例表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影及磨玻璃影(11.11%)。但由于這些影像特點(diǎn)并無(wú)特異性，在結(jié)核、腫瘤、侵襲性肺曲霉菌病及肺膿腫等疾病也可出現(xiàn)，因此需要加以鑒別[16]。肺諾卡菌感染的CT影像常有實(shí)變范圍大、空洞出現(xiàn)早且多為胸膜下多發(fā)非偏心空洞、磨玻璃影多為小片散在分布等特點(diǎn)，且大多為雙肺受累[17]，因此對(duì)于老年COPD患者在短期內(nèi)肺部影像學(xué)出現(xiàn)團(tuán)塊影、結(jié)節(jié)影伴空洞形成或支氣管擴(kuò)張及磨玻璃影像時(shí)需警惕肺諾卡菌感染可能。諾卡菌屬中對(duì)人致病的主要包括皮疽諾卡菌、星形諾卡菌和豚鼠諾卡菌等[18-19]，確診主要依靠微生物培養(yǎng)和鑒定，痰涂片及痰培養(yǎng)是主要的無(wú)創(chuàng)診斷方法。此外，經(jīng)支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)、胸水及膿腫穿刺培養(yǎng)也能顯著提高細(xì)菌分離及培養(yǎng)的陽(yáng)性率[4,6]。本研究中5例(55.56%)經(jīng)肺泡灌洗液培養(yǎng)出諾卡菌確診；3例(33.33%)為痰標(biāo)本培養(yǎng)出諾卡菌，1例(11.11%)經(jīng)皮肺穿刺活檢組織標(biāo)本培養(yǎng)出諾卡菌，顯示出支氣管鏡檢在肺諾卡菌感染診斷中的重要地位。由于諾卡菌生長(zhǎng)緩慢，因此早期行痰涂片檢查對(duì)診斷肺諾卡菌感染也有很強(qiáng)的提示作用。

盡管體外藥敏結(jié)果提示諾卡菌對(duì)磺胺的耐藥率增加，目前仍將磺胺類(lèi)藥物作為肺諾卡菌感染的一線用藥。此外，氨基糖苷類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)及部分頭孢類(lèi)對(duì)諾卡菌均敏感，可單用或聯(lián)合使用。利奈唑胺對(duì)多重耐藥諾卡菌有效，對(duì)耐藥菌株可應(yīng)用利奈唑胺治療[18]。肺諾卡菌病的治療療程長(zhǎng)，一般不少于6個(gè)月，且疾病預(yù)后較差，因此早期診斷及合理的聯(lián)合用藥極為關(guān)鍵。目前推薦初始治療應(yīng)為包含至少2種以上抗生素聯(lián)合治療方案，主要的藥物包括磺胺甲噁唑、阿米卡星、碳青霉烯類(lèi)、米諾環(huán)素、頭孢曲松及利奈唑胺。本研究中確診肺諾卡菌感染的COPD患者還分別合并G-桿菌、G+球菌及真菌混合感染，其中8例患者接受了以磺胺甲噁唑/甲氧芐啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，1例患者應(yīng)用米諾環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，此外還依據(jù)GOLD指南給予抗炎、擴(kuò)張氣道、祛痰、機(jī)械通氣/吸氧治療。文獻(xiàn)報(bào)道肺諾卡菌感染將顯著影響COPD的預(yù)期壽命：第一個(gè)月內(nèi)死亡率為17%，第一年死亡率為33%[20]。相比之下，COPD急性加重的死亡率在住院期間為8%，在隨訪1年后為23%[11]。因此，COPD合并肺諾卡菌感染的治療非常具有挑戰(zhàn)性。Garcia-Bellmunt等的研究提示活動(dòng)性腫瘤及全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與諾卡菌病診斷后1年死亡率相關(guān)[20]。本研究中COPD并肺諾卡菌感染的死亡率為33.33%，其中2例患者有可導(dǎo)致免疫功能低下的2型糖尿病，2例長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素。3例死亡患者均合并真菌感染，且合并嚴(yán)重Ⅱ型呼吸衰竭。

綜上所述，老年COPD患者合并肺諾卡菌感染時(shí)常為多重混合感染，常見(jiàn)的癥狀為發(fā)熱及咳痰，容易合并嚴(yán)重呼吸衰竭，病死率高。由于確診時(shí)間長(zhǎng)，早期診斷及治療非常重要。臨床醫(yī)生了解肺諾卡菌感染與COPD之間的關(guān)系將有助于減少誤診并降低疾病的死亡率。綜合本研究及既往文獻(xiàn)研究結(jié)果，對(duì)于老年COPD患者在短期內(nèi)肺部影像學(xué)出現(xiàn)團(tuán)塊影、實(shí)變影伴空洞、支氣管擴(kuò)張影像或結(jié)節(jié)及磨玻璃影像，且常規(guī)抗感染治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)警惕肺諾卡菌感染的可能，反復(fù)多次的病原學(xué)檢查尤其是支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)，有助于早期確診。除COPD常規(guī)治療方案外，以足劑量的磺胺甲噁唑/甲氧芐啶等為一線方案的聯(lián)合抗感染治療及機(jī)械通氣治療是改善疾病預(yù)后的關(guān)鍵。