羥氯喹治療新冠肺炎的臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)思考

王志鵬，廖赟，翟曉波，葉曉芬，董平，孟現(xiàn)民，鐘明康，陳萬(wàn)生1

（1.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院藥材科，上海 200003；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200336；3. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200120；4. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032；5. 上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心藥學(xué)部，上海 201508；6. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科，上海 200040）

羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）是氯喹（chloroquine，CQ）的羥基取代產(chǎn)物，具親脂性和弱堿性，化學(xué)名為2-[[4-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]戊基](乙基)氨基]乙醇，分子式為C18H26ClN3O。HCQ從20 世紀(jì)50年代開始被應(yīng)用于瘧疾的治療[1]，此外，HCQ 還可通過抑制腫瘤內(nèi)的自噬作用而發(fā)揮抗腫瘤效果，可增強(qiáng)多種抗腫瘤藥的療效[2-6]；近年來研究發(fā)現(xiàn)HCQ 具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放等作用，因此也被用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，以下簡(jiǎn)稱新冠肺炎）正在全球肆虐，誘發(fā)該疾病的病毒為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2），屬于β 屬新型冠狀病毒。我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在新冠肺炎的治療中，HCQ 表現(xiàn)出一定的療效，《上海市2019 冠狀病毒病綜合救治專家共識(shí)》推薦HCQ 用于新冠肺炎治療；美國(guó)FDA 于2020年3月29日緊急批準(zhǔn)醫(yī)院利用HCQ 治療新冠肺炎病人，但又于6月15日撤銷，WHO也曾一度暫?！按髨F(tuán)結(jié)臨床試驗(yàn)（SOLIDARITY trial）羥氯喹項(xiàng)目”。

目前，已啟動(dòng)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)用于驗(yàn)證HCQ 治療新冠肺炎的療效，其中，陳軍等[7]在一項(xiàng)納入30 例普通型新冠肺炎患者的臨床試驗(yàn)中，給予實(shí)驗(yàn)組患者（15 例）HCQ（400 mg，qd，共5 d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以病毒轉(zhuǎn)陰率、重癥化率為主要終點(diǎn)的研究難以對(duì)HCQ 的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。Tang 等[8]報(bào)道了一項(xiàng)納入150 例新冠肺炎患者的多中心臨床試驗(yàn)，治療組患者（75 例）在前3 d 接受1200 mg · d-1的HCQ 負(fù)荷劑量，隨后的11 或18 d 中接受800 mg · d-1的HCQ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCQ 不能提高患者的病毒轉(zhuǎn)陰率，但可顯著改善患者的臨床癥狀（C 反應(yīng)蛋白水平明顯降低，P= 0.045），同時(shí)HCQ 還會(huì)明顯增加患者腹瀉的發(fā)生（P= 0.004）。Yu 等[9]發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)療法的基礎(chǔ)上加用HCQ（200 mg，bid，5～7 d），可顯著降低白細(xì)胞介素（IL）-6 的濃度（P＜ 0.05），以及降低新冠肺炎患者的死亡率（P＜ 0.05），但對(duì)患者住院時(shí)間無顯著影響。另有部分研究顯示，新冠肺炎患者加用HCQ 和（或）阿奇霉素?zé)o明顯獲益[10-11]。2020年6月3日，WHO 重新啟動(dòng)了“大團(tuán)結(jié)臨床試驗(yàn)羥氯喹項(xiàng)目”，目前正在進(jìn)行中?？傊?，盡管HCQ 被廣泛用于新冠肺炎臨床治療，但醫(yī)學(xué)界對(duì)該藥療效及安全性仍存在廣泛爭(zhēng)議。

由上述報(bào)道可見，HCQ 用于新冠肺炎治療的給藥方案不夠一致，臨床效應(yīng)不夠明確，大劑量和常規(guī)劑量HCQ 具有不同的臨床療效和不良反應(yīng)。臨床療效的差異與給藥方案不同是否存在關(guān)聯(lián)？開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)是否可以有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率？HCQ治療新冠肺炎的確切療效和不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

本文將綜述HCQ 在抗病毒治療中的作用機(jī)制、臨床藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用、不良反應(yīng)，并提出給藥方案建議及注意事項(xiàng)，以期為HCQ 用于新冠肺炎治療提供理性參考。

1 羥氯喹抗病毒機(jī)制

Wang 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，HCQ 具有抗登革熱病毒作用[IC50為(10.1±1.6) μmol · L-1]，其機(jī)制可能為誘導(dǎo)細(xì)胞活性氧類（ROS）和線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）介導(dǎo)的固有免疫激活，上調(diào)多種細(xì)胞因子、干擾素等的表達(dá)等，HCQ 也能同細(xì)胞內(nèi)溶酶體結(jié)合，干擾其功能，上調(diào)胞內(nèi)pH 至6，從而抑制病毒感染、胞內(nèi)增殖和蛋白修飾等[13]。胞內(nèi)的弱酸性環(huán)境可能是多種病毒感染細(xì)胞及胞內(nèi)復(fù)制的必要條件，上調(diào)胞內(nèi)pH 值同樣可抑制埃博拉病毒、馬爾堡病毒、甲型流感病毒、基孔肯雅病毒的感染和胞內(nèi)增殖[14-15]。

CQ 可通過干擾血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）糖基化，降低ACE2 同SARS-CoV 的結(jié)合，阻斷SARS-CoV 的感染[16]。最新研究顯示，HCQ和CQ 均有體外抑制SARS-CoV-2 的作用，二者 的EC50分 別 為0.72 和5.47 μmol · L-1，HCQ的效果顯著優(yōu)于CQ[17]。有報(bào)道顯示，HCQ 抑制中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）和SARS-CoV 感染非洲綠猴腎細(xì)胞的EC50分別為8.28 和7.97 μmol · L-1[18]。 在HIV 中，HCQ 和CQ 可通過干擾病毒gp120 蛋白糖基化抑制病毒增殖，以及通過抑制記憶T 細(xì)胞自噬而誘導(dǎo)其凋亡[19]。針對(duì)SARS-CoV-2，HCQ 發(fā)揮抗病毒作用的機(jī)制尚未完全明確，上述研究結(jié)果可能為闡明HCQ 的抗SARS-CoV-2 作用機(jī)制提供參考。

2 羥氯喹藥代動(dòng)力學(xué)

Tett 等[20]報(bào)道，高加索人單次口服HCQ 200 mg后的藥物代謝特征為非線性，生物利用度為70% ～80%，血漿終末半衰期（t1/2）為（50±16）d，全血t1/2為（44±12）d，血漿Cmax為46 μg · L-1（范圍為34～79 μg · L-1），全血Cmax為244 μg · L-1（范 圍為188～427 μg · L-1），tmax為3.2 h（范圍為2～4.5 h）。HCQ 在體內(nèi)有廣泛而快速的組織分布和極慢速末端消除特征，特別容易蓄積在脾、肝、腎、心、眼等臟器，血液清除率僅為96 mL · min-1，其多劑量給藥需3～6 個(gè)月才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

Fan 等[21]報(bào)道，在中國(guó)健康男性人群中（n=20）， 單 次 口 服HCQ 200 mg， 血 漿t1/2約 為（298±105）h，AUC0-∞為（1950±435）μg · h · L-1，Cmax為（44.1±27.6）μg · L-1，tmax為（3.85±1.04）h。約50%的HCQ 經(jīng)過肝臟代謝，42%經(jīng)腎臟代謝，約25%～50%的HCQ 以原型藥物從腎臟排出體外[22]。HCQ 在肝臟經(jīng)CYP2D6、2C8、3A4、3A5 代謝為3個(gè)產(chǎn)物：脫乙基氯喹、雙脫乙基氯喹、單脫乙基羥氯喹，單脫乙基羥氯喹的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療作用可能優(yōu)于HCQ 本身，但抗SARS-CoV-2 活性未知，而雙脫乙基氯喹和HCQ本身同胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)[23]。

HCQ 的劑量不超過400 mg · d-1或6.5 mg · kg-1· d-1時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率不會(huì)增加，而超過上述用量，則視網(wǎng)膜病變和胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率大大增加[22,24]。Mok[25]綜述了HCQ 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中應(yīng)用的暴露效應(yīng)關(guān)系，500～1000 μg · L-1的血液暴露量有較好的治療效果，超過1000 μg · L-1不能帶來更多的臨床獲益，中國(guó)人群（n= 33）連續(xù)口服HCQ 400 mg（qd）超過6 個(gè)月后的血清暴露濃度為（437±281）μg · L-1，單次口服HCQ 200 mg，血漿Cmax[（44.1±27.6）μg · L-1]遠(yuǎn)低于多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度[26]。在兒童關(guān)節(jié)炎患者中，HCQ 的最大允許血清暴露濃度為370～470 μg · L-1[27]。

3 羥氯喹的藥物相互作用

Jallouli 等[24]研究報(bào)道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者（n= 509）在服用CYP450 酶抑制劑（n= 113）和誘導(dǎo)劑（n= 14）后，HCQ 的Cmax不會(huì)改變（P=0.7），但HCQ 代謝可能受到影響。HCQ 可增加血漿地高辛的濃度，增強(qiáng)氨基糖苷類藥物阻滯神經(jīng)接頭的作用，同西咪替丁合用時(shí)HCQ 的代謝受到抑制；HCQ 可拮抗新斯的明和吡啶斯的明的臨床效應(yīng)，也可減弱機(jī)體對(duì)狂犬疫苗的免疫反應(yīng)；抗酸藥物可減少HCQ 的吸收，兩藥合用時(shí)建議間隔4 h 使用；HCQ 可增強(qiáng)降血糖藥物的作用，增加環(huán)孢素血漿暴露，抑制抗癲癇藥物活性；此外，HCQ 不可同可能具有心臟毒性的藥物合用[28]。HCQ 同美托洛爾合用時(shí)可顯著增加其AUC 和Cmax[29]。HCQ 同上述藥物合用時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況，評(píng)估合理性。

4 羥氯喹不良反應(yīng)

白云靜等[30]報(bào)道，204 例風(fēng)濕病患者服用HCQ[平均用藥時(shí)間（43.02±13.95）d，累積劑量（83.66±34.48）g]后不良反應(yīng)發(fā)生率為13.73%，但均為輕微不良反應(yīng)，停藥或減少劑量后癥狀可改善。Munster 等[23]報(bào)道，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與HCQ 在血液中的暴露量呈正比，HCQ 血漿暴露不超過1000 μg · L-1，全血暴露不超過5000 μg · L-1，可認(rèn)為對(duì)于胃腸道是安全的。2016版歐洲風(fēng)濕防治聯(lián)合會(huì)指南已明確推薦系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者孕前及孕期可接受HCQ 治療[31]。

HCQ 較為引人關(guān)注的不良反應(yīng)主要有視網(wǎng)膜毒性和心臟毒性等，在一項(xiàng)納入2361 位患者，且所有患者服用HCQ 超過5年的研究中，總體視網(wǎng)膜毒性發(fā)生率為7.5%，HCQ 用量為4.0～5.0 mg · kg-1· d-1的患者中，10年內(nèi)發(fā)生率低于2%，超過20年，發(fā)生率超過20%[32]。在心臟毒性方面，僅有部分病例被報(bào)道HCQ 可誘發(fā)致死性的傳導(dǎo)阻滯，或造成限制性心肌病[33-35]。Chatre 等[36]報(bào)道，在127 例HCQ或CQ 所致心臟毒性的患者中，傳導(dǎo)紊亂是HCQ 或CQ 導(dǎo)致心臟毒性的主要表現(xiàn)，因此，在臨床應(yīng)用HCQ 的過程中，應(yīng)避免同可導(dǎo)致心臟QT 間期延長(zhǎng)的藥物合用，如抗心律失常藥物奎尼丁等、抗精神類藥物氯丙嗪等、抗抑郁藥物丙咪嗪等、胃腸系統(tǒng)藥物西沙比利等、抗感染藥紅霉素等，并密切監(jiān)視患者心電圖變化。

5 羥氯喹臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

臨床使用HCQ（400 mg，qd，3～5d），有少數(shù)患者出現(xiàn)病毒核酸復(fù)陽(yáng)的情況[37]，提示在短期HCQ 暴露后患者體內(nèi)病毒載量有所降低，但仍有病毒潛伏，上述現(xiàn)象可能同HCQ 的體內(nèi)暴露量不足或暴露時(shí)間過短相關(guān)。在上述Tang 等[8]的研究中，高劑量的HCQ 使得患者的臨床癥狀有顯著好轉(zhuǎn)，但患者的腹瀉發(fā)生率也明顯升高（P= 0.004）。Garcia-Cremades 等[38]通過建立數(shù)學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)服用HCQ 劑量高于400 mg，bid，超過5 d，患者體內(nèi)的病毒載量可顯著下降，顯著縮短治療周期，而劑量超過600 mg，bid，則可能引起QT 間期增加。Gautret 等[39]報(bào)道了法國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于HCQ 的非盲非隨機(jī)的臨床研究，20 例患者在入組后第6 d 表現(xiàn)出病毒載量的顯著下降，其平均HCQ 的血漿濃度值 為（460±200）μg · L-1。陳 軍 等[7]、Tang 等[8]、Gautret 等[39]進(jìn)行的研究間存在差異，主要是因?yàn)镠CQ 給藥方案不同、研究人群不同。此外，陳軍等[7]與Tang 等[8]的研究中，病毒轉(zhuǎn)陰率并未顯著提高，而在上海市新冠肺炎定點(diǎn)收治單位，部分患者使用HCQ 400 mg（qd）后2 h 左右的血漿濃度僅僅在100～400 μg · L-1，由此推測(cè)，中國(guó)新冠肺炎患者服用HCQ 病毒轉(zhuǎn)陰率提升不明顯的原因可能為HCQ體內(nèi)暴露不足。

綜合上述研究結(jié)果，筆者所在研究團(tuán)隊(duì)建議調(diào)整HCQ 給藥方案為：第1—2 d，400 mg，q12h；第3 d 起，400 mg，qd，療程10～14 d。體外實(shí)驗(yàn)中HCQ 對(duì)SARS-CoV-2 的EC50為0.72 μmol · L-1（即241 μg · L-1）[16]，因此建議將HCQ 血漿暴露量維持在500～1000 μg · L-1，但全血暴露濃度不應(yīng)超過5000 μg · L-1，直至用藥結(jié)束。單次使用HCQ 200 mg，血漿Cmax僅為（44.1±27.6）μg · L-1，此方案調(diào)整負(fù)荷劑量并延長(zhǎng)給藥時(shí)間，以快速達(dá)到暴露濃度（500～1000 μg · L-1）并維持一段時(shí)間，可能比只采用400 mg（qd）方案及CQ 方案（第1—2 d，500 mg，bid；第3 d 起，500 mg，qd，療程5～7d）效果更好、不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

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HCQ 主要經(jīng)過肝、腎代謝，肝臟CYP 酶多態(tài)性可能會(huì)降低HCQ 的分解代謝，造成HCQ 體內(nèi)暴露的個(gè)體化差異，且HCQ 擁有較長(zhǎng)的消除半衰期，因此，有必要進(jìn)行藥物體內(nèi)暴露的監(jiān)測(cè)及停藥后的隨訪。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者每日用藥后2 h 的血液樣本，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥劑量。新冠肺炎患者的血液屬感染性樣本，在樣本的采集與送檢、廢棄樣本的處理過程中都應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)流程，嚴(yán)格做好防護(hù)。

臨床使用HCQ 要重點(diǎn)關(guān)注以下特殊類型患者的安全問題：1）對(duì)HCQ、CQ 或4-氨基喹啉類藥物過敏的患者；2）先前伴有眼部黃斑疾病的患者；3）6 歲以下的兒童（200 mg 片劑不適用于35 kg 以下兒童，超過6 歲兒童用藥不應(yīng)超過6.5 mg · kg-1· d-1或400 mg · d-1）；4）伴有室性心律失常的患者；5）低鉀、低鎂、心動(dòng)過緩或伴隨使用可使QT 間期延長(zhǎng)的藥物的患者，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況，慎用或禁止使用[35]。

在藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中，對(duì)于計(jì)劃長(zhǎng)期使用HCQ的患者，用藥前應(yīng)進(jìn)行眼科檢查，后續(xù)至少每年檢查1 次，視網(wǎng)膜毒性同用藥劑量相關(guān)，每日劑量超過6.5 mg · kg-1時(shí)，視網(wǎng)膜毒性會(huì)大大增加。大量臨床實(shí)踐顯示，HCQ 對(duì)患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的孕婦具有很高安全性，提示患新冠肺炎的孕婦使用HCQ進(jìn)行治療的風(fēng)險(xiǎn)可能較低。對(duì)于伴有腎衰竭的新冠肺炎患者，因腎臟對(duì)HCQ 的代謝和排泄下降，可適當(dāng)降低HCQ 的用量，第1—2 d 給予400 mg，q12h，第3 d 起，給予200 mg，qd 的維持量即可，需透析患者可在透析之后給藥。對(duì)于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有缺陷的患者（蠶豆病患者），要密切關(guān)注HCQ 可能導(dǎo)致溶血癥發(fā)生。

在臨床實(shí)踐中，新冠肺炎患者大多連續(xù)服用HCQ 10～14 d，由于HCQ 具有半衰期長(zhǎng)和表觀分布容積大的特點(diǎn)，患者康復(fù)出院后體內(nèi)仍有高水平的HCQ 暴露，應(yīng)定期進(jìn)行隨訪?？煽紤]將患者納入遠(yuǎn)程藥學(xué)監(jiān)護(hù)體系，隨訪時(shí)間可持續(xù)到3 個(gè)月或更長(zhǎng)。監(jiān)護(hù)內(nèi)容包括血、尿中HCQ 及其主要代謝產(chǎn)物的濃度監(jiān)測(cè)，以及HCQ 蓄積可能造成的不良反應(yīng)及相互作用；關(guān)注患者的心臟、胃腸道、眼部等不良反應(yīng)，對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，避免不合理的藥物聯(lián)用，提供藥學(xué)咨詢；另外，由于新冠肺炎為新型傳染性疾病，人們對(duì)其病理機(jī)制、預(yù)后結(jié)局等認(rèn)識(shí)尚不夠完善，患者難免會(huì)有一定的心理壓力，在開展藥學(xué)咨詢服務(wù)時(shí)，在為患者解決用藥疑惑的基礎(chǔ)上，應(yīng)適當(dāng)提供一定的心理疏導(dǎo)。

6 結(jié)語(yǔ)

HCQ 是目前臨床上一種成熟有效的治療瘧疾及風(fēng)濕免疫類疾病的藥物，臨床應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)。部分臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HCQ 可顯著改善新冠肺炎患者的臨床癥狀，在體外實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了HCQ 抗SARS-CoV-2的活性，其機(jī)制可能同上調(diào)胞內(nèi)pH 有關(guān)，此外，HCQ 也能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)，可能對(duì)阻斷SARSCoV-2 引發(fā)的“炎癥因子風(fēng)暴”有幫助，但其對(duì)新冠肺炎的治療價(jià)值仍存在較大爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究，WHO 的“大團(tuán)結(jié)臨床試驗(yàn)羥氯喹項(xiàng)目”正在進(jìn)行中，大量新冠肺炎患者正在接受HCQ 治療，其結(jié)果將為HCQ 治療新冠肺炎提供進(jìn)一步的證據(jù)。根據(jù)HCQ 的臨床藥理學(xué)特點(diǎn)，我們推薦調(diào)整HCQ的給藥方案為：第1—2 d，400 mg，q12h；第3 d 起，400 mg，qd，療程10～14 d；對(duì)于腎功能不全患者，調(diào)整方案為：第1—2 d，400 mg，q12h；第3 d 起，給予200 mg（qd）的維持量，并建議對(duì)患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，推薦血漿治療窗為500～1000 μg · L-1，血漿暴露濃度不應(yīng)超過1000 μg · L-1，全血暴露濃度不應(yīng)超過5000 μg · L-1。此外，應(yīng)密切關(guān)注患者合并用藥（特別是同可能致QT 間期延長(zhǎng)的藥物合用）、心電圖、黃斑病變、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、出院后的隨訪及HCQ 的排泄等。