酪氨酸激酶抑制劑專利布局分析

張瑩雪，左勇剛，鄭曉南

（1.中國藥科大學(xué)理學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.江蘇省發(fā)明協(xié)會(huì)，江蘇 南京 210019）

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）也被稱為“替尼”類藥物，是一類小分子靶向藥物。酪氨酸激酶抑制劑通過抑制酪氨酸激酶并阻斷相關(guān)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果[1]。該類藥物對靶點(diǎn)的選擇性較強(qiáng)、毒副作用相對較小、治療效果較好，近年來成為新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。截至2020年6月9日，中國已有6 種替尼類藥物（伊馬替尼、厄洛替尼、吉非替尼、托法替尼、舒尼替尼、達(dá)沙替尼）的仿制藥獲批準(zhǔn)上市（見表1）。本文對這6 種藥物的專利布局進(jìn)行分析，進(jìn)而分析外企在中國的專利布局策略，為中國制藥企業(yè)提供參考。

表1 6 種酪氨酸激酶抑制劑的原研及仿制企業(yè)#Table 1 The original and generic enterprises of six tyrosine kinase inhibitors

1 分析方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本文專利數(shù)據(jù)主要來自Clarivate Analytics Integrity 數(shù)據(jù)庫，在Drug Name Search 檢索入口中，分別將6 種藥品的通用名作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，得到各個(gè)藥品的相關(guān)專利信息，再通過智慧芽全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫批量檢索、下載所有檢索結(jié)果，得到原始專利文獻(xiàn)信息。檢索數(shù)據(jù)截至2020年6月9日。

1.2 數(shù)據(jù)的去噪和標(biāo)引

將檢索結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的加工整理，篩選出原研藥企在中國的所有專利申請。將每一條專利申請賦予屬性標(biāo)簽，標(biāo)引的內(nèi)容包括申請?zhí)?、公開號、申請日、申請人、法律狀態(tài)、藥品專利保護(hù)類型、發(fā)明名稱、保護(hù)主題。

2 酪氨酸激酶抑制劑原研藥企在中國的專利布局策略分析

2.1 伊馬替尼

伊馬替尼[原研商品名為格列衛(wèi)（Glivec）]由瑞士諾瓦提斯公司（即諾華）研發(fā)，于2001年被FDA 批準(zhǔn)用于費(fèi)城染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者的治療。本品于2002年在中國獲批，用于治療CML 和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。

截至2020年6月9日，諾華在中國布局的專利共33 件，從化合物（1 件）、晶型（5 件）、聯(lián)用（14件）、用途（7 件）、組合物（2 件）、劑型（3 件）和分析方法（1 件）方面進(jìn)行了保護(hù)，失效32 件，目前有效的專利包括1 件藥物聯(lián)用專利。

伊馬替尼原研藥企在中國的專利布局見圖1。1993年諾華申請了伊馬替尼的化合物專利CN1043531C，在此核心專利中，保護(hù)了伊馬替尼的化合物通式N-苯基-2-嘧啶胺類衍生物，該專利的公開實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，此類化合物通過抑制蛋白致活酶C 發(fā)揮抗腫瘤作用。在晶型保護(hù)上，諾華于1998年申請的專利CN1134430C 保護(hù)了伊馬替尼β晶型，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明伊馬替尼的β晶型在流動(dòng)性和吸濕性方面都優(yōu)于α晶型，在2006年諾華又相繼布局了δ、ε、H、F晶型的有關(guān)專利。在藥物聯(lián)用上，2000—2013年，諾華相繼申請了14 件伊馬替尼的藥物聯(lián)用專利，此類型也是伊馬替尼在華專利類型中占比最多的，如專利CN1304005C 保護(hù)了伊馬替尼與紅霉素聯(lián)合用于治療白血病，專利CN1523991A 保護(hù)了伊馬替尼與c-Src 抑制劑聯(lián)合用于治療白血病等。在醫(yī)藥用途上，諾華一方面著重保護(hù)伊馬替尼治療白血病的用途，另一方面也比較重視伊馬替尼新用途的挖掘。

圖1 伊馬替尼原研藥企在中國的專利布局圖Figure 1 Patent layout of imatinib's original research enterprise in China

2.2 厄洛替尼

厄洛替尼[原研商品名為特羅凱（Tarceva）]，由OSI 制藥研發(fā)，于2004年被FDA 批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、與吉西他濱聯(lián)用于晚期胰腺癌的治療。2006年在中國獲批，適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的治療，由羅氏制藥在中國進(jìn)口上市。

截至2020年6月9日，原研公司OSI、輝瑞、羅氏在中國布局的專利共34 件，從化合物（1 件）、晶型（1 件）、制備方法（4 件）、聯(lián)用（10 件）、醫(yī)藥用途（3件）和分析方法（15件）方面進(jìn)行了保護(hù)，失效28 件，目前有效的專利包括1 件晶型、1 件制備方法、2 件藥物聯(lián)用和1 件分析方法專利，并有1件分析方法專利處于在審狀態(tài)。

厄洛替尼原研藥企在中國的專利布局見圖2。在核心專利布局方面，專利CN1066142C 保護(hù)了4-氨基喹唑啉的通式結(jié)構(gòu)，并在實(shí)施例20 公開了其鹽酸鹽的制備方法；厄洛替尼在中國的晶型專利布局包括厄洛替尼的B 型多晶型物和多晶型E，專利CN100506803C 公開的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示多晶型E 比晶型B 有更好的溶解度和溶解速率，具有改進(jìn)的藥理學(xué)性質(zhì)[2]。在厄洛替尼上市后，羅氏在厄洛替尼的制備方法、聯(lián)用、醫(yī)藥用途和分析方法方面進(jìn)行了著重研究，申請了一系列采用厄洛替尼的檢測方法的專利，并對其可能存在的新用途進(jìn)行挖掘。

圖2 厄洛替尼原研藥企在中國的專利布局圖Figure 2 Patent layout of erlotinib's original research enterprise in China

2.3 吉非替尼

吉非替尼[原研商品名為易瑞莎（Iressa）]由阿斯利康研發(fā)，于2003年獲FDA 批準(zhǔn)上市，2004年在中國獲批，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。

截至2020年6月9日，吉非替尼原研藥企阿斯利康在中國布局的專利共17 件，從化合物（4 件）、晶型（2 件）、聯(lián)用（7 件）、制備方法（1 件）、組合物（1 件）和分析方法（2 件）方面進(jìn)行了保護(hù)，失效10 件，目前有效的專利包括2 件晶型、1 件制備方法、1 件組合物和3 件化合物專利。

吉非替尼原研藥企在中國的專利布局見圖3。在核心專利布局方面，化合物專利CN1100046C的權(quán)利要求保護(hù)了數(shù)個(gè)化合物，吉非替尼出現(xiàn)在權(quán)利要求9 中，這對核心化合物的保護(hù)起到一定的隱蔽作用，該專利還公開了吉非替尼的制備方法，但都不適用于大量工業(yè)生產(chǎn)，直到2003年專利CN100429204C 進(jìn)一步保護(hù)了中間體和制備方法專利，公開了用于大量工業(yè)生產(chǎn)的制備方法，這也是阿斯利康在專利保護(hù)和布局方面的策略[3]。在申請核心專利時(shí)，無需等到找到具體的活性化合物再申請專利，應(yīng)當(dāng)盡早申請，且只需公開本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤┑姆椒ň涂蓾M足充分公開條件，在需要對制備方法進(jìn)行保護(hù)時(shí)再對其進(jìn)行保護(hù)。在吉非替尼上市后，阿斯利康對其外圍專利又進(jìn)行了重點(diǎn)布局，通過吉非替尼與其他化合物聯(lián)用挖掘其新用途。

圖3 吉非替尼原研藥企在中國的專利布局圖Figure 3 Patent layout of gefitinib's original research enterprise in China

2.4 托法替尼

托法替尼[原研商品名為尚杰（Xeljanz）]由輝瑞研發(fā)，于2012年被FDA 批準(zhǔn)上市，2017年在中國獲批，用于治療甲氨蝶呤反應(yīng)不足或不耐受的中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）。

截至2020年6月9日，原研藥企輝瑞在中國布局的專利共9 件，從化合物（1 件）、晶型（2 件）、制備方法（1 件）、組合物（1 件）、劑型（1 件）和醫(yī)藥用途（3 件）方面進(jìn)行了保護(hù)，失效8 件，目前有1 件劑型專利處于在審狀態(tài)。

托法替尼原研藥企在中國的專利布局見圖4 。在核心專利布局方面，托法替尼的原研化合物專利CN1195755C 權(quán)利要求4 保護(hù)了托法替尼，專利CN1325498C 保護(hù)了托法替尼檸檬酸鹽晶型，CN104610264A 要求保護(hù)結(jié)晶和非結(jié)晶形式的托法替尼，以上核心專利在中國均已失效。在醫(yī)藥用途方面，CN1893952A 與 CN1893952A 均是有關(guān)治療移植排斥反應(yīng)的醫(yī)藥用途專利，CN101743009A 要求保護(hù)托法替尼用于治療干眼病的用途。目前輝瑞在中國布局的專利中核心化合物專利類型多樣，但數(shù)量較少，且大多已經(jīng)失效，有較多空間供其他申請人挖掘。

2.5 舒尼替尼

舒尼替尼[原研商品名為索坦（Sutent）]由蘇根公司（后被輝瑞收購）開發(fā)，于2006年獲FDA批準(zhǔn)上市，2007年在中國獲批，用于治療腎癌和胃腸間質(zhì)瘤。

截至2020年6月9日，原研藥企輝瑞在中國布局的專利共15 件，從化合物（2 件）、晶型（3 件）、制備方法（1 件）、組合物（1 件）、聯(lián)用（6 件）和醫(yī)藥用途（2 件）方面進(jìn)行了保護(hù)，失效12 件，目前有1件化合物專利和2件晶型專利處于授權(quán)狀態(tài)。

圖4 托法替尼原研藥企在中國的專利布局圖Figure 4 Patent layout of tofacitinib's original research enterprise in China

舒尼替尼原研藥企在中國的專利布局見圖5。舒尼替尼的化合物專利CN1329390C 的到期日為2021年2月15日，發(fā)明名稱為吡咯取代的2-二氫吲哚酮蛋白激酶抑制劑，該專利保護(hù)了通式化合物、舒尼替尼化合物以及在多種疾病中的制藥用途。查詢中國及多國專利審查信息數(shù)據(jù)庫后得知，2019年5月石藥集團(tuán)提出了對化合物專利CN1329390C的無效宣告請求，但在2019年11月29日專利局復(fù)審和無效審理部作出了維持專利權(quán)有效的審查決定。舒尼替尼的晶型專利CN100364991C、CN100439360C 保護(hù)了舒尼替尼的一種蘋果酸鹽晶體，目前處于授權(quán)狀態(tài)。原研公司在布局了核心專利后迅速對其外圍專利如聯(lián)用、組合物和醫(yī)藥用途專利進(jìn)行重點(diǎn)布局，構(gòu)建了完整的專利布局網(wǎng)，這是值得國內(nèi)申請人學(xué)習(xí)借鑒的地方。

圖5 舒尼替尼原研藥企在中國的專利布局圖Figure 5 Patent layout of sunitinib's original research enterprise in China

2.6 達(dá)沙替尼

達(dá)沙替尼[原研商品名為施達(dá)賽（Sprycel）]由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)，于2006年獲FDA批準(zhǔn)上市，2011年在中國獲批，適用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病患者。

截至2020年6月9日，原研藥企百時(shí)美施貴寶在中國布局的專利共10 件，從化合物（2 件）、晶型（1件）、聯(lián)用（3 件）、醫(yī)藥用途（2 件）和組合物（2件）方面進(jìn)行了保護(hù)，失效8 件，目前有1 件晶型專利處于授權(quán)狀態(tài)，1 件聯(lián)用專利處于在審狀態(tài)。

達(dá)沙替尼原研藥企在中國的專利布局見圖6。在核心專利方面，達(dá)沙替尼的化合物專利CN1348370A 與其分案CN101481359A 在中國的申請均被駁回，其美國同族US06596746B1 在美國處于有效狀態(tài)。晶型專利CN1980909B 在中國被授權(quán)，保護(hù)了達(dá)沙替尼的一水合物晶型。對于其外圍專利，在達(dá)沙替尼的醫(yī)藥用途方面，CN1764454A 與其分案CN1989969A 要求保護(hù)達(dá)沙替尼對多種癌癥治療的醫(yī)藥用途，例如CML、GIST、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、NSCLC、急性髓性白血病等多種疾病。在藥物聯(lián)用方面，CN1849119A 要求保護(hù)達(dá)沙替尼和抗增生細(xì)胞毒劑聯(lián)合治療增生性疾病，CN101198253A 要求保護(hù)達(dá)沙替尼與干細(xì)胞選擇性細(xì)胞毒劑聯(lián)合治療癌癥；CN102822200A 要求保護(hù)達(dá)沙替尼與抗細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CTLA）-4 藥物聯(lián)合治療增殖性病癥，目前處于在審狀態(tài)。百時(shí)美施貴寶在達(dá)沙替尼的醫(yī)藥用途和藥物聯(lián)用方面挖掘了較多的適應(yīng)證和療法，其在中國申請專利的授權(quán)數(shù)量不多，其他申請人仍然可以從化合物改造、晶型、新適應(yīng)證或藥物聯(lián)用方面挖掘可能的新技術(shù)。

圖6 達(dá)沙替尼原研藥企在中國的專利布局圖Figure 6 Patent layout of the dasatinib's original research enterprise in China

3 國外專利布局策略及其對我國企業(yè)競爭對策的啟示

3.1 國外企業(yè)專利布局策略

3.1.1 知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)貫穿藥品研發(fā)創(chuàng)新的整個(gè)階段醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的長周期、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的特性決定了其對知識(shí)產(chǎn)權(quán)具有較強(qiáng)的依賴性。在藥品研發(fā)階段的專利申請類型主要是藥品的化合物、鹽、晶型等保護(hù)藥品活性組分的基礎(chǔ)專利。在上市成功后，對制備方法、劑型、醫(yī)藥用途、組合物、聯(lián)用、醫(yī)療器械等外圍專利進(jìn)行布局。藥品的研發(fā)和上市生命周期中，在時(shí)間、地域、主題內(nèi)容都有不同的專利布局網(wǎng)絡(luò)。國際大型制藥公司在研發(fā)初期就根據(jù)預(yù)期的目標(biāo)市場進(jìn)行了及時(shí)的布局，并在不同的階段進(jìn)行了相應(yīng)的布局，這樣可以有效地延長藥品的專利保護(hù)期。

3.1.2 通過多角度的專利布局構(gòu)建專利壁壘化合物專利是藥品的首要核心專利，企業(yè)通過精心打磨核心專利，建立嚴(yán)密的專利壁壘。在化合物保護(hù)階段，通常采取先保護(hù)范圍較大的馬庫什通式再進(jìn)行窄范圍的具體化合物的保護(hù)策略，這樣能夠有較大的保護(hù)范圍并且在研發(fā)初期能夠避免過早地暴露目標(biāo)藥物。在化合物專利失效或被專利挑戰(zhàn)成功時(shí)，外圍專利便能夠起到保護(hù)原研企業(yè)的市場份額的作用。專利布局的角度通常包括技術(shù)布局（保護(hù)式布局、對抗性布局、儲(chǔ)備式布局）、時(shí)間階段的布局、地域空間的布局（海外專利布局）和針對競爭對手的布局等。從策略上可分為防御布局、進(jìn)攻布局、運(yùn)營布局、整合布局和戰(zhàn)略布局。通過專利權(quán)之間的組合和接續(xù)組成專利組合，實(shí)現(xiàn)專利保護(hù)的延長，使競爭對手難以分割相關(guān)市場[4]。

3.2 對我國企業(yè)專利布局與競爭對策的啟示

3.2.1 挖掘原研專利信息，拓展仿制藥市場空間在國外原研企業(yè)對其重點(diǎn)藥物建立了嚴(yán)密的專利壁壘情況下，一方面，我國企業(yè)需要對其藥品專利布局深度挖掘，發(fā)現(xiàn)具有開發(fā)潛力的布局空白點(diǎn)或?qū)＠障叮诒苊馇謾?quán)的情況下進(jìn)行仿制藥研發(fā)，緊跟技術(shù)腳步；另一方面，國外大型藥企一般從大范圍藥效化合物的篩選開始，而國內(nèi)藥企可以跟蹤國外已上市或已進(jìn)入臨床的藥物的趨勢，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，仿制和創(chuàng)新相結(jié)合。國內(nèi)藥企和國際大型藥企在研發(fā)能力和經(jīng)濟(jì)實(shí)力上的巨大差異，必然導(dǎo)致研發(fā)重點(diǎn)有所不同。由于規(guī)避方式也具有一定的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，對原研化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造并研發(fā)“me too”類藥物更符合我國制藥企業(yè)的實(shí)際情況[5]。

3.2.2 注重專利申請和專利布局策略在中國醫(yī)藥的專利挑戰(zhàn)新形勢下，原研企業(yè)需要加強(qiáng)自主創(chuàng)新，將知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)貫穿藥品研發(fā)創(chuàng)新的整個(gè)階段，通過多角度的專利布局構(gòu)建專利壁壘，盡可能延長藥品市場獨(dú)占期?？梢越梃b以下技巧：第一，在專利保護(hù)類型上全面布局；第二，在專利申請時(shí)間間隔上，不斷開發(fā)藥品外圍專利保護(hù)；第三，在專利申請數(shù)量上可以適當(dāng)增加專利數(shù)量，可以選擇“小而密”的專利申請策略，形成密集專利網(wǎng)絡(luò)布局，從而增加專利授權(quán)率；第四，在專利公開時(shí)機(jī)上，按期公開可以綜合全面考察藥品的市場潛力，提前公開則可以加快審查速度[6]；第五，在撰寫專利時(shí)學(xué)會(huì)隱藏核心技術(shù)，掌握一定的撰寫技巧，在申請核心專利時(shí)，無需等到找到具體的活性化合物再申請專利，應(yīng)當(dāng)盡早申請，且只需公開本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤┑姆椒ň涂蓾M足充分公開條件，在需要對制備方法進(jìn)行保護(hù)時(shí)再對其進(jìn)行保護(hù)。

3.2.3 關(guān)注在中國未獲授權(quán)的申請主題各國對于專利的審批和授予是各自獨(dú)立互不干擾的，在進(jìn)行專利挖掘時(shí)，可以積極關(guān)注在他國申請而未在國內(nèi)申請的主題。對于已在中國申請的主題，可以積極挖掘?qū)ふ?，提高獲得授權(quán)和交叉許可的可能性。

4 結(jié)語

綜合上述分析，中國藥企應(yīng)該專注中國發(fā)病率較高的病癥來尋找未滿足臨床需求的靶標(biāo)，跟蹤已知上市和進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物，加強(qiáng)自主創(chuàng)新能力，注重專利申請與專利布局策略，才能從容應(yīng)對仿制藥企業(yè)的圍攻。仿制藥企業(yè)需要挖掘原研專利信息，拓展仿制藥市場空間，才能攻破原研藥的嚴(yán)密專利布局，拓展仿制藥市場，攻克天價(jià)藥品，造福廣大患者。