強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良1例報(bào)告

高偉芳， 陳蓓蕾， 朱 艷

強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良(Myotonic dystrophy，DM)在臨床上屬于比較罕見的常染色體顯性遺傳的累及多系統(tǒng)的肌肉疾病。通過臨床癥狀和體征，結(jié)合肌肉活檢、基因檢測(cè)可能有助于本病的鑒別診斷。強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良(DM)在臨床上屬于比較罕見的常染色體顯性遺傳的累及多系統(tǒng)的肌肉疾病。通過臨床癥狀和體征，結(jié)合肌肉活檢、基因檢測(cè)可能有助于本病的鑒別診斷。

1 臨床資料

患者女，44歲，因“雙下肢乏力30 y，加重20 d”入院。患者30 y前感雙下肢乏力，行走或爬樓梯后雙下肢酸脹明顯，休息后好轉(zhuǎn)，雙手用力握拳后不能立即伸開，未予重視。近20 d患者爬樓梯后自覺雙下肢酸脹較前加重，為求進(jìn)一步診治，來(lái)我院風(fēng)濕科就診。追問家族史，患者訴其母親有四肢無(wú)力癥狀多年，患者的兒子及患者妹妹有雙手用力握拳后不能立即伸開癥狀，患者舅舅肺癌，兩位表姐已去世，其中一位表姐的女兒有智力障礙。查體：面容瘦長(zhǎng)，全身皮膚無(wú)紅斑，無(wú)齲齒，無(wú)猖獗齒，無(wú)口腔潰瘍，顳頜關(guān)節(jié)活動(dòng)無(wú)受限。雙手叩擊時(shí)可誘發(fā)肌肉痙攣，出現(xiàn)肌球，雙側(cè)腓腸肌壓痛明顯，余四肢關(guān)節(jié)壓痛腫脹均(-)，雙下肢無(wú)可凹性水腫，四肢肌力V-級(jí)，四肢肌張力正常，雙下肢腱反射減弱，病理征(-)。輔助檢查：肌酶譜：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶59 u/L，乳酸脫氫酶327 u/L，肌酸激酶366 u/L；HLA-B27陽(yáng)性(158)，免疫球蛋IgG 6.02 g/L；抗核抗體弱陽(yáng)性；凝血常規(guī)、D-二聚體、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)記物、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗肌炎抗體、ANA抗體譜、甲狀旁腺激素、病毒三項(xiàng)、風(fēng)疹病毒IgM、弓形體IgM、巨細(xì)胞病毒IgM、單純皰疹病毒IgM、抗O、類風(fēng)濕因子未見明顯異常。唇腺活檢：(唇腺)涎腺組織，內(nèi)見少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞散在浸潤(rùn)。胸部CT：兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影，雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)。骶髂關(guān)節(jié)MRI：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。骶骨左側(cè)異常信號(hào)。骶骨右后方軟組織內(nèi)斑片狀水腫信號(hào)。雙側(cè)附件囊腫可能，右側(cè)者為巧克力囊腫可能性大。雙下肢MRI：(1)雙側(cè)腓腸肌內(nèi)側(cè)部萎縮，信號(hào)不均。(2)雙側(cè)脛骨前肌水腫。超聲心動(dòng)圖：LVEF61%，三尖瓣輕度返流。腹部彩超：膽囊壁不光，膽囊結(jié)石。婦科彩超：雙附囊腫。心電圖：(1)竇性心律；(2)T波改變。肌電圖提示雙側(cè)脛前肌，拇短展肌呈肌源性損傷表現(xiàn)，可見肌強(qiáng)直電位，余所檢神經(jīng)傳導(dǎo)、F波及肌肉未見異常。提示肌強(qiáng)直性肌病。肌肉活檢示：(右脛前肌肉)鏡下示橫紋肌組織，部分取胞漿變淡，肌絲消失，萎縮明顯，間質(zhì)內(nèi)可見少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。基因檢測(cè)：受檢者強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良1型DMPK基因(CTG)n三核苷酸重復(fù)數(shù)110(異常重復(fù)數(shù)參考值>50次)(見圖1)，有診斷意義。受檢者強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良2型CCTG基因重復(fù)數(shù)為16/18(見圖2)，無(wú)診斷意義。

圖1 DM1型基因檢測(cè)

圖2 DM2型基因檢測(cè)

圖3 家族系譜圖

2 討 論

強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良分為DMl和DM2兩型，DM1型發(fā)病率高于DM2型，確診依賴基因檢測(cè)。DMl基因位點(diǎn)位于不穩(wěn)定的CTG三核苷酸3’UTR的DMPK，基因定位于19q13.3，DM2基因位點(diǎn)位于不穩(wěn)定的CCTG四核苷酸重復(fù)擴(kuò)張的鋅指9基因的內(nèi)含子內(nèi)，基因定位于3q2[1，2]。正常人CTG重復(fù)數(shù)在5～37之間，一般認(rèn)為 CTG 重復(fù)擴(kuò)增數(shù)目超過50即有意義[3]。依據(jù)基因檢測(cè)，本例患者DMPK基因(CTG)n三核苷酸重復(fù)數(shù)110，DM1診斷明確。結(jié)合本患者就DM1型進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

DM1臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、肌無(wú)力、肌萎縮，以及廣泛的全身性病損，肌電圖呈肌強(qiáng)直電位，肌活檢主要特征是發(fā)現(xiàn)肌纖維大小不等，肌膜核增多、核內(nèi)移，肌質(zhì)塊形成，Ⅰ型纖維萎縮和Ⅱ型纖維肥大，且肌質(zhì)塊為DM的一種特征性的肌肉病理改變[4]。肌電圖在DM的臨床診斷中非常重要，該患者初診于風(fēng)濕免疫科，肌電圖顯示肌強(qiáng)直電位，提示強(qiáng)直性肌病，遂進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，肌肉活檢提示肌肉萎縮?？梢娂‰妶D是初篩DM的一個(gè)重要手段。肌強(qiáng)直現(xiàn)象表現(xiàn)為肌肉起動(dòng)困難，收縮后不能放松。肌強(qiáng)直首先多為肢體遠(yuǎn)端受累，如本患者及其子用力握拳后不能馬上伸開，疾病進(jìn)展過程中逐漸累及頭面部及近端肌肉，可以出現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳、構(gòu)音障礙，用力閉合眼瞼不能立即睜眼，欲咀嚼時(shí)不能張口等。肌強(qiáng)直具有“熱生現(xiàn)象”，即反復(fù)活動(dòng)后強(qiáng)直癥狀減輕[5]。典型的肌強(qiáng)直易通過叩擊魚際肌或舌肌所引出，形成肌球征，被稱為“叩擊性肌強(qiáng)直”。患者雙側(cè)大魚際肌球現(xiàn)象明顯。肌無(wú)力及肌萎縮以肢體遠(yuǎn)端多見，其次為頸面部及四肢近端肌肉。顳肌及咬肌萎縮往往合并雙眼瞼下垂、脫發(fā)等構(gòu)成強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良的獨(dú)特的“斧頭臉面容”，胸鎖乳突肌萎縮時(shí)可呈“鵝頸”。DM患者可有輕度CK，LDH輕度升高[6]?；颊咻o助檢查提示肌酶升高。骨骼肌以外的多系統(tǒng)受累是DM的重要臨床表現(xiàn)。DM患者可出現(xiàn)各種心律失常甚至心肌病，主要以心臟傳導(dǎo)異常發(fā)生率為高，約30%～75%，心臟受累為該病主要死因之一(約1/3)[7]。白內(nèi)障也是本病常見臨床癥狀，白內(nèi)障極早出現(xiàn)的病例高達(dá)90%，但引起視力明顯減退者較少。特征表現(xiàn)為后極部彩紅樣點(diǎn)片狀渾濁，特征性白內(nèi)障可作為強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良一個(gè)主要的甚至唯一的臨床特征，為早期診斷提供重要臨床依據(jù)[8]。呼吸系統(tǒng)受累主要是由于膈肌無(wú)力引起的咳痰無(wú)力及肺泡通氣不足，再加上肌肉組織營(yíng)養(yǎng)不良，患者橫紋肌和平滑肌纖維喪失，常發(fā)生食管擴(kuò)張、誤吸，因而導(dǎo)致患者肺部感染反復(fù)發(fā)作[9]。強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良Ⅰ型患者的的早期死亡40%是由吸入性肺炎進(jìn)而引起的呼吸衰竭造成。全身麻醉是造成呼吸衰竭的最常見誘因[10]。內(nèi)分泌改變以性腺發(fā)育不良多見，男性患者可出現(xiàn)早禿、睪丸萎縮、性欲減退、陽(yáng)痿，女性患者常見卵巢功能不全、月經(jīng)失調(diào)、不孕和習(xí)慣性流產(chǎn)等，男性患者表現(xiàn)較女性患者嚴(yán)重。男性早禿是本病的突出體征之一[11]。糖代謝方面，多表現(xiàn)為胰島素對(duì)糖負(fù)荷反應(yīng)增高，出現(xiàn)糖耐量異常和高胰島素血癥，糖尿病的發(fā)病率不高[11]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，磁共振上可見腦白質(zhì)病變，兩項(xiàng)意大利成人型DM1的系列研究顯示66%～80.4%的患者表現(xiàn)為白質(zhì)異常，其中顳前葉白質(zhì)異常為39%～44%，此外國(guó)內(nèi)MRI常有伴有顱骨增厚的報(bào)告，其可能也是DM1中樞性病變的一個(gè)影像學(xué)表現(xiàn)[12]?；颊咧袠猩窠?jīng)系統(tǒng)受累可出現(xiàn)嗜睡、智能減低等臨床表現(xiàn)，不同程度的日間嗜睡癥狀在強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良Ⅰ型患者中發(fā)生率39%以上[10]，智力低下主要見于兒童型[13]，患者表姐的女兒從小智力低下，可進(jìn)一步基因診斷是否為強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良的兒童型。有文獻(xiàn)報(bào)道DM1的遺傳不穩(wěn)定性可能增加患者腫瘤的發(fā)生率，常見并發(fā)腫瘤有上皮細(xì)胞瘤、胸腺瘤、甲狀腺腫瘤、結(jié)腸癌等[14]?；颊呔司嘶加蟹伟紤]是不是與強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。患者因雙下肢乏力就診，輔助檢查提示肌酶升高，就診于我院風(fēng)濕免疫科，查骶髂關(guān)節(jié)MRI提示骶髂關(guān)節(jié)炎，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)肌營(yíng)養(yǎng)不良與骶髂關(guān)節(jié)炎的發(fā)生有相關(guān)聯(lián)系，考慮是否肌強(qiáng)直、肌無(wú)力、肌萎縮多年，造成活動(dòng)不便，磨損骶髂關(guān)節(jié)，從而導(dǎo)致骶髂關(guān)節(jié)炎，但并未發(fā)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料支持。

DM是常染色體顯性遺傳病，且有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即代間傳遞時(shí)，(CTG)n拷貝數(shù)逐代增加，而發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重[15]。臨床上研究發(fā)現(xiàn)DM1型認(rèn)知功能下降程度、心律失常嚴(yán)重程度與CTG重復(fù)擴(kuò)增量呈正相關(guān)，與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)[13]。本例患者為先證者，雖然家族中其他人并未進(jìn)行基因檢測(cè)明確診斷，但依據(jù)患者所述，患者本家族發(fā)病規(guī)律符合常染色體顯性遺傳規(guī)律。

目前強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良尚無(wú)特殊療法，且該病有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，應(yīng)該引起我們高度重視，做到早期發(fā)現(xiàn)，及早診治。