以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的Trousseau綜合征1例報(bào)告

胡曉琴， 夏盈峰， 宋承偉， 吳慧文， 付楠良， 牟 敬

腫瘤并發(fā)各種血栓事件稱為T(mén)rousseau綜合征。癌癥患者最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是腦梗死和腦出血[1]，大約15%的癌癥患者合并腦血管疾病[2]，但是以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性腫瘤臨床少見(jiàn)，診斷困難。本文報(bào)道1例以精神行為異常為首發(fā)表現(xiàn)的卒中患者最終診斷為T(mén)rousseau綜合征，總結(jié)分析以腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征的臨床特點(diǎn)，提高臨床認(rèn)識(shí)。

1 病例特點(diǎn)

患者，女，58歲。因“被發(fā)現(xiàn)精神行為異常2 h”入院。既往史：否認(rèn)高血壓，糖尿病，冠心病史，無(wú)家族史。否認(rèn)長(zhǎng)期吸煙飲酒史。入院診療經(jīng)過(guò)：體溫36.4 ℃，脈搏100 次/min，呼吸20 次/min，血壓170/100 mmHg，緘默狀態(tài)，查體不配合，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射存在，眼球活動(dòng)檢查不配合，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，四肢可見(jiàn)自主活動(dòng)，肌力4級(jí)以上，雙側(cè)病理征陰性。內(nèi)科情況：雙肺呼吸音可，未聞及干濕啰音，心律齊，無(wú)雜音，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫。入院輔助檢查：頭部MRI提示左側(cè)顳頂枕葉大面積亞急性腦梗死，左側(cè)基底節(jié)區(qū)及兩側(cè)額頂葉，小腦半球多發(fā)腔隙性亞急性腦梗(見(jiàn)圖1)。MRA提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈側(cè)裂池段以遠(yuǎn)部分閉塞。頭頸部CTA提示雙側(cè)大腦前動(dòng)脈均起至于左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，椎動(dòng)脈左優(yōu)勢(shì)型，右側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段較左側(cè)纖細(xì)(見(jiàn)圖3)。心臟彩超：心臟各房室腔大小未見(jiàn)明顯異常。24 h心電監(jiān)測(cè)：竇性心律，平均心率75次/min，未見(jiàn)室性心律失常，多源偶發(fā)房性早搏。雙肺CT：慢性支氣管疾患，肺氣腫伴右上肺感染。右下肺背段結(jié)節(jié)灶。下肢靜脈彩超：雙下肢深靜脈血流通暢。肝膽脾胰腎彩超：右腎結(jié)石。婦科彩超：子宮肌瘤。同型半胱氨酸 16.47 μmol/L，凝血功能正常，肝腎功能正常，空腹血糖，血脂正常，糖化血紅蛋白正常，D-二聚體10870 ng/ml(正常范圍0～500 ng/ml)。入院后給于抗凝，清除自由基，康復(fù)等治療。1 m后患者再次出現(xiàn)病情加重，反應(yīng)遲鈍，查頭部MRI提示右側(cè)顳頂葉新發(fā)急性腦梗死，左側(cè)顳頂枕葉大面積亞急性腦梗死并梗死后出血(見(jiàn)圖2)。進(jìn)一步檢查腫瘤相關(guān)標(biāo)志物：CEA 402 ng/ml(正常范圍0～5 ng/ml)，CA153 162.2 u/ml(正常范圍 0～25 u/ml)，CA125 1229 u/ml(正常范圍 0～35 u/ml)，HE4>1500 pmol/L(正常范圍 0～76.2 pmol/L)。D-二聚體10728 ng/ml(正常范圍 0～500 ng/ml)。

2 討 論

1985年Trousseau首次描述了血栓形成是胃癌的首發(fā)表現(xiàn)后，惡性腫瘤和血栓形成的相關(guān)性開(kāi)始引起人們注意。Trousseau綜合征現(xiàn)在不僅僅是指惡性腫瘤后的血栓形成，還包括腫瘤相關(guān)的高凝狀態(tài)[3，4]。

腫瘤和卒中均多見(jiàn)于老年患者。對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)，導(dǎo)致卒中的病理機(jī)制可能是多方面的，特別是合并血管危險(xiǎn)因素的老年人。2012年德國(guó)海德堡大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科收集了140例卒中合并腫瘤患者進(jìn)行研究。該研究對(duì)那些同時(shí)存在腫瘤及傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素和無(wú)傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素(可能有腫瘤相關(guān)卒中機(jī)制)的患者分別進(jìn)行獨(dú)立分析。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者不明原因卒中和多血管區(qū)域梗死的發(fā)生率顯著增加，D-二聚體水平顯著增高。與腫瘤伴傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素的患者相比，那些不伴傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素的腫瘤患者深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率增高，D-二聚體水平也增高[5]。總體來(lái)說(shuō)，腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)是腫瘤患者一個(gè)重要的缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，尤其是對(duì)于那些D-二聚體明顯增高而沒(méi)有傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素的患者，這類患者中肺癌和胰腺癌最常見(jiàn)[6]。

腫瘤合并卒中的發(fā)病機(jī)制與傳統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制不同，慢性炎癥和激活的凝血系統(tǒng)可能與中風(fēng)的致病機(jī)制有關(guān)，每種機(jī)制的程度取決于癌癥的活動(dòng)和嚴(yán)重程度[7]。Takashi Yuri 報(bào)道了一例由肝內(nèi)膽管癌引起的Trousseau綜合征，該報(bào)告對(duì)患者進(jìn)行了尸檢并對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫組化。尸檢發(fā)現(xiàn)腦、脾、直腸多發(fā)血栓。免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽管癌細(xì)胞胞漿中腫瘤細(xì)胞因子表達(dá)中等，CA199、CA153、CA125表達(dá)強(qiáng)烈。Takashi Yuri推測(cè)腫瘤細(xì)胞因子和腫瘤標(biāo)志物(CA199、CA153、CA125)的表達(dá)可能參與了血栓栓塞的發(fā)病機(jī)制[8]。目前研究發(fā)現(xiàn)的腫瘤患者發(fā)生卒中的可能機(jī)制有：①腫瘤相關(guān)。腫瘤侵犯血管或者壓迫臨近血管，部分卒中是因?yàn)榘┧?。②凝血功能障礙。凝血功能障礙是導(dǎo)致腫瘤患者卒中最常見(jiàn)的原因。特別是癌癥合并的高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成。腫瘤細(xì)胞表達(dá)促凝劑、并釋放炎性細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，這些介質(zhì)可增強(qiáng)促凝活性和血管生成。③感染，化療，放療以及造血干細(xì)胞移植等治療也增加了卒中的發(fā)生率[9～11]。

在以卒中為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性腫瘤患者中，識(shí)別出腫瘤往往是困難的。本例患者就是一個(gè)隱匿性腫瘤的患者，發(fā)病也以卒中的少見(jiàn)表現(xiàn)“精神行為異?！睘槭装l(fā)表現(xiàn)，加大了診斷的難度。Umemura 收集了日本83例腦栓塞患者，其中9例為T(mén)rousseau綜合征，63例為心源性卒中，11例為動(dòng)脈間栓塞，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，相比心源性卒中，動(dòng)脈間栓塞，雙側(cè)腦栓塞在Trousseau綜合征中明顯多于心源性栓塞，且所有Trousseau綜合征卒中患者均可在磁共振上觀察到微栓塞[12]。我國(guó)孫葳分析了12例以急性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性腫瘤患者，研究發(fā)現(xiàn)所有的患者均以局灶性神經(jīng)功能缺損為主要表現(xiàn)，頭部DWI可見(jiàn)急性腦梗死病灶播散性分布，同時(shí)累及前后循環(huán)或者雙側(cè)前循環(huán)，且12例患者中有8例D-二聚體升高。Wang統(tǒng)計(jì)61例卒中合并癌癥患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分析發(fā)現(xiàn)，D-二聚體大于2.785 μg/ml和大于3個(gè)血管區(qū)域的多發(fā)腦梗死高度提示癌癥相關(guān)卒中[13]。Lee也發(fā)現(xiàn)腫瘤伴發(fā)卒中患者往往表現(xiàn)出更高的c反應(yīng)蛋白和D-二聚體。而且多為多發(fā)性DWI病變模式(雙側(cè)前、前、后循環(huán))[7]。因此，對(duì)于不明原因卒中，不符合單支動(dòng)脈供血的，合并D-二聚體升高的患者，需要考慮可能合并軀體惡性腫瘤。

圖2 再次卒中頭部DWI：右側(cè)顳頂葉新發(fā)急性腦梗死。左側(cè)顳頂枕葉大面積亞急性腦梗死并梗死后出血

圖3 頭頸CTA：雙側(cè)大腦前動(dòng)脈均起至于左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，椎動(dòng)脈左優(yōu)勢(shì)型，右側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段較左側(cè)纖細(xì)

Trousseau綜合征的治療包括肝素和潛在的腫瘤的治療。在癌癥得到控制之前，低分子肝素或者華法林是治療Trousseau綜合征的唯一選擇。如果惡性腫瘤得到控制，D-二聚體水平將會(huì)降低，發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之降低[14，15]。另外，腫瘤不應(yīng)該被認(rèn)為是使用溶栓和重組組織纖溶酶原激活劑治療的禁忌證，因?yàn)榘┌Y患者出血的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有報(bào)道高于一般人群。

綜上所述，缺血性腦卒中可能是隱匿性腫瘤的首發(fā)表現(xiàn)，對(duì)于D-二聚體水平的顯著升高，多血管區(qū)域受累的患者要重視腫瘤標(biāo)志物的篩查。溶栓治療，積極抗凝，治療腫瘤原發(fā)病均是治療腫瘤合并卒中的手段。