遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉鎣琪， 張立霞， 邱志皓， 李 靜， 王朝霞

1 臨床資料

患者，女，29歲。因“右側(cè)肢體麻木6 m，記憶力減退4 m，言語欠清2 m”于2019年2月1日入院?，F(xiàn)病史：患者緣于6 m前，無明顯誘因及原因出現(xiàn)右足麻木，時(shí)有頭暈，4 m前出現(xiàn)記憶力減退，伴右側(cè)偏身麻木，2 m前出現(xiàn)言語欠清且記憶力明顯下降，無法正常工作。發(fā)病以來體重?zé)o明顯變化，二便正常?；颊?015年曾行肺結(jié)核手術(shù)且有輸血史。2018年6月開始接種乙肝疫苗。否認(rèn)家族中有遺傳傾向疾病。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，輕度構(gòu)音障礙，計(jì)算力、記憶力下降，右側(cè)肢體淺感覺減退，四肢肌力5-級(jí)，右上下肢腱反射()，雙側(cè)Babinski征、Chadocki征(+)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、快速輪替試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評(píng)分26/30 分。輔助檢查：血常規(guī)、血生化、血沉、C-反應(yīng)蛋白、HIV抗體、梅毒螺旋體抗體、結(jié)核桿菌抗體、維生素B12、葉酸等正?；蜿幮?。腦脊液常規(guī)、生化正常，腦脊液免疫學(xué)、蛋白學(xué)監(jiān)測分析：白蛋白和免疫球蛋白定量結(jié)果正常，IgG生成指數(shù)正常，未見寡克隆區(qū)帶。血清及腦脊液AQP4抗體IgG陰性、抗MOG抗體IgG陰性、抗MBP抗體IgG陰性。腦脊液及血清其它免疫組化：抗NMDA-R抗體、抗CASPR2抗體、抗AMPA1-R抗體、抗AMPA2-R抗體、抗LGI1抗體、抗GABAB-R抗體及抗GAD65抗體均陰性。頸椎MRI(2018年11月13日)：C5/6頸椎間盤突出。顱腦MR(見圖1)顯示：雙側(cè)放射冠、半卵圓中心、側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)及胼胝體可見多發(fā)對(duì)稱性片狀略長T1略長T2信號(hào)，T2FLAIR呈高信號(hào)，DWI為高信號(hào)，ADC值無明顯減低，腦室池?cái)U(kuò)大，腦溝裂增寬。DTI顯示胼胝體纖維丟失(見圖2)。顱腦增強(qiáng)MRI示異常信號(hào)未見明顯強(qiáng)化。腦電圖：異常腦電圖(慢波陣發(fā)，前部為主)。肌電圖檢測正常。視覺誘發(fā)電位示：雙眼全、半(鼻，顳)視野P100波形分化差，重復(fù)性差，P100潛伏期延長，波幅正常，提示雙側(cè)視覺傳導(dǎo)徑路異常。診斷和治療：患者住院期間，結(jié)合癥狀與輔助檢查，考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性病變，不除外多發(fā)性硬化，予甲潑尼龍抗炎、抑制免疫，維生素B1、B12營養(yǎng)周圍神經(jīng)，患者病情未見明顯好轉(zhuǎn)于2019年2月17日自動(dòng)出院。2019年3月26日患者及其父親基因檢測結(jié)果示(見圖3、圖4)：血液樣本在CSF1R基因外顯子區(qū)域存在一處雜合突變：c.2381T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸改變p.I794T(異亮氨酸>蘇氨酸)，家系驗(yàn)證結(jié)果顯示此雜合突變來自于其父。患者父親未表現(xiàn)出臨床癥狀。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查，尤其結(jié)合基因檢測結(jié)果，目前診斷為遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變(Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS)。出院4 m后電話隨訪，患者肢體麻木癥狀減輕，言語欠清加重，記憶力較住院期間無明顯改變，近期記憶力減退，遠(yuǎn)期記憶相對(duì)保留，計(jì)算力明顯減低?，F(xiàn)未行特殊治療。

圖1 雙側(cè)放射冠、半卵圓中心、側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)及胼胝體可見多發(fā)對(duì)稱性片狀異常信號(hào)，T1呈略低信號(hào)、T2呈略高信號(hào)、FLAIR呈高信號(hào)、DWI呈高信號(hào)，腦室池?cái)U(kuò)大，腦溝裂增寬

圖2 A：T2示胼胝體膝部、壓部高信號(hào)；B：彌散張量成像(DTI)示胼胝體壓部纖維束缺失

圖3 患者(NGQX1900345301-1)chr5：149435843存在c.2381T>C的雜合突變

圖4 患者父親(NGQX1900345301-1)chr5：149435843存在c.2381T>C的雜合突變

2 討 論

遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變(Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS)是一種罕見的遺傳性中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)變性病，集落刺激因子1受體(CSF1R)基因是其常見的致病基因，目前已報(bào)道70余種致病性CSF1R基因突變類型[1，2]。該病發(fā)病年齡15～78歲，平均35～40歲，病程1～30 y[3，4]。其病理特征是廣泛的白質(zhì)腦病伴軸索球樣變和脫髓鞘。發(fā)病機(jī)制可能與小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)，研究顯示[5]CSF1R主要調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞密度和分布，小膠質(zhì)細(xì)胞的早期丟失可能參與HDLS發(fā)病，因此基因突變可能使小膠質(zhì)細(xì)胞喪失正常的生理功能[1]。

HDLS臨床表現(xiàn)多樣，主要包括人格改變、認(rèn)知障礙、精神行為異常、癲癇和帕金森樣癥狀等。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道HDLS首發(fā)癥狀主要是神經(jīng)精神癥狀[6]，而本患者首發(fā)癥狀為感覺異常，于曉攀[7]對(duì)46例HDLS患者臨床癥狀進(jìn)行總結(jié)，以感覺異常為首發(fā)癥狀的僅有1例。由于個(gè)體間的臨床癥狀差異顯著，家族史常被忽略，易被誤診或漏診。

HDLS患者影像學(xué)改變，顱腦CT白質(zhì)病變中可見多發(fā)斑點(diǎn)狀鈣化灶，且鈣化主要分布在側(cè)腦室前角附近的額葉白質(zhì)，具有很高的特異性。磁共振成像的特點(diǎn)是雙側(cè)不對(duì)稱性的前額、額頂葉病變、腦室擴(kuò)大的中心性萎縮和胼胝體變薄，通常不累及皮質(zhì)下U型纖維[8]，深部灰質(zhì)、外囊和腦干很少受累[9]。隨病情進(jìn)展，病灶逐漸融合呈片狀，并呈對(duì)稱性分布。典型MRI表現(xiàn)[10]：(1)腦室周圍白質(zhì)病變以額葉、頂葉為主；(2)與年齡不符的側(cè)腦室擴(kuò)大；(3)胼胝體變薄和異常信號(hào)；(4)內(nèi)囊和大腦腳等投射纖維異常信號(hào)；(5)進(jìn)行性腦溝增寬和皮質(zhì)萎縮。Konno等[11]發(fā)現(xiàn)1例患者在發(fā)病5 y前顱腦MR就已出現(xiàn)腦白質(zhì)和胼胝體的異常變化，表明影像學(xué)改變可能先于臨床癥狀。胼胝體變薄常出現(xiàn)在發(fā)病后6～36 m，T2加權(quán)像和FLAIR像膝部和壓部可見高信號(hào)[12]。白質(zhì)病變的異常高信號(hào)在DWI序列通常持續(xù)數(shù)月或更長時(shí)間[13]。磁共振波譜顯示N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸濃度下降，膽堿、乳酸和肌醇濃度升高，無癥狀CSF1R基因突變攜帶者中也可觀察到膽堿濃度升高，這表明代謝變化在無癥狀狀態(tài)就已經(jīng)發(fā)生[14，15]。因此，疾病的早期階段，mRs可能會(huì)成為分析HDLS代謝和病理生理學(xué)機(jī)制的潛在有用工具。2016年我國首次報(bào)道了累及視神經(jīng)的1例HDLS[16]，該患者視神經(jīng)MRI顯示雙側(cè)視神經(jīng)病變，視覺誘發(fā)電位(VEP)示雙側(cè)P100波幅降低；雙眼視野檢查可見部分象限缺失。本患者未表現(xiàn)出相關(guān)臨床癥狀，未行視神經(jīng)MRI及視野檢查，根據(jù)VEP異常，推測可能累及雙側(cè)視神經(jīng)。白艷艷等[17]報(bào)道了1個(gè)基因診斷的HDLS家系，患者腦電圖均為局灶性慢波改變。本患者腦電圖示慢波陣發(fā)、前部為主，說明前部腦功能下降可能，與影像所示病變部位相符。目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道本病有特異性腦電圖改變。

Konno等[18]在2018年提出了特異性較高的診斷標(biāo)準(zhǔn)，核心特征：(1)發(fā)病年齡≤60歲。(2)至少具備以下2種癥狀與體征：①進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙或人格改變/行為異常；②錐體束征；③帕金森樣癥狀；④癲癇發(fā)作。(3)常染色體顯性遺傳形式或散發(fā)病例。(4)頭部CT和(或)MRI顯示：①雙側(cè)腦白質(zhì)病變；②胼胝體變薄。(5)排除導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的其他原因，如血管性癡呆、多發(fā)性硬化、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等。支持依據(jù)有：(1)臨床表現(xiàn)或認(rèn)知功能評(píng)價(jià)提示額葉功能障礙；(2)進(jìn)展迅速，通常在發(fā)病后5 y內(nèi)臥床；(3)顱腦CT顯示腦白質(zhì)內(nèi)點(diǎn)狀鈣化灶；(4)符合HDLS的神經(jīng)病理學(xué)改變。排除依據(jù)：(1)發(fā)病年齡≤10歲；(2)合并顯著的周圍神經(jīng)病變；(3)兩次以上的中風(fēng)樣發(fā)作，癲癇除外。根據(jù)以上特征，分為確定的診斷：滿足核心特征(2)、(3)及(4)中的①，且存在CSF1R基因突變或HDLS典型神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)；很可能的診斷：滿足核心特征(1)～(5)，但未行基因檢測及神經(jīng)病理學(xué)檢測；可能的診斷：滿足核心特征中(2)中的①、(3)和(4)中的①，但未行基因檢測及神經(jīng)病理學(xué)檢測。

HDLS 鑒別診斷：較多文獻(xiàn)提到HDLS需與多發(fā)性硬化(MS)鑒別，兩者癥狀具有相似性，但后者腦脊液寡克隆帶多為陽性，誘發(fā)電位多異常，MRI可見側(cè)腦室周圍、半卵圓中心及胼胝體的類圓形病灶。本例患者予激素治療后無明顯好轉(zhuǎn)，且MRI病灶不符合MS的特點(diǎn)，腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)陰性均不支持多發(fā)性硬化的診斷。HDLS一般不累及皮質(zhì)下U形纖維，MS易累及皮質(zhì)下U形纖維。Sundal等[4]首次在HDLS中發(fā)現(xiàn)寡克隆帶，因此HDLS可能會(huì)被誤診為MS，在診斷MS時(shí)有必要檢測CSF1R基因以排除HDLS。本病還需與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)鑒別，因HDLS也可累及視神經(jīng)，后者腦脊液細(xì)胞數(shù)增多，血清AQP4抗體多為陽性，多數(shù)患者VEP 異常，顱腦MRI病灶多位于皮質(zhì)下區(qū)、下丘腦、丘腦、三腦室、四腦室周圍及大腦腳等。本患者頸椎MRI髓內(nèi)未見異常顱內(nèi)病灶不符合NMOSD影像特點(diǎn)，血清AQP4抗體陰性，腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，激素治療無效，均不支持NMOSD。除此之外，本病還需與遺傳性成人型腦白質(zhì)病如異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)等遺傳病鑒別，除特征性影像表現(xiàn)之外，HDLS與上述疾病均可通過基因檢測方法以鑒別。

HDLS 的治療，目前尚無特殊有效治療方法可以阻止或改變HDLS進(jìn)展，臨床主要對(duì)癥支持治療?？祻?fù)治療可能有助于患者保持身體機(jī)能。一旦病情惡化，重點(diǎn)在于營養(yǎng)管理和防治繼發(fā)性感染。造血干細(xì)胞移植可能對(duì)本病有治療作用[19]，有文獻(xiàn)報(bào)道[20]1例快速進(jìn)展的成年發(fā)病的白質(zhì)腦病伴軸索球樣變和色素膠質(zhì)細(xì)胞(ALSP)患者，在干細(xì)胞移植術(shù)后病情得到有效控制，6 m其神經(jīng)功能惡化停止，30 m DWI病灶逐漸消退，但其長期療效尚待進(jìn)一步研究。此外，如果小膠質(zhì)細(xì)胞與CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病存在相關(guān)性，那么針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的靶向治療將是一種理想方法[1]。