心理藥理學(xué)：一門新興學(xué)科的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展

郭芷君，李竺蔓，蔡偉佳，陳伊恬，郭建友，徐 峰*

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬奉賢醫(yī)院藥劑科，上海 201400；2.中國(guó)科學(xué)院心理研究所，北京 100101)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及人類疾病譜的變化，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式由生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，臨床逐漸重視心理社會(huì)因素對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的作用。心理社會(huì)因素已成為藥物、機(jī)體之外影響藥物作用的重要因素。臨床開(kāi)始關(guān)注患者心理精神狀態(tài)與藥物療效的關(guān)系。一方面，當(dāng)患者長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，內(nèi)分泌功能發(fā)生紊亂，多種負(fù)面情緒產(chǎn)生，對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重且持久的損害，改變內(nèi)源性物質(zhì)水平，并干擾藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程[1-2]。另一方面，患者對(duì)治療藥物的認(rèn)知亦影響患者的藥物選擇和用藥依從性[3]。與此同時(shí)，多種藥物治療對(duì)個(gè)體情緒、行為也有影響。比如，機(jī)體高膽堿狀態(tài)與沮喪、低落等抑郁樣行為相關(guān)，而膽堿受體拮抗劑可改善患者的抑郁樣行為?；诖?，心理藥理學(xué)(psychological pharmacology)應(yīng)運(yùn)而生。但迄今心理狀態(tài)與藥物療效的相互作用機(jī)制仍未明晰。本文通過(guò)PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索大量文獻(xiàn)，并結(jié)合作者的研究工作，綜述心理藥理學(xué)的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展，旨在為臨床合理用藥提供一個(gè)新的參考視角。

1 心理藥理學(xué)的研究起源

心理藥理學(xué)是研究心理狀態(tài)和藥物之間相互作用，探討心理狀態(tài)影響藥物作用一般規(guī)律，促進(jìn)臨床患者合理用藥的一門新興學(xué)科。它是以藥理學(xué)、醫(yī)學(xué)心理學(xué)、病理心理學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)等為基礎(chǔ)發(fā)展起來(lái)的心理學(xué)分支學(xué)科。19世紀(jì)初期，自然科學(xué)的進(jìn)步為心理藥理學(xué)的形成和發(fā)展奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。1806年，年僅23歲的德國(guó)藥劑師Serturner從鴉片中分離出嗎啡。20世紀(jì)50年代以后，科學(xué)家研制出一系列治療神經(jīng)心理錯(cuò)亂，緩解妄想、幻覺(jué)等精神癥狀的藥物，逐漸形成了精神藥理學(xué)(psychopharmacology)，主要研究精神藥物的藥理作用、機(jī)制和臨床應(yīng)用。與精神藥理學(xué)不同的是，心理藥理學(xué)主要研究心理狀態(tài)對(duì)藥物作用的影響，同時(shí)涉及藥物在應(yīng)用過(guò)程中對(duì)人類心理狀態(tài)和活動(dòng)的影響。也有人將心理藥理學(xué)稱之為藥學(xué)心理學(xué)，可以說(shuō)，心理藥理學(xué)與藥學(xué)心理學(xué)屬于近義名詞術(shù)語(yǔ)。

2 心理藥理學(xué)的研究現(xiàn)狀

臨床早已注意到，同一給藥方案對(duì)于不同的患者，有可能產(chǎn)生不同的療效。這是因?yàn)樗幬锆熜У陌l(fā)揮受多方面因素影響。在關(guān)注給藥方案，藥物劑型，患者年齡、疾病、遺傳、生活習(xí)慣，環(huán)境污染等因素時(shí)，個(gè)體的心理狀態(tài)作為一種潛在的影響因素進(jìn)入臨床觀察中。影響藥物療效的社會(huì)心理因素包括患者的文化背景、用藥心理、醫(yī)務(wù)人員形象、藥物外觀等。當(dāng)醫(yī)務(wù)人員給予患者心理情感支持、與患者建立良好的醫(yī)患關(guān)系時(shí)，患者的心情是舒緩的，治療是配合的，治療滿意度明顯上升，期望的療效是增強(qiáng)的，提示良好的心理狀態(tài)能夠提高藥物的療效[4]。而對(duì)安慰劑的認(rèn)識(shí)也不僅限于作為臨床試驗(yàn)對(duì)照，而是在心理藥理學(xué)的理論體系下，獲得嶄新的臨床用途。此外，心理藥理學(xué)還被廣泛應(yīng)用于慢性疾病并發(fā)心境障礙的藥物治療研究，以揭示不同心理狀態(tài)導(dǎo)致的藥物療效差異[5-6]。

3 心理藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

3.1 抑郁對(duì)藥物代謝酶的影響 慢性應(yīng)激致抑郁是經(jīng)典的模擬人類抑郁心境的動(dòng)物模型，動(dòng)物可出現(xiàn)抑郁樣行為，表現(xiàn)為活動(dòng)減少、糖水?dāng)z入減少等快感缺失現(xiàn)象，常被用來(lái)研究抑郁情緒下機(jī)體生理病理功能的改變。研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激致抑郁可能通過(guò)誘導(dǎo)肝微粒體酶活性而影響藥物代謝過(guò)程。Duan等[7]發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激致抑郁可增加大鼠肝微粒體酶總含量和酶活性，從而改變氟尿嘧啶(5-Fu)和環(huán)磷酰胺在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。XIA等[8]發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激致抑郁提高了大鼠體內(nèi)肝微粒體酶CYP3A4的活性，改變了自發(fā)性糖尿病GK大鼠體內(nèi)沙格列汀的代謝過(guò)程。此外，慢性應(yīng)激致抑郁同樣影響肝微粒體酶CYP2D6和CYP1A2的活性，意味著經(jīng)CYP2D6或CYP1A2代謝的藥物，在抑郁癥患者中可因藥物代謝酶活性的改變而影響其療效。

3.2 抑郁對(duì)內(nèi)源性物質(zhì)的影響 REN等[9]發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激致抑郁糖尿病大鼠體內(nèi)多種物質(zhì)水平與正常大鼠相比有異常改變，三羧酸循環(huán)，糖酵解，脂肪酸、苯丙氨酸、谷胱甘肽、煙酸和煙酰胺的正常代謝途徑受到干擾，提示抑郁樣行為和情緒可能會(huì)進(jìn)一步干擾糖尿病患者的能量代謝，加重疾病進(jìn)展。此外，慢性應(yīng)激致抑郁還能改變大鼠肝臟有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporting polypeptides,OATPs)的表達(dá)水平，降低大鼠肝臟中的OATP1a1、OATP1a4和OATP1b2 mRNA和蛋白表達(dá)水平[10]。肝臟中的OATPs是一種膜蛋白，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)源性、外源性物質(zhì)攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)的功能，臨床上常使用的他汀類降脂藥、格列奈類降糖藥、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑類抗病毒藥物及紫杉醇類抗腫瘤藥等的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)均要通過(guò)OATPs[11]。當(dāng)慢性應(yīng)激致抑郁樣行為大鼠肝臟OATPs活性發(fā)生改變時(shí)，藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)可能發(fā)生改變，藥動(dòng)學(xué)隨之受到影響，進(jìn)而影響藥物的臨床療效。

3.3 安慰劑實(shí)驗(yàn)研究 早期的安慰劑都是用于鎮(zhèn)痛藥物的對(duì)照研究中。1978年，神經(jīng)生理學(xué)家Jon Levine發(fā)現(xiàn)安慰劑效應(yīng)可被阿片受體拮抗劑納洛酮阻斷，提示內(nèi)源性阿片系統(tǒng)與安慰劑效應(yīng)相關(guān)?？茖W(xué)家進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑效應(yīng)與接受條件反射的具體類型相關(guān)。進(jìn)行熱板實(shí)驗(yàn)的小鼠注射嗎啡或阿司匹林后，疼痛耐受性增加，當(dāng)使用生理鹽水取代嗎啡或阿司匹林進(jìn)行注射時(shí)，小鼠的疼痛耐受性同樣增加；在給予納洛酮后，阿司匹林組小鼠疼痛耐受性仍高于用藥前，而嗎啡組小鼠的疼痛耐受性與用藥前無(wú)顯著差異[12]，提示阿司匹林引起的安慰劑鎮(zhèn)痛可能通過(guò)非阿片受體介導(dǎo)，鎮(zhèn)痛效果不受阿片受體拮抗劑的影響。ZHANG等[13]指出，在大鼠前喙扣帶皮質(zhì)微量注射選擇性阿片μ受體拮抗劑，可影響阿片類藥物引起的安慰劑鎮(zhèn)痛作用，降低安慰劑鎮(zhèn)痛大鼠的痛閾，但阿片κ、δ受體拮抗劑則不影響大鼠安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)，提示阿片類安慰劑鎮(zhèn)痛作用僅通過(guò)阿片μ受體介導(dǎo)，前喙扣帶皮質(zhì)是參與大鼠安慰劑鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵區(qū)域。

安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)除能提高疼痛耐受性外，還能降低下丘腦-垂體-腎上腺軸的應(yīng)激反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑鎮(zhèn)痛可減少小鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的靜止時(shí)間，顯著降低應(yīng)激導(dǎo)致的血漿皮質(zhì)酮和促腎上腺皮質(zhì)激素升高[14]，提示安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)可影響小鼠的抑郁樣行為并產(chǎn)生抗抑郁作用，對(duì)外部應(yīng)激具有緩解作用。眾多研究結(jié)果提示，臨床可利用安慰劑效應(yīng)的規(guī)律，因勢(shì)利導(dǎo)，合理調(diào)整用藥方案，減少患者在治療過(guò)程中的心理負(fù)擔(dān)。

4 心理藥理學(xué)的臨床研究進(jìn)展

4.1 心境障礙下機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)水平的改變 二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)是臨床常用的化療藥物5-Fu代謝過(guò)程的限速酶，其水平或活性的高低直接影響5-Fu的療效和毒性。周甘平等[15]發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者血清中DPD水平與其抑郁程度呈高度正相關(guān)，即患者抑郁程度越嚴(yán)重，DPD水平越高。DPD水平升高可加速5-Fu從體內(nèi)分解消除，降低其抗癌療效。臨床使用5-Fu化療時(shí)，應(yīng)注意腫瘤患者體內(nèi)DPD水平及是否存在抑郁等負(fù)面情緒，保證藥物達(dá)到預(yù)期療效。此外，XU等[16]發(fā)現(xiàn)抑郁患者體內(nèi)的腫瘤相關(guān)基因表達(dá)增加，提示抑郁情緒可能在基因水平上影響機(jī)體的正常運(yùn)作，進(jìn)而影響藥物的實(shí)際療效。

4.2 用藥心理對(duì)用藥選擇和依從性的影響 蔡建等[3]發(fā)現(xiàn)患者對(duì)藥物品牌的認(rèn)知影響到對(duì)藥物的選擇，服用原研藥、進(jìn)口品牌藥的患者用藥依從性顯著高于服用仿制藥的患者，提示患者主觀認(rèn)同品牌藥的療效和安全性高于仿制藥[17]。通過(guò)對(duì)品牌藥高響應(yīng)的患者進(jìn)行用藥宣教和心理支持后，更換仿制藥繼續(xù)治療，患者仍能獲得良好的療效[18]，提示合理的用藥教育可以轉(zhuǎn)變患者對(duì)藥物的認(rèn)知心理，進(jìn)而保持或提高用藥療效。此外，研究發(fā)現(xiàn)隨著用藥療程的延長(zhǎng)，抑郁患者的品牌響應(yīng)度逐漸下降[3]，提示隨著對(duì)用藥知識(shí)了解程度的加深，患者更關(guān)注藥物的安全性和療效，而不是盲目追求藥物的品牌。

4.3 藥物對(duì)心理狀態(tài)的影響 多種藥物和心理活動(dòng)有著密切的關(guān)系。對(duì)于某些藥物而言，合理使用時(shí)可有效地控制患者的疾病進(jìn)展、緩解癥狀，但同時(shí)也可能導(dǎo)致異常的心理狀態(tài)?？垢哐獕核幚皆谙耐庵芙桓猩窠?jīng)末梢的兒茶酚胺時(shí)，可能會(huì)引起抑郁等異常精神狀態(tài)[19]。在使用利血平降壓時(shí)，應(yīng)注意高血壓患者精神狀態(tài)的變化，避免因用藥劑量不當(dāng)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良的心理狀態(tài)。抗結(jié)核藥異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)類似，在體內(nèi)可拮抗維生素B6的正常利用，從而影響γ-氨基丁酸(GABA)的正常合成，使患者出現(xiàn)中樞興奮、失眠甚至表現(xiàn)為輕度躁狂，影響患者的正常心理活動(dòng)。心理干預(yù)可有效緩解異煙肼治療肺結(jié)核致精神障礙患者的負(fù)面情緒，提高其治療效果和用藥依從性[20]，提示臨床在使用藥物治療時(shí)應(yīng)考慮患者的心理狀態(tài)與藥物之間的相互作用，充分利用有益的心理狀態(tài)與藥物相互作用，減少有害的影響，提高患者的生活質(zhì)量。

4.4 影響藥物作用的其他社會(huì)心理因素 影響藥物的其他社會(huì)心理因素包括患者的文化教育背景、經(jīng)濟(jì)狀況、用藥教育、醫(yī)務(wù)人員言談舉止、治療環(huán)境以及藥物的廣告效應(yīng)等[21]。

4.4.1 患者特性 患者特性包括患者的性格特點(diǎn)、文化水平、經(jīng)濟(jì)狀況等，是影響藥物選擇及使用的重要因素。不同人格類型與藥物代謝酶基因多態(tài)性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，A型人格影響了卡托普利和西地那非的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程[22]，提示不同的人格特質(zhì)可能通過(guò)影響藥動(dòng)學(xué)，進(jìn)而影響藥效學(xué)?；颊叩奈幕桨▽?duì)疾病的認(rèn)識(shí)和對(duì)藥物專業(yè)知識(shí)的了解等方面，當(dāng)患者缺乏對(duì)藥物的專業(yè)認(rèn)識(shí)時(shí)，可能影響治療藥物的選擇，出現(xiàn)盲目追求原研藥、進(jìn)口品牌藥的現(xiàn)象。收入水平比較高的患者在心理和認(rèn)識(shí)水平上較認(rèn)同進(jìn)口品牌藥，對(duì)品牌內(nèi)涵顯示高響應(yīng)度，表明他們更相信原研藥、進(jìn)口品牌藥的質(zhì)量和療效，在選擇治療藥物時(shí)會(huì)優(yōu)先考慮原研藥和進(jìn)口品牌藥[23]。

4.4.2 用藥教育 當(dāng)患者缺乏疾病相關(guān)的用藥知識(shí)時(shí)，對(duì)未來(lái)的茫然與不能掌控心態(tài)，有可能影響其用藥依從性，從而影響藥物療效甚至造成藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者接受臨床藥師面對(duì)面的用藥教育和心理支持時(shí)，其化療知識(shí)-態(tài)度-行為得分和生活質(zhì)量得分均顯著提高[24]，提示對(duì)患者進(jìn)行恰當(dāng)?shù)挠盟幗逃托睦砀深A(yù)在增加疾病相關(guān)知識(shí)、改善患者情緒、應(yīng)對(duì)ADRs、提高患者生活質(zhì)量等方面具有積極作用。對(duì)于存在抑郁情緒的癌癥患者而言，其主觀ADRs的發(fā)生頻率和程度與抑郁情緒的程度相關(guān)[25]，即抑郁情緒越嚴(yán)重，患者主觀ADRs如惡心、嘔吐、疲勞和食欲減退的發(fā)生率就越高。這些主觀ADRs可能影響患者對(duì)治療的信心甚至導(dǎo)致患者拒絕接受治療。臨床若能為癌癥患者提供心理支持和干預(yù)，就有可能提高患者的治療依從性，提高化療效果，減少ADRs的發(fā)生。

4.4.3 醫(yī)務(wù)人員形象 醫(yī)務(wù)人員的職稱、態(tài)度、醫(yī)療作風(fēng)等可使患者產(chǎn)生不同的心理[21]。癌癥患者面對(duì)化療時(shí)，容易表現(xiàn)出恐懼或焦慮等負(fù)面情緒，此時(shí)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)站在患者的角度，積極給予情感支持，用專業(yè)的態(tài)度對(duì)患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，可使癌癥患者在情感支持中受益。緊張的醫(yī)患關(guān)系不僅影響患者的治療，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)，甚至引發(fā)傷醫(yī)行為。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)與患者建立積極的醫(yī)患關(guān)系，良好的溝通可以促進(jìn)醫(yī)務(wù)人員與患者的關(guān)系[26]，增加患者對(duì)醫(yī)務(wù)人員的信任，改善依從性，提高療效。但當(dāng)醫(yī)務(wù)人員過(guò)分關(guān)注患者的狀況，如經(jīng)常詢問(wèn)患者是否出現(xiàn)頭暈、惡心等不適癥狀，有可能給患者一種疾病正在惡化的暗示，引起反安慰劑效應(yīng)，對(duì)患者的治療造成不良影響。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)給予患者積極的心理暗示，有助于患者的康復(fù)，減少其心理負(fù)擔(dān)。

4.4.4 藥物外觀特點(diǎn) 藥物的外觀特點(diǎn)包括藥物的形狀、大小、顏色、劑型、外包裝等。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥物外觀出現(xiàn)變化時(shí)，患者可能會(huì)停止服用藥物，甚至對(duì)藥物治療失去信心?；颊邔?duì)藥物偏好為白色、甜味、糖衣片劑型、玻璃瓶或壓膜包裝[27]，提示此類藥物有可能給予患者良好的心理暗示，有利于促進(jìn)藥物療效。藥物的包裝設(shè)計(jì)、圖案、商標(biāo)等，也會(huì)使患者對(duì)藥物產(chǎn)生心理效應(yīng)。制藥企業(yè)可根據(jù)患者對(duì)藥物心理偏好的需求，改善藥物的外觀，利用積極的心理暗示來(lái)提高治療效果。

4.4.5 對(duì)藥物副作用的預(yù)期心理 藥物具有多種藥理作用，臨床只利用其中一種作用時(shí)，其他作用則成為副作用。當(dāng)患者在聽(tīng)說(shuō)或親身經(jīng)歷過(guò)藥物的副作用如惡心、嘔吐、頭暈時(shí)，出于藥物帶來(lái)不適癥狀的恐懼心理，患者可能會(huì)減少服藥次數(shù)或自行停藥，導(dǎo)致藥物療效的下降甚至中斷有效的治療。高血壓往往沒(méi)有臨床癥狀，患者自身不易察覺(jué)高血壓帶來(lái)的身體變化，但抗高血壓藥物可能引起咳嗽、惡心、頭疼等副作用，約50%的高血壓患者會(huì)因?yàn)樗幬锏母弊饔枚蛔裱t(yī)囑用藥[6]，可見(jiàn)藥物帶來(lái)的副作用是患者用藥依從性的重要影響因素。因此，醫(yī)護(hù)人員可在治療過(guò)程中，為患者提供用藥教育，開(kāi)展健康宣教，提高患者對(duì)藥物副作用的認(rèn)識(shí)，從而提高用藥依從性，強(qiáng)化藥物的心理效應(yīng)。

5 安慰劑的臨床研究進(jìn)展

安慰劑最初作為對(duì)照應(yīng)用在藥物臨床試驗(yàn)中，與受試藥物進(jìn)行比較，以確定其療效。隨著心理藥理學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究者將安慰劑本身作為研究對(duì)象，以了解安慰劑作為一種惰性的“藥物”是如何產(chǎn)生作用的，即安慰劑產(chǎn)生治療效應(yīng)的機(jī)制。盡管患者服用的是無(wú)藥理作用的安慰劑，但生理癥狀仍得到舒緩，這種現(xiàn)象稱為安慰劑效應(yīng)，也叫受試者期望效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤患者服用安慰劑以預(yù)防化療所致的惡心、嘔吐時(shí)，止吐效果可達(dá)74%[28]。因此，為減少止吐藥物與化療藥物聯(lián)合使用引起的ADRs時(shí)，有人建議以無(wú)活性的安慰劑替代止吐藥物應(yīng)用于腫瘤患者。安慰劑還可通過(guò)心理暗示作用，刺激大腦產(chǎn)生結(jié)構(gòu)類似天然嗎啡的內(nèi)源性腦啡肽，作用于疼痛部位，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[21]。在安慰劑的作用下，大腦中負(fù)責(zé)情緒處理的區(qū)域如杏仁核和腦島表現(xiàn)出活動(dòng)減少[28]，提示安慰劑可通過(guò)減少負(fù)面情緒的喚醒，緩解患者焦慮。值得注意的是反安慰劑效應(yīng)，即由于患者對(duì)治療抱有懷疑等消極態(tài)度，導(dǎo)致即使是服用活性藥物也不能獲得期望的療效，甚至使病情惡化的現(xiàn)象[29]。

6 小 結(jié)

隨著心理藥理學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到心理狀態(tài)對(duì)藥物的影響及藥物對(duì)心理、行為的作用。心理、行為與藥物之間的關(guān)系十分密切，心理狀態(tài)如低落、抑郁等負(fù)面情緒可直接影響機(jī)體的內(nèi)源性物質(zhì)水平和肝微粒體酶濃度及活性[30]，影響藥物的正常代謝過(guò)程[7-8]，從而影響藥物療效。此外，患者的用藥心理可通過(guò)影響治療藥物的選擇、用藥依從性等間接地改變藥物療效，藥物亦會(huì)改變患者的心理狀態(tài)和行為。如何正確利用心理狀態(tài)與藥物之間的作用規(guī)律，為臨床制訂合理的個(gè)體化用藥方案，仍需要更多的臨床研究提供科學(xué)的證據(jù)，以期達(dá)到心理與藥物作用的平衡，為患者提供合理的治療方案及良好的用藥教育和咨詢服務(wù)，減輕患者的生理及心理負(fù)擔(dān)，提高藥物的治療效果。