AMPA受體在抑郁癥發(fā)病及治療作用中的研究新進展

殷曉宇綜述，沈錦春審校

0 引 言

抑郁癥是一種神經(jīng)精神障礙性疾病，以顯著而持久的心境低落、思維遲緩、認知功能損害、意志活動減退和軀體癥狀為主要臨床特征[1]。抑郁癥有較高發(fā)病率和復(fù)發(fā)率，加重社會及個人的經(jīng)濟負擔(dān)[2]。WHO 報告指出，全球有超過3億人患有抑郁癥，遍布各個年齡組，從2005年至2015年，發(fā)病人數(shù)增加18%以上[3]，同時在2019年中國精神衛(wèi)生調(diào)查中，我國抑郁癥的12個月患病率為3.6%，終生患病率為6.8%，是全球抑郁癥疾病負擔(dān)較重的國家之一[4]。目前抑郁癥主要通過藥物治療，臨床上抗抑郁藥多為三環(huán)類抗抑郁藥、五羥色胺再攝取抑制劑以及去甲腎上腺素再攝取抑制劑。遺憾的是，上述藥物均存在起效遲緩，療效有限等缺點，不利于降低重癥患者的自殺風(fēng)險[5]。因此，進一步探索抑郁癥的發(fā)病機制以及研發(fā)新型抗抑郁癥藥物尤為重要。大量研究表明抑郁癥的發(fā)病機制可能與谷氨酸能系統(tǒng)紊亂密切相關(guān)[6-8]。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)元分化發(fā)育生長過程中發(fā)揮著重要作用。同時谷氨酸參與突觸信號傳遞以及學(xué)習(xí)記憶過程，在突觸穩(wěn)定性的維持和可塑性變化中起關(guān)鍵作用[9]。研究表明AMPA 受體作為離子型谷氨酸受體在突觸可塑性以及神經(jīng)疾病和功能紊亂導(dǎo)致的細胞死亡中起重要作用[10]，其能通過改變突觸可塑性參與抑郁癥的發(fā)病，并直接或間接參與抗抑郁機制[11- 12],這為我們研發(fā)新藥物提供了思路。

1 AMPA受體結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

AMPA受體主要介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞,由GluR1-4 四個亞基構(gòu)成。亞基聚合方式不同則AMPA 受體亞型和生物學(xué)特性也存在差異。研究表明，在4種AMPA 受體亞基中，GluR2 對于所形成的AMPA 受體生物物理學(xué)特性至關(guān)重要，包括受體動力學(xué)、單通道電導(dǎo)率、Ca2+通透性以及能否被內(nèi)源性胞內(nèi)多胺阻滯，而這一特性是由于GluR2 存在著Q/R 位點的RNA 編輯[13]。當(dāng)AMPA 受體不含有GluR2 亞基或是GluR2 亞基Q 位點沒有經(jīng)過RNA 編輯，便可產(chǎn)生Ca2+通透性，稱為鈣通透型AMPA 受體(Ca2+-permeable AMPA receptors), 對于Ca2+和Zn2+具有通透性，表現(xiàn)出高電導(dǎo)的內(nèi)向整流電壓電流關(guān)系,對于內(nèi)源性細胞內(nèi)多胺電壓依賴性阻滯表現(xiàn)為敏感[14-15]，同時表現(xiàn)為快速受體動力學(xué)。而AMPA 受體作為一種動態(tài)轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)，其亞基組成及對鈣離子通透性的影響常常因神經(jīng)系統(tǒng)病變、脊髓損傷和藥物濫用等因素發(fā)生動態(tài)變化[10, 16]，表現(xiàn)為突觸傳遞效能長時程增強(long-term potentiation, LTP)和長時程抑制(long-term depression, LTD)。鈣離子通過NMDA 受體進入突觸后膜，活化CaMKII，繼之磷酸化GluR1 亞基Ser831 位點[17]，不但促使AMPA 受體插入突觸后膜，還加強其通道傳導(dǎo)性，最后產(chǎn)生LTP[18]。除此之外，PKA 磷酸化GluR1 亞基Ser845 位點也是LTP 產(chǎn)生的重要機制，而鈣通透型AMPA 受體則參與誘導(dǎo)LTD 的產(chǎn)生[19]。由此可見，突觸AMPA 受體亞基磷酸化、脫磷酸化水平的改變對于誘導(dǎo)產(chǎn)生突觸可塑性非常重要，而抑郁癥的發(fā)生可能與AMPA 受體數(shù)目和/或功能異常導(dǎo)致的突觸可塑性受損有關(guān)[20-21]。

2 AMPA受體與抑郁癥發(fā)病機制

2.1 AMPA受體與抑郁癥相關(guān)性的臨床依據(jù)研究表明抑郁癥患者腦中AMPA 受體表達異常，Gibbons等[22]利用放射性同位素標(biāo)記法對10名抑郁癥患者尸檢，分析發(fā)現(xiàn)其布魯?shù)侣?4區(qū)的AMPA受體表達水平較非抑郁死亡患者增加20%；而Beneyto等[23]利用受體放射自顯影法尸檢發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者鼻周皮質(zhì)的GluR1及GluR3蛋白表達水平下降，并且在布魯?shù)侣?6區(qū)和海馬未發(fā)現(xiàn)明顯改變。這些發(fā)現(xiàn)表明抑郁癥患者的AMPA 受體調(diào)節(jié)異常存在腦區(qū)特異性。與之對應(yīng)的是，AMPA 受體亞基的mRNA 表達水平同樣存在腦區(qū)特異性改變。Duric 等[24]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬齒狀回的GluR1、GluR3、GluR4 和CA1 區(qū)的GluR1、GluR3 mRNA 表達水平下降，同時Beneyto等[23]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮層(entorhinal cortex, EC)的GluR2、GluR3 mRNA 表達水平下降，而紋狀體和背外側(cè)前額葉中各亞基mRNA表達水平?jīng)]有明顯改變[25]。以上結(jié)果均表明抑郁癥患者確實存在AMPA 受體表達異常，但具體機制尚不明確，有待深入探討。

2.2AMPA受體與抑郁癥相關(guān)性的臨床前期研究當(dāng)前對于抑郁癥發(fā)病機制的認識大多來自基于慢性應(yīng)激動物模型的研究。慢性應(yīng)激動物模型的建立用時較長，更加接近當(dāng)代社會基于長期慢性生活壓力而患病的現(xiàn)狀。同時許多行為學(xué)測試均證明了長期處于各種慢性應(yīng)激下的動物確實表現(xiàn)出糖水偏好度降低、強迫游泳及懸尾實驗不動時間增加等抑郁樣行為，與抑郁癥患者快感缺失、行為絕望等征象相符。同時研究發(fā)現(xiàn)AMPA 受體改變與慢性應(yīng)激模型抑郁樣行為表現(xiàn)有密切聯(lián)系。Shimizu 等[26]發(fā)現(xiàn)慢性社會隔離(chronic social isolation, SI)飼養(yǎng)小鼠4周后實驗組小鼠杏仁核中AMPA 受體GluR1 和GluR2 亞基的蛋白水平明顯升高, 表現(xiàn)為抑郁樣行為，而腹腔內(nèi)注射NBQX(競爭性AMPA 受體拮抗劑)能夠逆轉(zhuǎn)該結(jié)果，在野生型小鼠杏仁核內(nèi)注射選擇性AMPA 受體激動劑則能夠增加小鼠強迫游泳及懸尾實驗的不動時間，表現(xiàn)出行為絕望征象。Li 等[27]發(fā)現(xiàn)慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)能夠誘導(dǎo)大鼠下丘腦室旁核(paraventricular nucleus, PVN)GluR1 亞基在mRNA 和蛋白質(zhì)表達水平均顯著升高，且與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素在PVN 神經(jīng)元上共表達，同時GluR1 水平改變與大鼠抑郁樣行為呈顯著正相關(guān)。Zhou等[11]通過構(gòu)建慢性束縛應(yīng)激大鼠模型發(fā)現(xiàn)基底側(cè)杏仁核AKAP150-PKA 復(fù)合物對于抑郁樣行為發(fā)生起重要作用。AKAP150-PKA 復(fù)合物主要通過靶向作用于AMPA 受體，使GluR1 亞基Ser845 位點磷酸化增強及含有GluR1 的AMPA 受體插入突觸后膜從而使突觸連接加強導(dǎo)致抑郁樣行為發(fā)生，當(dāng)選擇性敲除Akap5基因，抑制上述改變，則可緩解抑郁樣行為。因此在抑郁相關(guān)的基礎(chǔ)研究中AMPA 受體在亞基表達水平，磷酸化水平以及轉(zhuǎn)錄水平等方面均存在變化，而大鼠抑郁樣行為的出現(xiàn)可能與各腦區(qū)中AMPA 受體高表達引起的突觸結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān)。

3 AMPA受體與抗抑郁效應(yīng)密切相關(guān)

相關(guān)研究表明AMPA 受體與抑郁癥的發(fā)病機制密切相關(guān)，研究者發(fā)現(xiàn)通過逆轉(zhuǎn)抑郁動物模型腦中AMPA 受體的改變，可以緩解甚至完全抑制其抑郁樣行為。Bao 等[28]發(fā)現(xiàn)通過對小鼠腹腔注射高劑量香菇多糖[20 mg/(kg·d)]能夠增強前額葉AMPA 受體GluR1 亞基S845 磷酸化水平從而顯著減少其懸尾實驗和強迫游泳實驗的不動時間，產(chǎn)生快速抗抑郁效果，而特異性AMPA 受體拮抗劑GYKI5246 則能夠完全逆轉(zhuǎn)香菇多糖 的抗抑郁作用。同時，Xiao等[29]通過構(gòu)建慢性溫和應(yīng)激(Chronic mild stress, CMS)抑郁模型發(fā)現(xiàn)，甘草異黃烷能夠有效改善CMS 引起的海馬區(qū)mTOR、4E-BP-1 和 p70S6K 的磷酸化水平降低，同時增加PSD-95 和AMPA 受體GluR1 亞基表達水平，從而逆轉(zhuǎn)強迫游泳實驗、懸尾實驗以及糖水偏好實驗結(jié)果,達到快速有效的抗抑郁效應(yīng)，而使用 NBQX 則能夠抑制甘草異黃烷的抗抑郁作用。除此之外，Hou等[30]發(fā)現(xiàn)NaHS 能夠通過升高海馬區(qū)AMPA 受體GluR1、GluR2 表達水平及GluR1 磷酸化水平反轉(zhuǎn)CUMS 大鼠出現(xiàn)的抑郁樣行為，而抑制Raptor和TrkB基因的表達能夠逆轉(zhuǎn)NaHS 對AMPA 受體產(chǎn)生的作用，因此AMPA 受體可能通過TrkB-mTOR 信號通路的激活發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。與之相印證的是，Suzuki 等[31]使用TAK-137(一種幾乎沒有激動效果的AMPA 受體增強劑)，通過激活皮層原代神經(jīng)元的mTOR 信號通路和提高BDNF 的表達水平，從而產(chǎn)生相較于氯胺酮更為快速及安全的抗抑郁效果。這些研究均表明AMPA 受體很有可能參與抑郁癥治療藥物的抗抑郁作用機制。這一發(fā)現(xiàn)為我們治療抑郁癥提供了新思路—通過逆轉(zhuǎn)AMPA 受體改變從而達到相應(yīng)的治療效果。然而要想真正地將其應(yīng)用于臨床，還需要進一步的探究。

4 結(jié) 語

隨著現(xiàn)代社會工作與生活壓力的增加，抑郁癥已然成為危害公眾健康的重要問題。自從20世紀(jì)50年代單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥物問世以來，抑郁癥的治療取得了明顯的進步。然而傳統(tǒng)的抗抑郁治療存在著很多弊端，例如起效延遲(給藥數(shù)周后起效)，對小部分患者無效，無法有效降低重癥患者的自殺風(fēng)險等等。因此研發(fā)新型抗抑郁藥物就顯得尤為迫切,而有關(guān)于AMPA 受體與抑郁癥的發(fā)生機制以及治療機制的研究為這一期望帶來了曙光。盡管目前關(guān)于AMPA受體與抑郁癥發(fā)病及治療的相關(guān)研究取得了一定進展，但仍存在一些重要問題亟須探討和解決:①雖然大量研究表明AMPA 受體在抑郁癥的發(fā)病中起重要作用，但是其在抑郁癥發(fā)生中發(fā)揮效應(yīng)的明確機制尚無定論，需要進一步的探究；②盡管逆轉(zhuǎn)抑郁癥中AMPA 受體相關(guān)改變可以達到抗抑郁作用，但目前臨床上尚無特異性作用于AMPA 受體的藥物，缺乏臨床藥物研究及應(yīng)用的相關(guān)文獻結(jié)果，因此有關(guān)該抗抑郁新靶點的藥物研發(fā)和臨床試驗研究十分重要。我們期待對于AMPA 受體的研究能為抑郁癥患者帶來快速有效且安全的治療方案。