腎移植受者圍手術(shù)期感染危險(xiǎn)因素及預(yù)防用抗菌藥物合理性的分析

劉彥妤，岳慧杰，陳 晨，程?hào)|瑞，李 雪，王金泉，周國(guó)華

0 引 言

腎移植是目前終末期腎病的最佳治療手段[1]。自2010年啟動(dòng)公民逝世后器官捐獻(xiàn)試點(diǎn)工作以來(lái)，公民逝世后器官捐獻(xiàn)以及親屬活體捐獻(xiàn)成為我國(guó)器官移植供體的兩大來(lái)源[2]。公民逝世后器官捐獻(xiàn)包括腦死亡器官捐獻(xiàn)、心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death，DCD)和腦-心雙死亡標(biāo)準(zhǔn)器官捐獻(xiàn)[3]。感染是腎移植術(shù)后最主要的并發(fā)癥，是移植術(shù)后最常見(jiàn)的非心血管疾病死亡原因。因感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)約占總死亡人數(shù)15%～20%[4-5]。目前國(guó)外指南普遍推薦腎移植圍手術(shù)期預(yù)防性單用一代或者二代頭孢菌素[6-8]；而我國(guó)僅有活體供腎移植圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防指南。本研究旨在通過(guò)對(duì)腎移植術(shù)受者的病史資料進(jìn)行回顧性分析，明確腎移植受者圍手術(shù)期感染的流行病學(xué)特征，探索感染的危險(xiǎn)因素，探討腎移植圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物方案的合理性，以期為臨床抗菌藥物的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2015年1月至2019年3月于我院接受腎移植手術(shù)的受者共303例，其中進(jìn)行DCD腎移植180例、活體腎移植123例。

1.2研究方法

1.2.1 調(diào)查內(nèi)容統(tǒng)計(jì)患者一般資料、術(shù)前情況、手術(shù)情況、術(shù)后情況、感染資料。其中一般資料包括患者性別、年齡、供腎來(lái)源、住院時(shí)長(zhǎng)、是否二次移植；術(shù)前情況包括術(shù)前有無(wú)糖尿病、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前血清白蛋白、術(shù)前透析情況；手術(shù)情況包括圍手術(shù)期誘導(dǎo)方案、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中是否輸血；術(shù)后情況包括術(shù)后預(yù)防性抗菌藥物的使用情況、術(shù)后免疫抑制方案、術(shù)后是否發(fā)生急性排斥反應(yīng)(acute graft rejection，AR)、術(shù)后是否發(fā)生移植物功能延遲恢復(fù)(delayed graft function，DGF)、術(shù)后有無(wú)腎周積血；感染資料包括感染發(fā)生時(shí)間、感染時(shí)臨床表現(xiàn)、輔助檢查、細(xì)菌及真菌培養(yǎng)結(jié)果等。

1.2.2圍手術(shù)期感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)圍手術(shù)期指確定手術(shù)相關(guān)治療開(kāi)始至治療為止，包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后3個(gè)階段[9]。根據(jù)衛(wèi)生部2001年頒布實(shí)施的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)腎移植受者圍手術(shù)期發(fā)生的不同類型感染進(jìn)行診斷和治療[10]。本研究中嚴(yán)重感染指即使給予廣譜聯(lián)合的抗菌藥物治療，感染仍未得到控制，最終予以移植腎切除處理或需定期更換移植腎輸尿管支架管，受者預(yù)后不佳。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植受者圍手術(shù)期感染的基本情況

2.1.1 感染發(fā)生率303例腎移植受者中30例發(fā)生圍手術(shù)期感染，發(fā)生率為9.90%，其中男19例，女11例。DCD腎移植受者較活體腎移植受者具有更高的圍手術(shù)期感染發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.78%vs5.69%，χ2=4.114，P=0.043)。

2.1.2感染類型腎移植圍手術(shù)期最常見(jiàn)的感染類型依次為肺部感染[12/30，40.00%]、腎周感染[8/30，26.67%]、尿路感染[4/30，13.33%]。DCD腎移植組和活體腎移植組不同類型感染分布見(jiàn)表1。DCD腎移植受者和活體腎移植受者圍手術(shù)期不同類型感染發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表 1 腎移植受者不同類型感染分布 [n(%)]

2.2腎移植受者圍手術(shù)期感染病原菌分布及耐藥情況

2.2.1 感染受者檢出的菌株分布情況30例感染受者共檢出病原菌39株。其中G-菌26株(66.67%)、G+菌9株(23.08%)、真菌4株(10.25%)。見(jiàn)表2。

表 2 腎移植受者感染菌株情況

2.2.2感染受者檢出的G-菌、G+菌、真菌分布情況產(chǎn)吲哚金黃桿菌和肺炎克雷伯菌為最常見(jiàn)的G-菌，檢出率均為15.38%；其次為鮑曼不動(dòng)桿菌復(fù)合群，檢出率為11.54%。G+菌中腸球菌檢出率最高，占44.44%；其次為表皮葡萄球菌，占22.22%。檢出的真菌包括白色假絲酵母菌、阿薩希毛孢子菌、光滑球擬酵母菌和青霉菌。G-菌檢出情況見(jiàn)圖1。

2.2.3主要檢出菌的耐藥情況檢出的主要G-菌為產(chǎn)吲哚金黃桿菌和肺炎克雷伯菌。產(chǎn)吲哚金黃桿菌對(duì)多數(shù)抗菌藥物均產(chǎn)生耐藥性，對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率為25.00%。4株肺炎克雷伯菌，其中2株均對(duì)阿米卡星、替加環(huán)素及妥布霉素敏感，另2株僅對(duì)多粘菌素B敏感。主要的G-菌耐藥情況見(jiàn)表3。檢出的主要G+菌為腸球菌。腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、替加環(huán)素和利奈唑胺均敏感，對(duì)鏈霉素、四環(huán)素的耐藥率為25.00%，對(duì)氨芐西林、青霉素、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、達(dá)福普汀的耐藥率為50.0%。此外，共檢出4株真菌，所有菌株對(duì)抗真菌藥物氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑均未表現(xiàn)出耐藥性。

圖 1 感染受者G-菌檢出情況

表 3 腎移植受者圍手術(shù)期主要G-菌耐藥情況

2.3DCD腎移植受者圍手術(shù)期感染的基本情況180例DCD腎移植受者中，23例發(fā)生圍術(shù)期感染，且其中3例為嚴(yán)重感染(均為多重耐藥的肺炎克雷伯菌所致)。

2.3.1感染來(lái)源分析23例DCD腎移植感染的病例中，僅有1例供體、受體培養(yǎng)菌株一致，即為供者來(lái)源的感染。此例為耐萬(wàn)古霉素的腸球菌肺炎克雷伯菌所致的嚴(yán)重感染，最終導(dǎo)致移植腎切除。

2.3.2不同級(jí)別抗菌藥物的預(yù)防效果使用不同級(jí)別的抗菌藥物預(yù)防，圍術(shù)期感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.47%vs14.89%，χ2=0.790，P=0.374)

2.4腎移植受者圍手術(shù)期感染相關(guān)因素分析單因素分析結(jié)果顯示，感染組與非感染組供腎來(lái)源、住院時(shí)長(zhǎng)、透析時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中是否輸血、術(shù)后使用的免疫抑制方案以及術(shù)后有無(wú)腎周積血差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)中輸血、術(shù)后運(yùn)用霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)孢素及激素的免疫抑制方案是腎移植圍手術(shù)期感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表 4 腎移植圍手術(shù)期感染多因素分析

3 討 論

3.1腎移植受者圍手術(shù)期感染流行病學(xué)特征

3.1.1 感染發(fā)生率本研究結(jié)果顯示腎移植圍手術(shù)期多為細(xì)菌感染，且感染發(fā)生率顯著低于國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道，考慮存在以下2個(gè)方面的原因：①我院針對(duì)DCD腎移植受者常規(guī)使用廣譜且聯(lián)合的抗感染預(yù)防方案，對(duì)于感染高危的受者根據(jù)藥敏結(jié)果給予藥物干預(yù)并延長(zhǎng)抗菌藥物給藥時(shí)間；②本研究未檢測(cè)出巨細(xì)胞病毒感染[11-12]。DCD腎移植組感染的發(fā)生率顯著高于活體腎移植組，這一結(jié)果與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果一致[12]。主要原因可能是DCD供者普遍來(lái)自ICU，較易發(fā)生多重耐藥菌的感染或定植，再加上用于篩查活動(dòng)性或潛在感染的時(shí)間窗較短，使相應(yīng)受者發(fā)生供者來(lái)源感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。其次，活體移植的腎臟冷、熱缺血時(shí)間比DCD供腎短，活體移植腎可以得到更加及時(shí)、有效的灌注[14]。

3.1.2感染類型文獻(xiàn)報(bào)道移植術(shù)后1個(gè)月的主要感染類型是手術(shù)部位感染、肺部感染、菌血癥和尿路感染[15]；而尿路感染是腎移植術(shù)后最常見(jiàn)的感染類型，發(fā)生率為10%～98%[16]。本研究結(jié)果顯示尿路感染的發(fā)生率較低，僅為14.29%。這可能與本中心腎移植受者嚴(yán)格控制留置導(dǎo)尿管和拔除雙J管的時(shí)間有關(guān)。本研究中，腎移植圍手術(shù)期最常見(jiàn)的為肺部感染，導(dǎo)致肺部感染高發(fā)的主要原因可能是腎移植受者術(shù)后長(zhǎng)期臥床，未在早期加強(qiáng)呼吸功能鍛煉。

3.1.3感染來(lái)源移植后的感染來(lái)源包括供者來(lái)源、受者來(lái)源、院內(nèi)獲得性和社區(qū)獲得性[17]。文獻(xiàn)報(bào)道腎移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的感染來(lái)源于前3種，超過(guò)90%為與手術(shù)及其他有創(chuàng)操作相關(guān)的醫(yī)院感染[15, 17]。本研究表明96.67%的感染為醫(yī)院感染，這與文獻(xiàn)基本一致。腎移植圍手術(shù)期并發(fā)的醫(yī)院感染取決于手術(shù)的性質(zhì)、手術(shù)技術(shù)和術(shù)后護(hù)理技術(shù)[15, 18]。留置各種導(dǎo)管支架以及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥如術(shù)中污染、術(shù)中輸血、術(shù)后腎周血腫或輸尿管漏尿均會(huì)增加術(shù)后感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]。故為有效降低圍手術(shù)期感染發(fā)生率，除合理使用預(yù)防用抗菌藥物外，還必須嚴(yán)格遵守手術(shù)操作規(guī)范，同時(shí)還要加強(qiáng)術(shù)后護(hù)理。

本研究表明，供者來(lái)源感染發(fā)生率僅為3.33%，且主要致病菌為多重耐藥菌。雖然供者來(lái)源的感染不常見(jiàn)，但對(duì)于此類感染，即使在早期預(yù)防性使用高級(jí)別的抗菌藥物，也未能改善受者的預(yù)后[17, 19]。因此，在術(shù)前要詳細(xì)了解供者的臨床病史，使用更快、更靈敏的檢測(cè)方法提高篩查水平，綜合評(píng)估器官質(zhì)量，嚴(yán)格篩選供者。針對(duì)受者來(lái)源的感染，在移植前應(yīng)該根除受者的活動(dòng)性感染，避免術(shù)后使用免疫抑制劑加速感染進(jìn)程[7]。

3.1.4感染病原菌分布及藥物敏感性分析文獻(xiàn)報(bào)道腎移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)感染病原菌與院內(nèi)感染病原菌譜大致相同，細(xì)菌感染發(fā)生率可達(dá)47%[15，18]；且主要病原菌為 G-菌[20-22]。本研究表明腎移植圍術(shù)期感染致病菌也以G-菌為主(66.67%)，G+菌較少(23.08%)，部分合并真菌感染(10.26%)。檢出的G-菌主要為產(chǎn)吲哚金黃桿菌(15.38%)和肺炎克雷伯菌(15.38%)。檢出的產(chǎn)吲哚金黃桿菌雖然耐藥率較高，但未造成嚴(yán)重感染，通過(guò)抗感染治療療效佳，因此無(wú)需重點(diǎn)干預(yù)。檢出的肺炎克雷伯菌多為多重耐藥菌，廣譜聯(lián)合的抗感染治療均無(wú)效，最終導(dǎo)致移植腎切除或并發(fā)嚴(yán)重的腎周膿腫，使得受者預(yù)后不佳，因此提示我們要加強(qiáng)對(duì)耐多藥的肺炎克雷伯菌感染的干預(yù)控制。首先，如果供者檢出耐多藥的肺炎克雷伯菌，由于受者一旦發(fā)生供者來(lái)源感染，缺乏有效抗菌藥物治療，死亡率高，則不建議捐獻(xiàn)。其次，要重視院內(nèi)感染的防控，具體措施如下：①對(duì)耐多藥肺炎克雷伯菌的感染受者進(jìn)行接觸預(yù)防；②嚴(yán)格手衛(wèi)生管理；③定期對(duì)周圍環(huán)境進(jìn)行清潔消毒；④減少侵入性醫(yī)療設(shè)備的使用；⑤加強(qiáng)抗菌藥物的使用管理，制定特殊級(jí)抗菌藥物使用規(guī)范。

檢出的G+菌主要為腸球菌(44.44%)，包括屎腸球菌和糞腸球菌。檢出的主要菌株與其他報(bào)道不完全一致，考慮到主要是由于不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的院內(nèi)病原菌譜有差異[20-22]。本研究中檢出的病原菌均出現(xiàn)不同程度的耐藥。因此需根據(jù)藥敏結(jié)果合理選用抗菌藥物，減少耐藥菌株的產(chǎn)生。

3.2腎移植受者圍手術(shù)期感染相關(guān)因素分析本研究顯示腎移植圍手術(shù)期感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括術(shù)中輸血以及使用霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)孢素和激素的免疫抑制方案。前者因大量輸血會(huì)導(dǎo)致輸血相關(guān)的免疫功能降低，同時(shí)異體血中的病原菌也會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)[23]；后者與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一致，其原因可能是本研究為單中心、小樣本、回顧性研究，且不同因素對(duì)感染結(jié)局產(chǎn)生的結(jié)果所占比重不同[24]。

本研究還發(fā)現(xiàn)了一些與術(shù)后感染發(fā)生密切相關(guān)的因素：①在院天數(shù)。因在院時(shí)間越長(zhǎng)，暴露在各種病原菌易感條件下的時(shí)間越長(zhǎng)，更易發(fā)生醫(yī)院感染；②術(shù)前糖尿病。高糖狀態(tài)會(huì)抑制白細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬及殺傷能力，降低機(jī)體對(duì)感染的抵抗力[25]。③術(shù)前受者的血清清蛋白。清蛋白在一定程度上反映了機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，術(shù)前受者的營(yíng)養(yǎng)狀況不佳使其對(duì)各種病原菌的抵抗力均有所下降，增加機(jī)體感染的風(fēng)險(xiǎn)。④術(shù)前透析總時(shí)長(zhǎng)。血液透析可大量釋放氧自由基，加重移植腎的缺血再灌注損傷。⑤手術(shù)時(shí)長(zhǎng)。組織長(zhǎng)時(shí)間的牽拉會(huì)導(dǎo)致局部血運(yùn)較差甚至組織壞死，同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間的傷口暴露會(huì)增加術(shù)野污染風(fēng)險(xiǎn)。

3.3腎移植圍術(shù)期預(yù)防性抗菌藥物的選擇國(guó)外指南普遍推薦在腎移植圍術(shù)期單用一代或二代頭孢菌素，用以預(yù)防手術(shù)部位的感染，包括尿路感染[6-8，26]。而我國(guó)僅有針對(duì)活體腎移植的抗菌藥物預(yù)防指南[27]。本中心目前針對(duì)活體腎移植受者普遍采用三代頭孢預(yù)防感染，而針對(duì)DCD腎移植受者多采用亞胺培南聯(lián)合達(dá)托霉素的抗菌藥物預(yù)防方案?；仡櫺苑治鲲@示DCD腎移植受者預(yù)防性使用高級(jí)別的抗菌藥物與低級(jí)別的抗菌藥物相比無(wú)法顯著降低腎移植圍手術(shù)期感染發(fā)生率，反而會(huì)增加細(xì)菌的耐藥性，這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[28]。鑒于本研究腎移植受者圍手術(shù)期感染流行病學(xué)特征與其他報(bào)道一致，預(yù)防性使用高級(jí)別抗菌藥物無(wú)法顯著降低感染發(fā)生率，同時(shí)檢出菌株耐藥率呈逐年上升趨勢(shì)，這就提示針對(duì)DCD腎移植受者，在選擇預(yù)防用抗菌藥物前要充分篩查與感染發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素：對(duì)于無(wú)感染危險(xiǎn)因素的受者，預(yù)防用抗菌藥物的選擇可參考國(guó)外指南；對(duì)于存在感染危險(xiǎn)因素的受者，可適當(dāng)提高預(yù)防用抗菌藥物的級(jí)別。

本研究結(jié)果顯示腎移植圍手術(shù)期感染多為醫(yī)院感染，以肺部感染為主，致病菌主要為G-菌。而普遍采用廣譜及聯(lián)合的抗菌藥物預(yù)防不能有效降低圍手術(shù)期感染發(fā)生率，因此要積極控制感染的來(lái)源、減少危險(xiǎn)因素，同時(shí)要結(jié)合院內(nèi)感染病原菌譜對(duì)其加以干預(yù)。

本研究為單中心、小規(guī)模、回顧性研究，一些隱性感染可能會(huì)被忽視，感染發(fā)生率可能被低估；此外，沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)區(qū)分感染和定植，可能將一些定植菌納入為感染病原菌；還需要注意的是，與DCD腎移植受者相比，對(duì)活體腎移植受者做的病原菌培養(yǎng)較少，可能對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生影響；此外，由于供者數(shù)據(jù)的缺失，無(wú)法對(duì)與供者相關(guān)的感染影響因素進(jìn)行探討。未來(lái)需要借助多中心、大樣本、前瞻性研究全面考察腎移植圍手術(shù)期感染流行病學(xué)特征，更好地確定感染的危險(xiǎn)因素及不同危險(xiǎn)因素對(duì)感染的影響程度比重，建立感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)不同危險(xiǎn)級(jí)別的受者采用個(gè)體化的用藥方案。如何進(jìn)行腎移植圍手術(shù)期感染個(gè)體化抗菌藥物的預(yù)防有待進(jìn)一步探究，考慮可以通過(guò)免疫監(jiān)測(cè)預(yù)測(cè)感染風(fēng)險(xiǎn)[29]，通過(guò)代謝組學(xué)研究確定與感染相關(guān)的潛在的生物標(biāo)志物[30]。