醫(yī)院臨床試驗倫理跟蹤審查工作的實踐與體會

□ 陳苑 CHEN Yuan 葉苗苗 YE Miao-miao 張園海 ZHANG Yuan-hai 朱雪瓊 ZHU Xue-qiong

隨著醫(yī)院臨床試驗及多中心臨床試驗合作項目的開展，研究者越來越重視臨床試驗所需的倫理審查[1]。臨床試驗項目的研究方案獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(簡稱倫理委員會)初始審查批準(zhǔn)后，方可開展相關(guān)研究，但這并不意味著倫理審查工作的結(jié)束。倫理審查工作涵蓋研究啟動前的初始審查及貫穿研究全程的跟蹤審查。目前，跟蹤審查是倫理審查工作中較為薄弱的環(huán)節(jié)，本文結(jié)合倫理跟蹤審查的類型與內(nèi)容，對醫(yī)院倫理跟蹤審查工作進(jìn)行歸納，提出進(jìn)一步完善跟蹤審查的相關(guān)措施。

倫理跟蹤審查的類型及內(nèi)容

跟蹤審查是指對獲得初始倫理審查批準(zhǔn)的臨床試驗項目進(jìn)程開展追蹤審查、監(jiān)督以及評價的過程，并根據(jù)審查結(jié)果決定該研究是否進(jìn)一步開展，從而充分保護(hù)受試者在臨床試驗過程中的權(quán)益[2]。跟蹤審查貫穿于臨床試驗自倫理審批之日至臨床試驗結(jié)束整個過程[3]，主要體現(xiàn)在以下6 個方面：

1.修正案審查。指臨床試驗進(jìn)展過程中對受試者招募材料、受試者知情同意書或研究方案等的任何修改的審查。倫理委員會審查通過后，方可按照修改版方案實施。若遇到研究方案不立刻更改，會對受試者或研究人員造成緊急危險的情況下，則允許研究者在修改方案實施后，向倫理委員會做出書面報告并接受審查[4]。此時，倫理委員會通過評估研究方案修改后的試驗風(fēng)險與受益，給出相應(yīng)的倫理審查意見。

2.年度/定期審查。倫理委員會在初始審查時評估臨床試驗的相關(guān)風(fēng)險，并根據(jù)風(fēng)險程度及臨床試驗的開展周期，決定該研究項目的年度/定期審查頻率。對不大于最小風(fēng)險的臨床試驗項目，審查頻率為每年一次；中等風(fēng)險的臨床試驗項目，審查頻率為6 個月一次；而高風(fēng)險的臨床試驗項目，每3 個月至少審查一次。倫理委員會要求研究者及時主動提交跟蹤審查申請和臨床試驗研究報告，包括：研究的具體進(jìn)展情況及遇到的困難、暫?；蚪K止的原因、發(fā)生嚴(yán)重不良事件的情況、違背方案情況等。倫理委員會詳細(xì)審查臨床研究進(jìn)展情況后，再次評估該研究項目的相關(guān)風(fēng)險與受益。

3.嚴(yán)重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)審查。指對臨床試驗進(jìn)展中發(fā)生的SAE 的審查，內(nèi)容包括：發(fā)生的程度和范圍是否影響臨床試驗的總體風(fēng)險及受益，以及是否第一時間對受試者采取合理有效的醫(yī)療保護(hù)措施。嚴(yán)重不良事件是指臨床試驗開展中發(fā)生的受試者住院治療、延長住院時間，影響受試者工作能力，導(dǎo)致受試者傷殘或受試者的胎兒先天畸形、危及生命或死亡等的事件[5]。申辦者和/或研究者應(yīng)該在知曉SAE 發(fā)生的24 小時內(nèi)上報倫理委員會，并闡述和提供判斷此SAE 是否與試驗相關(guān)的依據(jù)。倫理委員會在審查SAE 報告后，再次評估該研究項目的相關(guān)風(fēng)險與受益。

4.不依從/違背方案審查。指對研究開展中出現(xiàn)的不依從/違背研究方案事件的審查，重點審查是否影響受試者權(quán)益、是否影響該研究項目的總體風(fēng)險受益。倫理委員會規(guī)定申辦者和/或研究者必須充分闡明發(fā)生違背方案的原因、導(dǎo)致的結(jié)果及采取的應(yīng)對措施。由于研究者沒有按照初始審查批準(zhǔn)的方案開展研究，損害了受試者權(quán)益或者導(dǎo)致重大/持續(xù)的方案偏離，倫理委員會需根據(jù)風(fēng)險的大小采取相應(yīng)的處理措施。

5.提前終止試驗的審查。指對申辦者和/或研究者提前終止試驗的審查[6]，主要根據(jù)研究者遞交的材料評估本次提前結(jié)束試驗是否會給受試者帶來潛在危險。倫理委員會重點審查受試者健康和權(quán)益是否會因為試驗的提前終止而受到損害，并據(jù)此做出是否同意提前終止試驗的意見。

6.結(jié)題審查。指對申辦者和/或研究者遞交的研究項目結(jié)題報告的審查。倫理委員會根據(jù)報告內(nèi)容，審查研究過程是否按照批準(zhǔn)的研究方案開展，是否按要求上報SAE、試驗風(fēng)險是否超過預(yù)期評估、臨床試驗結(jié)束后是否需要繼續(xù)采取相關(guān)受試者保護(hù)措施等方面內(nèi)容。

倫理委員會根據(jù)跟蹤審查的結(jié)果對研究項目做出同意研究繼續(xù)進(jìn)行、修改后同意繼續(xù)進(jìn)行、暫停研究或終止研究等決定，并及時傳達(dá)給申辦方和研究者[7]。

倫理跟蹤審查的現(xiàn)狀與存在的問題

倫理跟蹤審查是對臨床試驗的開展進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控的有效措施和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有利于加強(qiáng)受試者權(quán)益的保護(hù)[8]。中醫(yī)藥局關(guān)于印發(fā)《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查管理規(guī)范》的通知(國中醫(yī)藥科技發(fā)〔2010〕40號)[9]及《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》(國食藥監(jiān)注〔2010〕436 號)[10]中明確指出：倫理委員會應(yīng)當(dāng)對所有通過初始審查的臨床試驗開展跟蹤審查，自研究開始直到研究結(jié)束。而且2016 年12 月12 日國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中指出，對已審批通過的臨床研究項目，倫理委員會應(yīng)當(dāng)指定委員負(fù)責(zé)該項目的跟蹤審查[11]。各項法規(guī)均表明了倫理跟蹤審查在臨床試驗研究中的必要性及重要性，但是仍存在一些問題，包括：(1)臨床試驗開展過程中跟蹤審查的意識較薄弱及總體重視程度不夠；(2)缺乏具體明確的跟蹤審查規(guī)范及操作流程；(3)缺乏完善的倫理跟蹤審查管理制度；(4)申辦者和/或研究者對臨床試驗開展中的跟蹤審查配合度低等。

部分醫(yī)院的倫理委員會重點關(guān)注開展臨床試驗的初始審查，往往忽視了試驗進(jìn)展中的跟蹤審查[12]。一項調(diào)查48 家三級醫(yī)院的研究表明，25.4%的倫理委員會在研究項目進(jìn)展中沒有實施跟蹤審查[13]。中國臨床試驗注冊中心在2009 年6 月開展的首屆臨床試驗倫理審查培訓(xùn)班，對學(xué)員進(jìn)行的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，44.4%的倫理委員會沒有進(jìn)行跟蹤審查[13]。由此可見，部分醫(yī)院倫理委員會對實施倫理跟蹤審查工作的重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

在審查質(zhì)量方面，由于缺乏統(tǒng)一具體的操作規(guī)范及審查標(biāo)準(zhǔn)，倫理跟蹤審查程序過于簡單，導(dǎo)致跟蹤審查工作多數(shù)流于形式，沒有達(dá)到預(yù)期的審查效果。以年度/定期審查為例，目前部分倫理委員會出具的倫理初始審查批件中，缺乏該項目提交年度/定期審查的規(guī)定時間說明或者籠統(tǒng)地以一年為界限；部分倫理審查批件中，即使規(guī)定了年度/定期審查的報告遞交頻率，由于研究者缺乏對跟蹤審查的深入認(rèn)知，導(dǎo)致書寫的報告相對片面、不夠具體詳細(xì)，部分研究者不按規(guī)定的時間向倫理委員會遞交年度/定期審查申請及研究進(jìn)展報告；甚至少部分研究人員認(rèn)為跟蹤審查毫無意義。

修正案倫理審查申請是倫理委員會接收較多的申請，部分項目的申辦方和(或)研究者頻繁提交修改方案的申請。大多數(shù)提出方案修改的原因包括：入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)修改、隨訪期增加檢查項目、樣本估計量不足、參加研究的單位變動、語句描述有誤等。說明研究者在方案啟動前，在設(shè)計上考慮的不充分、不嚴(yán)謹(jǐn)。修正案審查的申請數(shù)量多，但是大部分單位僅單純備案，不開展審查，沒有充分評估方案的修正是否會給受試者帶來傷害。

同樣，針對申辦方和(或)研究者對方案違背報告的倫理審查申請，絕大多數(shù)倫理委員會主要以接收備案為主。報告中提及的方案違背情況有訪視超窗、違背給藥標(biāo)準(zhǔn)、隨訪檢查漏做、合并用藥等，部分報告中未寫明違背方案后的處理措施。雖然，部分研究方案的違背不會對受試者的安全與受益造成嚴(yán)重影響。但是，某些違背如隨訪檢查漏做可能會給受試者帶來安全隱患，不能及時發(fā)現(xiàn)受試者可能面臨的健康問題并對其采取保護(hù)措施。從側(cè)面反映出研究者與受試者溝通不充分、不緊密，研究者對研究方案的理解不透徹等。

關(guān)于嚴(yán)重不良事件的審查，部分倫理委員會對SAE 的管理主要采用登記制度，接收相關(guān)報告并備案。研究者有時僅提交SAE 首次報告，未隨后遞交SAE 隨訪報告和總結(jié)報告，而且經(jīng)常出現(xiàn)SAE 的漏報或獲知患者SAE 的時間滯后，SAE 與研究藥物的因果關(guān)系沒有做出準(zhǔn)確的判斷等。

在審查形式方面，倫理委員會委員很少到試驗現(xiàn)場進(jìn)行實地調(diào)研，而是依賴于研究者或申辦方的書面報告。

醫(yī)院倫理跟蹤審查工作實踐與體會

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院于2001 年成立醫(yī)學(xué)倫理委員會，主要負(fù)責(zé)“涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究”的倫理審查工作，經(jīng)過近20 年的工作經(jīng)驗積累，形成了一整套完善的審查制度和規(guī)范流程。醫(yī)院倫理委員會以保護(hù)受試者權(quán)益為核心，嚴(yán)格開展初始審查、跟蹤審查等各項倫理審查工作，以期保證醫(yī)院科學(xué)地、符合倫理地開展臨床試驗。自2016 年開始，醫(yī)院在倫理跟蹤審查管理工作方面，借鑒國內(nèi)跟蹤審查工作做得好的華西醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬醫(yī)院等所倡導(dǎo)的先進(jìn)理念，在實踐工作中逐漸形成了一套跟蹤倫理審查的標(biāo)準(zhǔn)操作和規(guī)范。

1.制定嚴(yán)格規(guī)范的跟蹤審查操作程序。醫(yī)院倫理委員會針對倫理的各類跟蹤審查，制定了一套適合醫(yī)院的操作程序及審查要點。首先，倫理委員會在初始審查時全面評估臨床試驗的相關(guān)風(fēng)險，并根據(jù)該項目的風(fēng)險程度以及項目開展的周期決定所有通過初始審查的臨床試驗研究項目的后續(xù)跟蹤審查頻率，3 個月到一年一次不等，每年至少一次。倫理委員會在給出的審查批件中，明確注明審查頻率及相應(yīng)的審查日期，倫理委員會秘書適時提醒研究者按時遞交年度/定期審查申請。同時，批件中注明倫理委員將對試驗全過程進(jìn)行跟蹤監(jiān)督，要求研究者及時提交各類跟蹤審查申請。如果研究者/申辦方逾期一個月沒有按規(guī)定遞交申請，倫理委員會有權(quán)終止其試驗，如項目研究者希望再次啟用該試驗方案，則需重新遞交申請。

1.1 書面申請，形式審查。研究者根據(jù)不同類別的審查提交相應(yīng)的資料和表格。例如：審查修正案時，研究者需要提交審查修正方案的申請表、修改的研究方案、修改后的知情同意書等；針對年度/定期審查的資料準(zhǔn)備，研究者需要提交審查申請表、研究進(jìn)展報告、年度/定期審查的決定文件等資料。倫理委員會秘書初步審核審查申請表和相關(guān)說明材料的完整性及正確性，合格者則受理申請，不合格者則退回，要求負(fù)責(zé)人補(bǔ)充材料后再次申請。

1.2 受理材料，安排主審。倫理委員會收到研究者提交的相關(guān)申請材料后，首先確定跟蹤審查方式：會議審查、簡易審查、緊急會議審查。針對倫理委員會已審批通過的研究方案的微小改動，研究項目的總體風(fēng)險受益比未發(fā)生明顯改變的修正案采取簡易審查方式[10]，其他的修正案審查采用會議審查方式。關(guān)于年度/定期審查，針對尚無受試者納入的臨床試驗，或受試者干預(yù)已完成的臨床試驗，年度/定期審查采取簡易審查方式，其余情況均采用會議審查方式。關(guān)于SAE 審查，針對發(fā)生在本中心、與干預(yù)措施有關(guān)，且為非預(yù)期的SAE 采取會議審查；簡易審查中主審委員認(rèn)為不能簡易審查或兩位審查委員意見不一致時，采用會議審查。原則上，初始審查的主審委員優(yōu)先選擇作為該研究項目跟蹤審查的主審委員，以保證審查的連貫性。針對SAE 的審查，在選擇原主審委員的基礎(chǔ)上，有負(fù)責(zé)SAE 專項審查的委員參與審查，以保證審查的質(zhì)量。

1.3 分類審查，做出決定。倫理委員會開展會議審查的程序，同項目初始審查的程序[14]。由倫理委員會辦公室成員介紹簡易審查項目情況，如有疑問，由研究者答疑。會議審查項目，研究者匯報自批準(zhǔn)后項目開展過程中的相關(guān)情況，包括研究中不斷發(fā)生的新情況。針對修正案審查，重點匯報在原研究方案基礎(chǔ)上修改的內(nèi)容及原因。各位委員現(xiàn)場提問，并重新評估臨床試驗風(fēng)險程度及總體風(fēng)險受益比情況，判斷其是否變化，決定是否需要更改跟蹤審查的頻率。最后，倫理委員會委員做出倫理審批意見并寫出書面評審意見，只有獲得超過1/2 委員同意的研究方案方為通過倫理審查。秘書匯總投票票數(shù)后，當(dāng)場宣布投票結(jié)果，倫理委員會當(dāng)場做出審批結(jié)論。會后秘書將審查意見匯總反饋給研究者/申辦方及其他參與機(jī)構(gòu)等。如審查方案違背申請，對違背納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、用藥違背方案、隨訪檢查漏檢、兩次及兩次以上訪視超窗等，倫理委員會審查后，給予研究者書面公函，要求研究團(tuán)隊加強(qiáng)培訓(xùn)，確保接下來的試驗過程中不再有相同或類似的情況發(fā)生。

2.關(guān)注審查要點，嚴(yán)格審查。對各類跟蹤審查，倫理委員會嚴(yán)格按照相應(yīng)的審查要點進(jìn)行審查，如修正案審查中，修改研究方案的原因是否恰當(dāng)，修改的具體內(nèi)容是否合理，方案修改是否對已經(jīng)納入并參加試驗的受試者造成不良后果，方案修改是否增加研究風(fēng)險及改變研究的總體風(fēng)險/受益比，方案修改是否影響受試者權(quán)益等。審查SAE 時重點關(guān)注：SAE 的發(fā)生與臨床試驗干預(yù)措施是否相關(guān)、其相關(guān)性的判斷是否合理；SAE 的發(fā)生是否改變臨床試驗預(yù)期風(fēng)險與受益的評判；是否及時有效地對受損傷的受試者采取醫(yī)療保護(hù)措施；是否給予其他試驗納入者相關(guān)的預(yù)防及醫(yī)療保護(hù)措施；是否需要修改受試者知情同意書或研究方案等要點。

3.加強(qiáng)倫理委員會委員與研究者的倫理知識培訓(xùn)。倫理委員會委員審查能力的不斷提升，是提高跟蹤審查效率及質(zhì)量的關(guān)鍵。醫(yī)院鼓勵倫理委員會所有委員參加各種與倫理相關(guān)的繼續(xù)教育活動，每年至少參加一次省級及以上級別的倫理培訓(xùn)，包括對倫理跟蹤審查知識的培訓(xùn)。

醫(yī)院在努力豐富倫理委員會委員倫理知識儲備及提高倫理審查能力的同時，注重加強(qiáng)對申辦者和研究者倫理知識的繼續(xù)教育。研究團(tuán)隊人員除了參加國家藥監(jiān)局認(rèn)可的藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice，GCP)培訓(xùn)，還需積極參加倫理相關(guān)培訓(xùn)，將研究者被動應(yīng)付倫理審查改變?yōu)橹鲃涌紤]對受試者權(quán)益的保護(hù)，讓保護(hù)受試者權(quán)益的觀念貫穿整個研究過程。同時，使研究者能夠積極主動的將臨床試驗研究中不斷發(fā)生的新情況向倫理委員會反饋，及時遞交各類跟蹤審查申請。

4.采取主動審查和被動審查相結(jié)合的跟蹤審查方式。主動審查是指倫理委員會委員對研究項目進(jìn)行實地調(diào)研或電話訪談，抽查知情同意的實施過程及相關(guān)資料，通過與受試者溝通了解知情同意的具體實施情況、受試者補(bǔ)償?shù)穆鋵嵡闆r等。而被動審查是指倫理委員會委員定期審查研究者遞交的書面報告。倫理委員會委員采取主動審查和被動審查相結(jié)合的方式有效開展跟蹤審查。

在前期總結(jié)SAE 及方案違背的跟蹤倫理審查過程中，我們發(fā)現(xiàn)其主要原因是研究者與受試者對研究方案的理解不透徹，研究者與受試者的溝通不充分。因此，加強(qiáng)研究者與受試者的溝通培訓(xùn)，同時注重加強(qiáng)倫理委員會委員與研究者的溝通。項目實施過程中如出現(xiàn)多次違背方案，兩次及以上的嚴(yán)重不良事件以及受試者抱怨等情況，倫理委員會委員進(jìn)行實地訪查。自2016年開始，醫(yī)院將實地訪查研究實施過程納入倫理日常管理工作，每季度組織倫理委員會委員到臨床試驗基地查看實施情況。

5.加強(qiáng)信息化平臺建設(shè)與管理。建設(shè)臨床試驗和倫理審查交互的網(wǎng)絡(luò)平臺[15]，有助于對臨床研究項目開展進(jìn)程與倫理審查的同步管理。倫理委員會委員和秘書通過網(wǎng)絡(luò)平臺，實現(xiàn)對研究項目整個研究過程的持續(xù)監(jiān)管。信息化平臺除了為研究人員提供文檔資料的下載，申辦方、研究者也可以通過網(wǎng)絡(luò)提交倫理審查申請，倫理委員會委員通過網(wǎng)絡(luò)平臺開展審查，秘書及時更新倫理審查狀態(tài)。同時，設(shè)定項目的跟蹤審查提示，加強(qiáng)臨床試驗倫理跟蹤審查的過程管理。

倫理跟蹤審查環(huán)節(jié)在整個臨床試驗開展過程中不可缺少，在一定程度上促使臨床試驗盡量按照初始審查審批通過的研究方案開展研究，在受試者保護(hù)方面發(fā)揮了重要作用。不斷完善跟蹤審查工作，能夠進(jìn)一步規(guī)范臨床試驗進(jìn)程，促進(jìn)醫(yī)院臨床試驗的不斷發(fā)展。